!
!
cancer
! ! !
! !!!!!!!!!!!!!!!!!cancer
!
!
!
!
§ La!principal!alteración!que!causa!el!desarrollo!del!cáncer!es!la!proliferación!continua!e!incontrolada!de!
las!células!cancerosas!
§ Las!células!cancerosas!crecen!y!se!dividen!de!manera!incontrolada,!invadiendo!los!tejidos!y!los!órganos!
sanos,!finalmente,!se!diseminan!por!todo!el!cuerpo!
§ El!crecimiento!de!las!células!cancerosas!es!el!resultado!neto!de!la!acumulación!de!alteraciones!en!
múltiples!sistemas!reguladores!de!la!célula!
Tipos de cáncer
§ El!cáncer!se!puede!producir!por!la!proliferación!anormal!de!cualquiera!de!los!diferentes!tipos!de!
células!del!cuerpo!
§ Hay!más!de!100!tipos!distintos!de!cáncer!
§ Un!tumor!es!una!proliferación!anormal!de!las!células,!que!puede!ser!benigno!o!maligno!
§ Un!tumor!benigno!permanece!confinado!en!su!localización!original,!sin!invadir!el!tejido!sano!adyacente!
ni!propagarse!a!lugares!distantes!del!cuerpo!
§ Un!tumor!maligno!es!capaz!de!invadir!el!tejido!normal!adyacente!y!de!propagarse!por!el!cuerpo!
mediante!los!sistemas!circulatorio!o!linfático!(metástasis)!
§ Solo!a!los!tumores!malignos!se!los!denomina!cáncer!
§ Es!su!capacidad!para!invadir!y!dar!lugar!a!la!metástasis!lo!que!los!convierte!en!algo!tan!peligroso!
§ Los!tumores!benignos!pueden!eliminarse!mediante!cirugía!
§ La!difusión!de!los!tumores!malignos!a!lugares!del!cuerpo!distantes!suelen!hacer!resistentes!a!este!
tratamiento!local!
Clasificación
+"
§ Se!clasifican!de!acuerdo!al!tipo!de!célula!del!que!proceden!
Carcinomas:!son!el!90%!de!los!canceres!humanos.!Son!alteraciones!de!las!células!epiteliales!
Sarcomas:!son!raros!en!humanos.!Son!tumores!sólidos!de!tejidos!conectivos!
Leucemias y linfomas:!8%!de!los!casos!en!humanos.!Surgen!a!partir!de!las!células!hematopoyéticas!y!de!las!
células!del!sistema!inmune!
§ Estos!tumores!se!clasifican,!a!su!vez,!atendiendo!al!tejido!de!origen!y!al!tipo!de!célula!involucrada!
§ Solo!son!mayoritarios!unos!pocos!tipos!
§ Los!canceres!más!comunes!son!los!de!mama,!próstata,!pulmón,!colon!y!recto!
§ El!cáncer!de!pulmón!es!el!más!letal,!responsable!de!más!del!25%!de!muertes!por!cáncer!
DESARROLLO Y CAUSAS
+"
!
!
!
Desarrollo del cáncer
§ Los!tumores!son!clones,!es!decir,!se!desarrollan!a!partir!de!una!única!célula!que!prolifera!de!manera!
anormal!
§ Un!miembro!del!par!de!cromosomas!x!se!inactiva!en!las!células!femeninas!y!pasa!al!estado!de!
heterocromatina!
§ Esta!inactivación!ocurre!al!azar!durante!el!desarrollo!embrionario,!por!lo!que!uno!de!los!cromosomas!x!
es!inactivado!en!algunas!células!mientras!que!en!otras!se!inactiva!el!otro!cromosoma!x!
§ Si!una!hembra!es!heterocigota!para!un!gen!del!cromosoma!x,!se!expresaran!alelos!distintos!en!células!
distintas!
§ Los!tejidos!sanos!se!componen!de!una!mezcla!de!células!con!cromosomas!x!inactivos!diferentes,!por!lo!
que!en!los!tejidos!sanos!de!hembras!heterocigotas!se!detecta!la!expresión!de!ambos!alelos!
§ En!los!tejidos!tumorales!se!suele!expresar!solo!un!alelo!de!un!gen!heterocigoto!portado!por!el!
cromosoma!x!
§ Esto!implica!que!todas!las!células!que!constituyen!ese!tumor!derivan!de!una!única!célula!original,!en!la!
que!se!fijó!el!patrón!de!inactivación!del!cromosoma!x!antes!de!que!el!tumor!se!desarrollara!
