FORMAS DE EXCRECIÓN DEL AMONIO:
Las moléculas con nitrógeno orgánico son muy importantes para los organismos,
porque les cuesta mucha energía su síntesis. Cuando se degradan AAs se produce
NH
4
+
. El exceso de NH
4
+
puede ser tóxico y se debe de eliminar del organismo. Su
excreción se produce de forma muy diferenciada en las distintas especies.
T 14 Ciclo Urea
CATABOLISMO DE
AMINOÁCIDOS:
El amonio procedente del grupo
amino, en humanos, se excreta
en forma de urea.
Tema 14: Catabolismo de aminoácidos. Destino del
grupo amino: ciclo de la urea. Reacciones y regulación
. Destino del esqueleto carbonado.
Sangre
AA GLU GLN y ALA GLN y ALA NH
4
+
Urea
TEJIDOS
HIGADO
Destino del grupo amino
1. El amonio es tóxico, sobre todo para el tejido nervioso, no puede circular libre
2. El amonio se ha de transportar hasta el hígado en forma distinta de NH
4
+
3. El amonio se convierte en urea en el hígado para su excreción
Fases terminales de la intoxicación por AMONÍACO:
Estado comatoso acompañado de edema cerebral y aumento de la presión craneal
(posible agotamiento del ATP)
GLUDHasa GLN sintetasa
Exceso de amoníaco =========
GLU ========
GLN (osmolito)
(captación de agua por los astrocitos)
Agotamiento del GLU (y GABA)
desaparición de neurotransmisores
Cuando el amonio se incrementa, se puede acumular en forma de GLN; aunque puede
llevar a agotamiento del a-cetoglutarato y del GLU: toxicidad en SNC
Transporte del i
Transporte del i
ó
ó
n
n
NH4
NH4
+ hasta el h
+ hasta el h
í
í
gado
gado
-
-
Desde la mayor
Desde la mayor
í
í
a de los tejidos en forma de GLN
a de los tejidos en forma de GLN
-
-
Desde el m
Desde el m
ú
ú
sculo como ALA (ciclo ALA
sculo como ALA (ciclo ALA
-
-
glucosa)
glucosa)
MÚSCULO
HÍGADO
MAYORÍA DE TEJIDOS
GlutamatoGlutamato
Aminoácidos
Piruvato
Glucosa
Piruvato
Glucosa
Alanina
Glutamato
deshidrogenasa
Alanina
Glutaminasa
Glutamina
Glutamina
T
T
Glutamina
sintetasa
CICLO ALANINA
-GLUCOSA
Precursora de:
Nucleótidos de
purina y citidina
Aminoazucares
Triptófano, histidina
Destino metab
Destino metab
ó
ó
lico del grupo amino
lico del grupo amino
2. DESAMINACIÓN
Glutamato DHasa:
Glutamato + H
2
O
α
αα
α-cetoglutarato + NH
4
+
1. TRANSAMINACIÓN
Transaminasa:
α
αα
α-AA1 + α
αα
α-CA2
α
αα
α-CA1 + α
αα
α-ΑΑ2
ΑΑ2ΑΑ2
ΑΑ2
3. DESAMINACIÓN
Glutaminasa:
Glutamina + H
2
O
Glutamato + NH
4
+
Los AAs en los tejidos, procedentes de la degradación de proteínas, pierden el grupo amino, que se
traslada - pero nunca libre
*
- hasta el hígado para su eliminación, allí se separa de la cadena
carbonada, mediante diferentes reacciones:
***
α
αα
α-ceto glutarato
GLN del
músculo y
otros tejidos
NH4, urea, úrico
ALA del
músculo
AA de las
proteínas
ingeridas
Glutamato
α
αα
α-ceto ácidos
aminoácidos
Proteínas celulares
Hígado
Alanina Piruvato Glutamina
(1)
(2)
(3)
(3’)
*
*
3’ . TRANSAMINACIÓN
ALAT o GPT
Tambien podría
desaminarse la ALA:
Alanina + H
2
O
Piruvato + NH
4
+
Transporte del i
Transporte del i
ó
ó
n amonio desde el
n amonio desde el
m
m
ú
ú
sculo al h
sculo al h
í
í
gado
gado
CICLO ALANINA
CICLO ALANINA
-
-
GLUCOSA
GLUCOSA
El hígado surte de glucosa al músculo (glucolisis) y
allí se genera piruvato, que se transamina para
producir ALA y le devuelve ALANINA al hígado, que
deriva a piruvato para producir de nuevo glucosa
(gluconeogénesis)
Movilizaci
Movilizaci
ó
ó
n del i
n del i
ó
ó
n amonio en el h
n amonio en el h
í
í
gado
gado
Glutamato
Glutamina
Glutaminasa
Mitocondrias
hepáticas
Destino del grupo amino para su
almacenamiento.-
El exceso de NH4+ se almacena en forma
de GLN, fijándose el NH4+ al GLU con la
catálisis de la GLN sintetasa.
