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La membrana celular no es permeable a moléculas polares, como la glucosa.
Principales mecanismos de transporte de glucosa:
Transporte Facilitado:
La glucosa se transporta hacia el interior de la célula a través de un transporte facilitado. Este
proceso involucra a los GLUTs. Estos, permiten que la glucosa cruce la membrana celular desde
una región de mayor concentración (fuera de la célula) hacia una de menor concentración
(dentro de la célula) sin requerir energía adicional.
El transporte facilitado es un proceso pasivo que depende del gradiente de concentración de
glucosa. Cuando la concentración de glucosa en el exterior de la célula es mayor que en el
interior, las proteínas GLUT se abren para permitir que la glucosa entre. Una vez que las
concentraciones se equilibran, el transporte de glucosa se detiene.
Transporte Activo:
En algunas circunstancias, como en las células intestinales y en las células renales, la glucosa
puede ser transportada en contra de su gradiente de concentración, es decir, desde una región
de menor concentración hacia una de mayor concentración. Este proceso se llama transporte
activo y requiere energía en forma de ATP.
Involucra una proteína transportadora llamada cotransportadores sodio-glucosa (SGLT). Este
cotransportador utiliza la energía liberada durante la entrada de sodio (Na+) en la célula para
impulsar el ingreso de glucosa. A través de este proceso, la glucosa puede ser captada incluso
cuando su concentración es más baja dentro de la célula que fuera de ella.
TRANSPORTADORES GLUT
Los GLUT con bajo Km (alta afinidad) pueden captar glucosa incluso a bajas concentraciones,
mientras que aquellos con alto Km (baja afinidad) requieren concentraciones más altas para
activarse. Esta variabilidad en la afinidad permite a las células adaptarse a diferentes niveles
de glucosa en el entorno.
En condiciones cinéticas de primer orden, las enzimas con un alto Km (baja afinidad) no saturan
fácilmente con sustrato, por lo que pequeños cambios en la concentración de sustrato tendrán
un impacto relativamente menor en la velocidad de reacción.
• GLUT 1
Este transportador, con una alta afinidad por la glucosa y galactosa, (pueden captar glucosa
incluso a bajas concentraciones,) se encuentra en la membrana plasmática de células con altos
requerimientos energéticos y donde el suministro constante de glucosa es esencial.
Eritrocitos, leucocitos y plaquetas, barrera hematoencefálica, placenta, tejidos del ojo.
Condición en la que actúa como transportador : Transporte de glucosa en condiciones basales
Objetivo: Garantizar el metabolismo de la glucosa con fines energéticos
• GLUT 2
Tiene una baja afinidad por la glucosa (también por galactosa y fructosa), lo que le permite
funcionar como un sensor de concentración de glucosa en sangre. Contribuye a mantener la
homeostasis de glucosa regulando su entrada y salida de estos tejidos según las necesidades
del organismo además expresan la enzima glucoquinasa.
Condición en la que actúa como transportador: Transporte en condiciones de aumento de
glucosa plasmática
Objetivo:
• Hígado y célula beta pancreática: sensor de hiperglucemia
• Enterocitos, y células de túbulos renales: exportar glucosa, galactosa y fructosa a la
circulación
Su función principal es permitir el ingreso de glucosa a las células en respuesta a los cambios en
los niveles de glucemia. Cuando la concentración de glucosa en la sangre aumenta, GLUT2 se
activa en las células donde está presente.
La actividad de GLUT2 es especialmente relevante en la secreción de insulina en las células beta
pancreáticas. En estas células, GLUT2 facilita el ingreso de glucosa cuando los niveles de
glucosa en sangre aumentan. Una vez dentro de las células beta, la glucosa es metabolizada, lo
que resulta en la producción de ATP. El aumento en el nivel de ATP intracelular es una señal
para la liberación de insulina, que es una hormona encargada de regular los niveles de glucosa
en sangre al promover la absorción y almacenamiento de glucosa en otras células del
organismo.
Mientras que la glucoquinasa (glucolisis), se encuentra en el núcleo. La glucosa 6P fosfatasa
(gluconeogénesis) es una enzima que se encuentra en el retículo endoplasmatico.
(compartimentalizacion).
El problema que se presenta es, quien de las dos va por su sustrato (glucosa).
Luego de una comida aumenta los niveles de glucemia, esto va a permitir que ingrese la
glucosa, pero además hay señales de insulina. La insulina actúa positivamente en el núcleo
liberando a la glucoquinasa y haciendo que pase al citoplasma de la célula permitiendo que
actúa y pase de glucosa a glucosa 6P.