§ El!desarrollo!del!cáncer!es!un!proceso!multietapa,!en!el!que!las!células!se!convierten!en!malignas!
progresivamente!a!través!de!una!serie!de!alteraciones!
§ La!mayoría!de!los!canceres!se!desarrollan!en!etapas!tardías!de!la!vida!
§ La!mayoría!de!los!canceres!se!desarrolla!como!consecuencia!de!múltiples!anomalías,!que!se!acumulan!
a!lo!largo!de!muchos!años!
Proceso multietapa
§ Constituido!por!la!mutación!y!selección!de!aquellas!células!con!una!capacidad!cada!vez!mayor!de!
proliferación!,!supervivencia,!invasión!y!metástasis!
Iniciación del tumor:
!primer!paso!del!proceso.!Se!debe!a!una!alteración!genética!que!provoca!la!proliferación!
anormal!ed!una!única!célula.!La!proliferación!celular!da!lugar!a!una!población!clonal!de!células!tumorales!
Progresión del tumor: se
!produce!a!medida!que!se!producen!mutaciones!adicionales!en!las!células!de!la!
población!del!tumor.!Las!células!tumorales!muestran!un!alto!grado!de!inestabilidad!genética,!que!produce!una!
frecuencia!elevada!de!mutaciones!y!anomalías!cromosómicas.!Algunas!de!estas!mutaciones!confieren!una!
ventaja!selectiva!a!la!célula!
Selección clonal:
!un!nuevo!clon!de!células!tumorales!evoluciona!en!función!de!su!ritmo!de!crecimiento!más!
rápido!o!de!otras!propiedades!(como!la!supervivencia,!invasión!o!metástasis)!que!le!confieren!una!ventaja!
selectiva.!Continúa!durante!el!desarrollo!del!tumor,!por!lo!que!los!tumores!cada!vez!crecen!más!deprisa!y!
aumenta!cada!vez!más!su!carácter!maligno!
§ Las!células!cancerosas!invaden!los!vasos!sanguíneos!y!linfáticos,!lo!que!les!permite!formar!metástasis!
en!todo!el!cuerpo!
Causas del cáncer
!
!
§ Las!sustancias!que!causan!cáncer!se!denominan!carcinógenos!
§ Son!muchos!los!factores!que!pueden!influir!en!el!desarrollo!del!cáncer!!
§ No!hay!una!única!causa!
§ Muchos!carcinógenos!pueden!ser:!radiación,!productos!químicos!y!virus!
§ La!radiación!y!muchos!carcinógenos!químicos!actúan!dañando!el!ADN!e!induciendo!mutaciones!
§ Algunos!carcinógenos!contribuyen!al!desarrollo!del!cáncer!estimulando!la!proliferación!celular,!en!vez!
de!induciendo!mutaciones!
§ Estos!de!denominan!promotores!tumorales!ya!que!el!incremento!de!la!división!celular!que!inducen!se!
requiere!para!el!desarrollo!de!una!población!celular!proliferativa!durante!los!primeros!estadios!del!
desarrollo!del!tumor!
§ La!proliferación!celular!inducida!por!los!promotores!tumorales!produce!mutaciones!que!se!producen!
durante!la!replicación!del!ADN!
§ Las!hormas,!particularmente!los!estrógenos,!son!importantes!como!promotores!de!tumores!en!el!
desarrollo!de!algunos!canceres!humanos!
§ Por!ejemplo,!la!proliferación!de!las!células!en!el!endometrio!uterino!es!estimulada!por!estrógenos!y!la!
exposición!a!un!exceso!del!mismo!incrementa!la!posibilidad!de!que!una!mujer!acabe!desarrollando!un!
cáncer!de!endometrio!
§ La!terapia!basada!en!altas!dosis!de!estrógenos!durante!largo!tiempo!para!tratar!la!menopausia!
incrementa!el!riesgo!de!cáncer!de!endometrio!
§ Este!riesgo!disminuye!administrando!progesterona!para!contrarrestar!el!efecto!estimulador!de!los!
estrógenos!en!la!proliferación!celular!del!endometrio!
§ La!terapia!durante!largo!tiempo!basada!en!la!combinación!de!estrógenos!y!progesterona!puede!
incrementar!el!riesgo!de!cáncer!de!mamas!
Propiedades de las células cancerosas
§ El!crecimiento!incontrolado!de!las!células!cancerosas!se!debe!a!la!acumulación!de!alteraciones!que!
afectan!a!muchos!de!los!mecanismos!de!la!regulación!celular!!