Destino del grupo amino para su
eliminación.-
El grupo amino, debido a la alta toxicidad
del amonio, procedente de la degradación
de los AA se transporta como GLN hasta
el hígado, o como ALA desde el músculo,
y allí se elimina en forma de urea.
Se forma urea a partir del ión amonio,
procedente de:
-desaminación oxidativa:
- del GLU (GDH) o
-de la GLN, acción de la
glutaminasa
-La GDH mitocondrial,
para degradar al
GLU, utiliza el NAD+ como cofactor
GLU deshidrogenasa (GDH)
(mitocondrial)
Mitocondria
Citrulina
Ornitina
Carbamoil fosfato
Citosol
Ornitina
Arginina
Citrulina
Argino-
succinato
Aspartato
Fumarato
CICLO
UREA
Ciclo de la urea
Ciclo de la urea
Enzimas del ciclo de la urea:
- Carbamil-fosfato sintetasa I
- Ornitina transcarbamilasa
-
Arginosuccinato
sintetasa
- Arginosuccinato liasa
- Arginasa
Para formar un mol de urea
se utilizan 4 enlaces ricos
en energía, desde 3 ATPs.
El ciclo se produce en la
mitocondria
(dos primeras
reacciones)
y en el citoplasma de
los hepatocitos
(tres reacciones).
En la urea un grupo amino
procede del amonio liberado
desde el GLU o GLN y el otro
desde el ASP. El C=O procede
del HCO3-.
Glutamato
Acetil-CoA
N-Acetil-Glutamato
Carbamoil fosfato
N-Acetilglutamato
sintasa
Carbamoil fosfato
Sintetasa I
Regulaci
Regulaci
ó
ó
n de ciclo de la urea
n de ciclo de la urea
a) Existe una regulación a corto
plazo sobre la primera enzima de
la ruta:
Carbamoil fosfato
sintetasa I es activada por N-
Acetilglutamato
N-Acetil Glutamato
b) Una regulación a
largo plazo, sobre la
expresión de las
enzimas del ciclo. Así,
una dieta rica en
proteínas estimula la
síntesis de las enzimas
del ciclo de la urea.
Conexi
Conexi
ó
ó
n de los ciclos de la urea y de
n de los ciclos de la urea y de
Krebs
Krebs
El ciclo de la
urea está
conectado con
el ciclo de
Krebs a través
del:
•Fumarato:
se forma en
el C. Urea y
se capta en
el CAT
y
•Oxalacetato
del CAT se
transamina y
pasa a
aspartato
que
dona el amino
en el C. Urea
2 NH
4
+ HCO
3
-
+ 3 ATP + H2O UREA + 2 ADP + AMP + 4 Pi + 2 H
+
La conexión entre ambos ciclos reduce el
coste energético, pues la oxidación de
fumarato a oxalacetato en el CAT proporciona
un NADH mitocondrial que equivale a 3 ATP.
SIGNIFICADO FISIOLÓGICO:
UREMIA: Urea en sangre.
La principal causa del síndrome urémico es el fallo renal,
aunque también existen otras causas. Aumento en la producción de urea en el hígado
. Se utiliza
para determinar el
Índice de función renal
AMONEMIA:
Trastorno metabólico caracterizado por elevado nivel de amoníaco en la
sangre.
Por defectos en el ciclo de la urea, hay dos tipos de hiperamonemias:
HIPERAMONEMIA I:
defecto de la enzima carbamoil fosfato sintetasa I
HIPERAMONEMIA II:
defecto de la enzima ornitina transcarbamilasa
Ambos casos son trastornos hereditarios y se caracterizan por vómitos, hepatomegalia y confusión.
Relacionada con la
Prueba de la función hepática
Niveles de amonio y de urea en sangre
Niveles de amonio y de urea en sangre
La deficiencia de alguna de las enzimas del ciclo de la urea suelen conllevar
hiperamonemia (cefaleas, vómitos, etc…) y alcalosis respiratoria.
Enfermedades mentales
Retraso en el desarrollo
Coma. Muerte por aumento de la [NH4+] en sangre.
[NH4+] a-cetoGlutarato GLU
La depleción de a-cetoGlutarato hace decaer el CAT, con la consiguiente caída del ATP
(muerte celular).