Luego, los niveles de sangre comienzan a normalizarse y comienza la necesidad de empezar de
disponer de glucosa en la sangre. En un primer momento la perdida de la señal de insulina hace
que la glucoquinasa vuelva a su lugar de secuestro en el núcleo.
En esta situación comienza a producirse glucosa 6P por parte de la gluconeogenesis,
glucogenólisis y esto permite que la glucosa 6P fosfatasa pueda actuar, sacándole el fosforo,
saca la glucosa y por concentración pasa a circulación.
• GLUT 3
Con una Km Bajo presenta alta afinidad para la glucosa, se ubica en la memabrana plasmática
de la célula; transporta glucosa y galactosa se da en neuronas del sistema nervioso central;
también está presente en la placenta, el hígado, el riñón y el corazón En el tejido cerebral
funciona en secuencia con el GLUT 1(ubicado en la barrera hematoencefálica), lo que permite
un transporte de glucosa en forma vectorial desde la sangre hasta la neurona
Condición en la que actúa como transportador
• Adipocito: postprandial bajo estímulo de insulina
• Músculo en reposo o basal: postprandial bajo estímulo de insulina
Músculo en actividad independiente de la insulina
Objetivos:
• Músculo: ingreso de glucosa en condición postprandial para almacenamiento en condición
de reposo o para su uso como combustible en el caso de actividad independiente de la
condición metabólica
• Adipocito: ingreso de glucosa en condición postprandial para síntesis de TAG
• GLUT 4
Con alta afinidad, GLUT-4 está en tejido adiposo y musculo esquelético. Su regulación por
la insulina permite una captación rápida de glucosa después de las comidas, cuando los
niveles de glucosa en sangre son más altos.
Se expresa en los tejidos donde el transporte de glucosa sea insulino dependiente: el músculo
(cardíaco y esquelético) y el tejido adiposo.
En ausencia de un estímulo apropiado, la mayor parte del GLUT 4 (aproximadamente el 90%)
permanece almacenado en vesículas intracelulares, localizadas en el citoplasma.
Las vesículas están sometidas a un ciclo continuo de exocitosis-endocitosis. La presencia de
insulina, la contracción muscular, la estimulación eléctrica y la hipoxia son estímulos que
activan la exocitosis
Cuando la insulina se une al receptor se induce un cambio conformacional en éste, que
estimula la actividad tirosina-quinasa. El receptor activado se autofosforila y, a su vez,
fosforila varias proteínas en secuencia, las cu ales inducen todos los efectos celulares de la
insulina. Las principales proteínas fosforiladas por el receptor son las IRS (Insuline receptor
substrate). Estas IRS, a su vez, activan otras proteínas entre las cuales se incluyen una que es
homóloga del colágeno (SHC) y el Gab 1(proteína asociada al receptor del factor de crecimiento
Grb2, que desencadenan una cascada de eventos moleculares, incluyendo, entre otros, la
translocación de las vesículas.
Esta exocitosis de las vesículas incrementa momentáneamente el número de GLUT 4 en la
membrana del miocito o del adipocito y por consiguiente la entrada de glucosa a estas células.
Cuando el estímulo cesa se desencadena la endocitosis, la cual involucra la formación de
trisqueliones de clatrina (La clatrina es una proteína que juega un papel fundamental en la
formación de vesículas durante la endocitosis) y la participación del citoesqueleto celular
FOXO1 promueve la gluconeogénesis debido a su capacidad para regular la expresión de genes
clave involucrados en este proceso metabólico.
La gluconeogénesis es el proceso mediante el cual el organismo produce glucosa a partir de
sustratos no glucídicos, como aminoácidos y ácidos grasos, con el fin de mantener los niveles
adecuados de glucosa en sangre, especialmente durante períodos de ayuno o durante la
actividad física intensa.
FOXO1 tiene la capacidad de activar la transcripción de varios genes que participan en la
gluconeogénesis. Entre estos genes se encuentran la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
(PEPCK) y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa), que catalizan reacciones clave en la vía de
producción de glucosa.
Cuando las concentraciones de glucosa en sangre son bajas, FOXO1 se activa y se transloca al
núcleo de las células del hígado, donde se une a los promotores de los genes de
gluconeogénesis y promueve su expresión. Esto lleva a un aumento en la síntesis y liberación de
glucosa en la sangre.