§ Las!células!cancerosas!manifiestan!alteraciones!en!los!mecanismos!que!regulan!la!proliferación,!
diferenciación!y!supervivencia!celular!normal!
§ En!conjunto,!permiten!una!descripción!a!nivel!celular!de!carácter!maligno!
Inhibición de la proliferación dependiente de la densidad
§ Las!células!normales!muestras!dicha!inhibición!
§ Las!células!normales!proliferan!hasta!alcanzar!una!densidad!celular!determinada,!en!función!de!la!
disponibilidad!de!los!factores!de!crecimiento!añadidos!al!medio!de!cultivo!
§ Entonces,!cesa!su!proliferación!y!permanece!en!reposo,!detenidas!en!la!fase!G0!del!ciclo!celular!
§ La!proliferación!de!las!células!cancerosas!no!es!sensible!a!esta!inhibición!dependiente!de!la!densidad!
§ Las!células!tumorales!siguen!creciendo!hasta!alcanzar!una!densidad!elevada!de!células!en!cultivo!
§ Los!fibroblastos!normales!se!desplazan!por!la!superficie!de!una!placa!de!cultivo!hasta!que!establecen!
contacto!con!una!célula!adyacente,!entonces,!de!inhibe!la!migración!y!las!células!normales!se!adhieren!
entre!sí,!formando!un!conjunto!ordenado!en!dicha!superficie!
!
!
§ Las!células!tumorales,!continúan!moviéndose!tras!contactar!con!otras,!migrando!sobre!células!
adyacentes,!y!creciendo!en!patrones!multicapa!desordenados!
§ Muchas!células!cancerosas!son!capaces!de!crecer!en!ausencia!de!los!factores!de!crecimiento!
necesarios!para!las!células!normales,!lo!que!contribuye!a!la!proliferación!descontrolada!de!las!células!
tumorales!
§ Las!células!cancerosas!producen!factores!de!crecimiento!que!estimulan!su!propia!proliferación!
Estimulación autocrina del crecimiento
§ La!producción!anormal!de!un!factor!de!crecimiento!por!parte!de!la!célula!conduce!a!la!
autoestimulacion!continua!de!la!división!celular!
§ Las!células!cancerosas!dependen!en!menor!medida!de!los!factores!de!crecimiento!que!provengan!de!
otras!fuentes!fisiológicas!normales!
§ Las!células!cancerosas!tienen!un!requerimiento!reducido!de!factores!de!crecimiento!debido!a!que!los!
sistemas!de!señalización!intracelular!están!alterados,!es!decir,!no!está!regulada!la!actividad!de!los!
receptores!de!los!factores!de!crecimiento!o!de!otras!proteínas!
Regulación mediante interacciones celula-celula o célula-matriz
§ Esta!regulación!se!produce!de!una!manera!menor!rigurosa!en!las!células!tumorales!
§ Las!células!cancerosas!tienen!menos!capacidad!de!adhesión!que!las!células!normales!debido!a!una!
expresión!reducida!de!las!moléculas!de!adhesión!de!la!superficie!celular!
§ Debido!a!que!las!moléculas!de!adhesión!celular!tienen!un!bajo!nivel!de!expresión,!las!células!
cancerosas!están!poco!restringidas!por!las!interacciones!con!otras!células!y!con!otros!componentes!
tisulares!
§ Esto!proporciona!a!las!células!malignas!la!capacidad!de!invadir!y!dar!lugar!a!metástasis!
§ La!poca!adhesividad!de!estas!células!tmb!da!lugar!a!alteraciones!morfológicas!y!del!citoesqueleto:!
muchas!células!tumorales!son!más!redondeadas!que!las!normales!debido!a!que!no!se!unen!de!una!
manera!tan!firme!ni!a!la!MEC!ni!a!las!células!vecinas!
Invasión y metástasis
§ Las!células!transformadas!suelen!secretar!proteasas!que!dirigen!los!componentes!de!la!MEC,!lo!que!
permite!a!las!células!cancerosas!invadir!los!tejidos!normales!adyacentes!
§ Las!células!cancerosas!secretan!factores!de!crecimiento!que!promueven!la!formación!de!nuevos!vasos!
sanguíneos!(angiogénesis)!
§ La!angiogénesis!es!necesaria!para!mantener!el!crecimiento!de!un!tumor!por!encima!de!un!tamaño!de!
un!millón!de!células,!punto!en!el!que!se!requieren!nuevos!vasos!sanguíneos!para!proporcionar!oxígeno!
y!nutrientes!a!las!células!tumorales!en!proliferación!