TERAPIAS PARA LAS DEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS:
Bajar las proteínas en la dieta. Eliminar el exceso de NH4+. Suministrar los intermediarios del ciclo que sean deficitarios
Destinos de la cadena carbonada de los AA
Destinos de la cadena carbonada de los AA
Los 20 aminoácidos convergen
a sólo 7 metabolitos distintos:
Piruvato
Oxalacetato
Fumarato
Succinato
Alpha-Ceto-glutarato
Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
Los AA se clasifican según el destino de su
cadena carbonada en
glucogénicos y
cetogénicos.
Son AA
cetogénicos los que su esqueleto
carbonado se degrada a acetil-CoA o
acetoacetato y pueden convertirse en ácidos
grasos o cuerpos cetónicos:
Thr, Leu, Ile,
Phe, Tyr, Trp y Lys.
Son AA glucogénicos, el resto, su esqueleto
rinde piruvato, fumarato, alfa-cetoglutámico,
succinil-CoA u OAA, que podrá acabar en
glucosa.
Ciclo
Ácido
cítrico
GLUCOGÉNICOS
CETOGÉNICOS
EJEMPLOS DE DEGRADACI
EJEMPLOS DE DEGRADACI
Ó
Ó
N
N
La ASN y el ASP se degradan a
La ASN y el ASP se degradan a
oxalacetato
oxalacetato
Oxalacetato
Aspartato
aminotransferasa
asparraginasa
Aspartato
Glutamato
α
αα
α-cetoglutarato
Asparraguina
Para algunos AA después de una simple
transaminación o desaminación, su
cadena carbonada puede incorporarse
directamente a la degradación en el ciclo
de Krebs.
Eso es lo que sucede con:
ASN, ASP, GLN, GLU y ALA.
La ASN sufre
desaminación y produce
ASP
-después de perder el grupo amino por
transaminación de convierten en
oxalacetato.
-Ambos son glucogénicos
La SER y la GLY cumplen otra funci
La SER y la GLY cumplen otra funci
ó
ó
n de inter
n de inter
é
é
s:
s:
DONACI
DONACI
Ó
Ó
N DE FRAGMENTOS MONOCARBONADOS al THF
N DE FRAGMENTOS MONOCARBONADOS al THF
folato
folato
Glicina
folato
Serina
folato
Serina
Hidroximetil
transferasa
Glicina
sintasa
Metilen
Metilen
folato
La SER y la GLY tienen un
papel decisivo en la donación
de fragmentos “C1”.
El THF,
tetrahidrofolato,
es una coenzima
dadora de “C1” en el metabolismo de los
compuestos nitrogenados: AAs y
nucleótidos.
El metotrexato es un
fármaco antitumoral,
por ser un análogo
estructural del Ac.
Fólico y en
consecuencia, inhibe
su metabolismo y le
impide actuar en la
síntesis de nucleótidos
y AAs.
Degradaci
Degradaci
ó
ó
n de la
n de la
fenilalanina
fenilalanina
:
:
La 1ª reacción conduce a la
síntesis de la TYR
La TYR se sintetiza a partir de
la PHE.
La ruta degradativa de la PHE
pasa por la síntesis de TYR y
ambas siguen una ruta
degradativa común
Fenilalanina
Tirosina
tetraedrobiopterina
Fenilalanina
hidroxilasa
La fenilalanina hidroxilasa es una
enzima importante; su deficiencia
o carencia conlleva la patología
hereditaria y grave, de
fenilcetonuria (PKU)
Si la fenilalanina hidroxilasa es deficiente,
la PHE se degradará directamente por
transaminación, aumentando los niveles de
cetoácidos como:
•Fenilpiruvato
•Fenilacetato
•Fenil-lactato
Su acumulación es lo que genera la
fenilcetonemia y fenilcetonuria.
La fenilcetonuria, error innato del metabolismo, es
una aminoacidopatía y se debe a una deficiencia
hereditaria de la enzima fenilalanina hidroxilasa
que transforma la fenilalanina en tiroxina. La
hiperfenilalaninemia mantenida provoca un efecto
deletéreo irreversible sobre el sistema nervioso en
desarrollo. La realización de la detección neonatal
permite realizar un diagnóstico oportuno y evitar
el retraso mental si se administra al paciente una
dieta restringida en fenilalanina que debe iniciarse
en el primer bimestre de vida.
Tirosina
PHE hidroxilasa
alanina
piruvato
fenilpiruvato
fenil-lactato
fenilacetato
fenilalanina
aminotransferasa
En la
En la
fenilcetonuria
fenilcetonuria
se
se
acumulan
acumulan
ceto
ceto
á
á
cidos
cidos
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