Además, FOXO1 también puede regular negativamente la expresión de genes involucrados en
la utilización de glucosa, como el transportador de glucosa tipo 4 (GLUT4) en tejidos periféricos,
lo que ayuda a preservar la glucosa para su uso en el cerebro y otros tejidos que dependen en
gran medida de ella.
FoxO1, es inhibido por la insulina a través de su fosforilación. Cuando la insulina está presente
en el torrente sanguíneo, se activa la vía de señalización de la insulina, que a su vez activa una
cascada de eventos que conduce a la fosforilación de FoxO1.
Cuando FoxO1 es fosforilado en respuesta a la insulina, se separa del ADN y es exportado fuera
del núcleo celular hacia el citoplasma. Esta acción impide que FoxO1 pueda influir en la
expresión génica relacionada con la gluconeogénesis y otros procesos metabólicos.
Entonces, en presencia de insulina, FoxO1 se inactiva a través de la fosforilación y no puede
promover la expresión de genes implicados en la gluconeogénesis. Esto es un mecanismo
importante para mantener controlados los niveles de glucosa en sangre después de una
comida, cuando los niveles de insulina aumentan y se favorece el almacenamiento de glucosa y
la inhibición de la producción excesiva de glucosa por el hígado
• GLUT-5
Este transportador de alta afinidad especializado en fructosa se encuentra en el enterocito,
espermatozoides, riñón, células de la microglia, músculo y tejido adiposo Participa en la
absorción de este azúcar proveniente de la dieta.
Oferta versus Demanda:
La presencia de diferentes tipos de GLUT en diferentes tejidos y células responde a la
interacción compleja entre la oferta de glucosa y las demandas energéticas específicas de cada
parte del organismo. Los transportadores con alta afinidad (como GLUT-1 y GLUT-3) aseguran
la captación continua de glucosa en tejidos que la necesitan constantemente, mientras que los
de baja afinidad (como GLUT-2) se ajustan para regular los niveles sanguíneos de glucosa y
proporcionar glucosa según la demanda
Células Alfa y Beta
El tipo celular predominante corresponde a la célula b-pancreática, responsable de la liberación
de insulina, mientras que la célula Alfa secretora de glucagón y la delta secretora de
somatostatina están representadas en una menor proporción.
Secreción de Insulina:
La insulina es una hormona producida y secretada por las células beta de los islotes de
Langerhans en el páncreas. Su principal función es regular los niveles de glucosa en sangre,
permitiendo que las células absorban y utilicen la glucosa para obtener energía.
La liberación de insulina está fuertemente influenciada por los niveles de glucosa en sangre.
Cuando los niveles de glucosa aumentan después de una comida, las células beta del páncreas
detectan este aumento y responden secretando insulina.
¿Cómo detectan las células betas este aumento de glucosa en sangre?
Las células beta del páncreas detectan el aumento de glucosa a través de un proceso que
involucra a los transportadores de glucosa y a la maquinaria de señalización celular.
En primer lugar, las células beta poseen transportadores de glucosa en su membrana celular,
específicamente el transportador GLUT-2. Este transportador permite que la glucosa entre en
la célula en función de su gradiente de concentración ya que el mismo en hígado y célula b
funcionan como un sensor de glucosa.
Una vez que la glucosa ingresa a la célula beta a través de GLUT-2, se somete a procesos de
metabolismo intracelular. La glucosa se metaboliza a través de la glucólisis y otros procesos
metabólicos para ATP.
Durante el metabolismo de la glucosa, se produce una cantidad significativa de ATP en la célula
beta. El aumento en los niveles de ATP es una señal crucial para las células beta de que hay un
aumento en los niveles de glucosa en su entorno.
Los niveles elevados de ATP en la célula beta conducen al cierre de canales de potasio sensibles
al ATP (KATP). Estos canales regulan el flujo de potasio fuera de la célula y su cierre provoca la
acumulación de potasio dentro de la célula.
La acumulación de potasio en el interior celular provoca una despolarización de la membrana
celular. Esto significa que la diferencia de carga eléctrica entre el interior y el exterior de la
célula cambia, generando una señal eléctrica.
La despolarización de la membrana celular activa canales de calcio sensibles al voltaje. Estos
canales permiten la entrada de calcio (Ca2+) a la célula desde el exterior.
El aumento en los niveles de calcio intracelular desencadena un proceso de exocitosis en el que
las vesículas de insulina almacenadas en la célula beta se fusionan con la membrana celular y
liberan insulina al torrente sanguíneo.
La insulina permite que las células de diferentes tejidos (músculo, tejido adiposo) absorban la
glucosa de la sangre y la utilicen como fuente de energía. Además, promueve el
almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno en el hígado y el músculo, y también
estimula la síntesis de proteínas y la acumulación de grasa.