§ Estos!vasos!se!forman!en!respuesta!a!factores!de!crecimiento!secretados!por!las!células!tumorales,!
estos!estimulan!la!proliferación!de!la!células!endoteliales!de!las!paredes!de!los!capilares!en!el!tejido!
contiguo,!lo!que!origina!la!extensión!de!nuevos!capilares!en!el!tumor!
§ La!formación!de!estos!vasos!es!importante!para!mantener!el!crecimiento!del!tumor!y!en!la!metástasis!
!
!
§ Las!células!tumorales!pueden!penetrar!fácilmente!en!los!nuevos!capilares!formados!en!respuesta!a!la!
estimulación!angiogenica,!lo!que!proporciona!una!nueva!oportunidad!para!que!las!células!cancerosas!
entren!en!el!sistema!circulatorio!y!comience!el!proceso!de!metástasis!
Diferenciación
§ Las!células!cancerosas!no!se!diferencian!de!manera!normal!
§ La!mayoría!de!las!células!diferenciadas!o!se!dividen!con!muy!poca!frecuencia!o!no!se!dividen!
§ Las!células!cancerosas!se!bloquean!en!un!estado!temprano!de!diferenciación,!lo!que!concuerda!con!su!
proliferación!activa!continua!
§ Las!células!progenitoras!del!cáncer!se!dividen!para!dar!lugar!a!otras!células!progenitoras!del!cáncer!y!a!
células!tumorales!diferenciadas!que!carecen!de!la!capacidad!de!autoprloferacion!continua!
Apoptosis
§ Muchas!células!cancerosas!no!sufren!apoptosis,!por!lo!que!tienen!ciclos!vitales!más!largos!en!
comparación!con!células!normales!
§ Esta!incapacidad!contribuye!de!una!manera!sustancial!al!desarrollo!del!tumor!
§ Las!células!tumorales!pueden!ser!capaces!de!sobrevivir!en!ausencia!de!factores!de!crecimiento!
requeridos!por!las!células!normales!
§ Las!células!normales!sufren!apoptosis!tras!la!lesión!del!ADN,!las!células!cancerosas!no!
§ Esta!incapacidad!de!sufrir!apoptosis!contribuye!a!que!las!células!cancerosas!sean!resistentes!a!la!
radiación!y!a!muchas!drogas!quimioterapéuticas,!que!actúan!dañando!el!ADN!
Cromosomas
§ La!continua!proliferación!de!células!cancerosas!requiere!que!mantengan!de!manera!eficaz!los!extremos!
de!sus!cromosomas,!que!se!pierde!durante!la!división!de!células!normales!
§ Los!extremos!de!los!cromosomas!(telomeros)!consisten!en!secuencias!repetidas!que!son!replicadas!por!
una!enzima!llamada!telomerasa!
§ Las!células!normales!contienen!solo!la!cantidad!suficiente!de!telomerosa!para!mantener!los!extremos!
de!sus!cromosomas!durante!un!número!limitado!de!divisiones!
§ Las!células!normales!pierden!gradualmente!sus!telomeros!al!dividirse,!lo!que!conduce!al!cese!de!la!
replicación!(senescencia)!o!muerte!celular!
§ Las!células!cancerosas!suelen!adquirir!la!capacidad!de!replicarse!de!forma!ilimitada!debido!a!la!
expresión!de!altos!niveles!de!telomerasa,!con!lo!cual,!mantienen!los!telomeros!durante!un!número!
indefinido!de!divisiones!
!
!
§ Son!capaces!de!causar!cáncer!directamente!
§ Los!virus!que!causan!cáncer!en!humanos!incluyen:!
!
Virus de la hepatitis B y C:
!cáncer!hepático!
!
VIRUS TUMORALES
!
!
Papilomavirus:
!cáncer!cervical!u!otros!anogenitales)!
!
Poliomavirus de las células de Merkel:
!carcinomas!de!las!células!de!Merkel!
!
Herpesvirus:
!linfoma!de!Burkitt!y!carcinoma!nasofaríngeo!
!
Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi:
!sarcoma!de!Kaposi!
!
§ Además!de!retrovirus!tales!como!el!virus!linfotropo!de!los!linfocitos!T!humanas!
§ El!VIH!es!indirectamente!responsable!de!los!canceres!que!se!desarrollan!en!pacientes!de!SIDA!como!
consecuencia!de!la!inmunodeficiencia!
Virus de la hepatitis B y C
§ Son!los!principales!causantes!del!cáncer!hepático!
§ Infectan!específicamente!células!hepáticas!y!pueden!dar!lugar!a!infecciones!crónicas!del!hígado!de!
larga!duración!!