Transportadores GLUT-2 detectan aumento de glucosa, su entrada y metabolismo generan
ATP, que cierra canales KATP y causa despolarización. Entrada de calcio activa exocitosis de
insulina, regulando así los niveles de glucosa en sangre.
Regulación de la secreción de insulina de la célula ß por glucosa.
La glucosa extracelular entra en el citosol a través de transportadores específicos, tipo
GLUT-2, (células b pancreáticas, hígado, intestino delgado y riñón) donde se metaboliza a
piruvato mediante glucólisis.
El incremento en la razón ATP/ADP da lugar al cierre de los canales de K+ dependientes
de ATP, lo cual lleva a una despolarización respecto a los valores de
potencial de reposo que se sitúan de -60 a -80 mV.
La despolarización derivada del cierre de canales KATP activa canales de Ca2+ dependientes de
voltaje, permitiendo así la entrada de Ca2+ desde el exterior.
El incremento de Ca2+ citosólico derivado de la apertura de canales de Ca2+ dependientes del
potencial de membrana es la señal que desencadena la secreción de insulina.
Recepción de la Señal:
Cuando los niveles de glucosa aumentan, las células beta de los islotes de Langerhans en el
páncreas detectan este cambio y secretan insulina. La insulina se une a su receptor en la
membrana celular de tejidos como el músculo y el tejido adiposo.
2. Activación del Receptor de Insulina:
La unión de la insulina al receptor tipo tirosin quinasa, desencadena una cascada de eventos
intracelulares. El receptor activado fosforila a sí mismo y a moléculas de sustrato, incluyendo el
sustrato del receptor de insulina (IRS).
3. Transducción de la Señal:
El IRS fosforilado actúa como una plataforma de unión para proteínas adaptadoras y enzimas,
transmitiendo la señal al interior de la célula. Esto activa la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K),
que genera el segundo mensajero fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3) a partir del
fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) en la membrana celular.
4. Activación de la Vía Akt:
La acumulación de PIP3 en la membrana celular atrae a la proteína quinasa Akt, también
conocida como PKB. Akt se activa cuando es fosforilada por quinasas específicas. Akt
fosforilado promueve una variedad de respuestas celulares que incluyen la captación de
glucosa y la síntesis de glucógeno.
5. Captación de Glucosa y Metabolismo:
En el músculo, la activación de Akt estimula la translocación de los transportadores GLUT-4
desde compartimentos intracelulares a la membrana celular, lo que aumenta la captación de
glucosa. En el tejido adiposo, Akt activa la lipasa sensible a hormonas, promoviendo la
captación de glucosa y su almacenamiento como triglicéridos.
Regulación de la secreción de glucagón de la célula alfa por glucosa
La célula α presenta canales KATP, al igual que la célula β, y su actividad es la principal
responsable del potencial de membrana en este tipo celular. En bajas concentraciones
de glucosa, estos canales tienen una baja actividad dando lugar a un potencial de membrana
por debajo de -60 mV. A este potencial negativo se genera una actividad eléctrica basada en
potenciales de acción mediados por canales de Ca2+ dependientes de voltaje, los cuales llevan
el potencial de membrana a niveles más positivos donde se activan canales de Na+ y canales de
Ca2+ dependientes de voltaje.
La entrada de Ca2+ a través de los canales, sería responsable del aumento citosólico de este
ión que da lugar a la exocitosis.
En cambio, el incremento de la concentración extracelular de glucosa, llevaría a un aumento
intracelular de la relación ATP/ADP que daría lugar al bloqueo de los canales KATP,
despolarizando así la membrana hasta valores de potencial para los cuales se inactivan las
corrientes dependientes.
Esto, por tanto, llevaría a la disminución de la actividad eléctrica. La apertura de canales de
Ca2+ en la fase eléctrica activa a baja concentración de glucosa facilita la entrada de Ca2+
extracelular dando lugar a una señal oscilatoria. Este aumento de Ca2+ en el citosol favorece la
exocitosis de los gránulos de glucagón.
Secreción de Glucagón:
El glucagón es producido y secretado por las células alfa en los islotes de Langerhans en el
páncreas en respuesta a la disminución de los niveles de glucosa en sangre.
Cuando los niveles de glucosa disminuyen, se activa una vía de señalización que lleva a la
producción y secreción de glucagón, lo que a su vez estimula la liberación de glucosa
almacenada en el hígado.
Efectos del Glucagón: El glucagón tiene efectos opuestos a los de la insulina. Estimula la
liberación de glucosa desde el hígado al torrente sanguíneo, promueve la gluconeogénesis y la
liberación de ácidos grasos de los depósitos de grasa para proveer energía en momentos de
necesidad.
Consumo de Alimento: Después de consumir un alimento rico en carbohidratos, los niveles de
glucosa en sangre aumentan, lo que inicia una serie de eventos cruciales.
Detección por Células Beta: Las células beta en los islotes de Langerhans del páncreas detectan
el aumento de glucosa en sangre a través de los transportadores GLUT-2 en sus membranas.
Secreción de Insulina: La detección de glucosa activa el metabolismo de la célula beta,
generando ATP. Los canales de potasio ATP-dependientes se cierran debido al aumento del ATP
intracelular. Como resultado, la membrana celular se despolariza, lo que activa la entrada de
calcio (Ca2+) a través de canales de calcio voltaje-dependientes.
Activación de GLUT-4 y Señalización Insulínica: La entrada de calcio desencadena la exocitosis
de vesículas que contienen insulina, liberándola al torrente sanguíneo. La insulina se une a los
receptores de insulina en la superficie de las células musculares y adiposas, iniciando una
cascada de señalización.
Translocación de GLUT-4: La cascada de señalización insulínica induce la translocación de los
transportadores GLUT-4 desde compartimentos intracelulares hacia la membrana celular. Esto
permite una mayor captación de glucosa por parte de las células.
Los transportadores GLUT son esenciales para facilitar la entrada de glucosa en las células,
donde luego es fosforilada por enzimas como la Hexoquinasa o la glucoquinasa para dar inicio
a su metabolismo. La Hexoquinasa exhibe una alta afinidad por la glucosa y está ampliamente
distribuida en varios tejidos, mientras que la glucoquinasa se encuentra principalmente en el
hígado y el páncreas, y su actividad es regulada por los niveles de glucosa circulante. La
glucosa así captada se destina a diferentes procesos metabólicos según el tejido en cuestión:
puede ser utilizada para la generación de energía a través de la glucólisis o almacenada como
glucógeno en el hígado y los músculos, contribuyendo a mantener niveles estables de glucosa
en la sangre.
TRANSPORTADORES SGLT
Son proteínas que efectúan un transporte acoplado, en el que ingresan conjuntamente a la
célula sodio y glucosa —o galactosa, en algunos casos—. Se localizan en la membrana luminal
de las células epiteliales encargadas de la absorción (intestino delgado) y la reabsorción (túbulo
contorneado proximal) de nutrientes. Se aprovecha el ingreso de sodio a favor del gradiente
electroquímico, entre el exterior y el interior de la célula, para transportar la glucosa en contra
de un gradiente químico.
• El SGLT 1
Tiene una alta afinidad por la glucosa. Transporta dos moléculas de sodio por una de glucosa o
galactosa. Se expresa en el intestino delgado y en el segmento S3 de la nefrona proximal; en
este último, por sus características cinéticas, se encarga de la reabsorción de la glucosa filtrada
que no se reabsorbió en los segmentos S1 y S2. al SGLT genera un cambio de conformación que
permite la unión y el transporte de la glucosa al interior de la célula; de esta manera ingresan
dos moléculas de sodio, una de glucosa.
Objetivo: Absorción de glucosa y galactosa a nivel intestinal y reabsorción de glucosa a nivel
renal
Condición en la que actúa como transportador: En presencia de glucosa de la dieta o en los
túbulos renales
• SGLT 2
Presenta una Km para la glucosa de 1,6 mM. Transporta una molécula de sodio por una de
glucosa. Se expresa en el riñón, en los segmentos S1 y S2, pero no en el intestino. Es el
encargado de reabsorber el 90% de la glucosa filtrada por el riñón
Los episodios de hipoglucemia en ayuno se pueden explicar debido a que existe una alteración
en el transporte de glucosa hacia el exterior del hígado. Por otro lado, la deficiencia en la
captación de glucosa en el hígado activa la gluconeogénesis, aumentando la glucosa
intracelular e inhibiendo la degradación de glucógeno
hepático (glucogenólisis) con el consecuente cumulo de glucógeno hepático en los hepatocitos,
provocando hepatomegalia secundaria. Asimismo, la alteración en el GLUT2 genera en el
túbulo contorneado proximal una perdida renal de glucosa (glucosuria), lo que exacerba la
hipoglucemia.
Transportadores de GLUCOSA.docx
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