Virus tumorales de ADN pequeño
§ Comprenden!varias!familias!de!virus:!poliomavirus,!papilomavirus!y!adenovirus!
§ Papilomavirus!son!causas!importantes!de!cáncer!humano!
§ Algunos!solo!provocan!tumores!benignos!mientras!otros!causan!tumores!malignos,!especialmente!del!
cuello!uterino!y!otros!canceres!anogenitales!
§ La!detección!precroz!y!el!tratamiento!curativo!son!posibilitados!por!la!técnica!de!Papanicolaou!
§ Las!vacunas!también!son!eficaces!para!prevenir!el!cáncer!de!cérvix!
§ El!poliomavirus!de!las!células!de!Merkel!es!el!carcinoma!de!las!células!de!Merkel!
Herpesvirus
§ Inducen!tumores!en!especies!animales!
§ El!herpesvirus!asociado!al!sarcoma!de!Kaposi!y!el!virus!de!Epstein-Barr!son!causantes!de!canceres!
humanos!
Retrovirus
§ Causan!cáncer!en!el!humano!
§ El!virus!tipo!1!linfotropico!humano!de!células!T!(HTLV-1)!es!el!agente!causante!de!la!leucemia!de!
células!T!de!adultos!
§ El!sida!es!causado!por!otro!retrovirus,!el!IV!
§ El!IV!no!causa!cáncer!de!manera!directa!convirtiendo!una!célula!normal!en!una!tumoral.!Sin!embargo,!
los!pacientes!de!SIDA!sufren!una!elevada!incidencia!!de!algunos!canceres!
§ Estos!canceres!están!asociados!a!la!infección!por!otros!virus!!
§ Se!desarrollan!como!una!consecuencia!secundaria!de!la!inmunosupresión!de!los!pacientes!con!SIDA!
§ Los!distintos!retrovirus!difieren!de!manera!sustancial!en!su!potencial!oncogénico!
!
!
§ El!prototipo!de!estos!virus!altamente!oncogénico!es!el!virus!del!sarcoma!de!Rous!(RSV)!
!
!
!
!
§ El!cáncer!se!debe!a!las!alteraciones!en!determinados!genes!reguladores!que!controlan!la!proliferación,!
la!diferenciación!y!la!supervivencia!celular!
§ Los!oncogenes!son!genes!específicos!capaces!de!inducir!la!transformación!celular!
§ La!mayoría!de!los!canceres!humanos!no!son!inducidos!por!virus!y!surgen!debido!a!otras!causas!
!
!
Proto-oncogenes
§ Los!oncogenes!retroviricos!no!están!involucrados!en!la!replicación!del!virus!
§ Los!oncogenes!retroviricos!proceden!de!genes!de!la!célula!huésped!
§ Un!gen!de!la!célula!huésped!que!puede!activar!la!proliferación!celular!se!incorpora!de!forma!ocasional!
en!un!genoma!vírico,!lo!que!produce!un!virus!nuevo!y!altamente!oncogénico!derivado!de!la!célula!
huésped!
§ Los!genes!de!las!células!normales!a!partir!de!los!cuales!se!originan!los!oncogenes!retroviricos!se!
denominan!proto-oncogenes!
§ Los!proto-oncogenes!son!genes!reguladores!importantes!ya!que!codifican!proteínas!que!intervienen!en!
las!vías!de!la!transducción!de!señales!que!controlan!la!proliferación!celular!normal!
§ Los!oncogenes!son!formas!de!sus!correspondientes!proto-oncogenes!que!se!expresan!de!manera!
anormal!o!que!han!mutado!
§ Los!oncogenes!inducen!una!proliferación!celular!anormal!y!el!desarrollo!del!tumor!
§ Un!oncogén!que!se!incorpora!en!un!genoma!retrovirico!difiere!en!varios!aspectos!de!su!
correspondiente!proto-oncogén!
§ El!oncogén!vírico!se!transcribe!bajo!el!control!de!las!secuencias!promotoras!y!activadoras!del!virus,!en!
vez!de!ser!controlado!por!las!secuencias!reguladoras!de!la!transcripción!del!proto-oncogén!
§ Los!oncogenes!se!expresan!en!niveles!mayores!que!los!proto-oncogenes!y!se!transcriben!en!tipos!
celulares!que!no!son!los!adecuados!!
§ Los!oncogenes!suelen!codificar!proteínas!que!difieren!en!estructura!y!función!de!aquellas!codificadas!
por!sus!homólogos!normales!
§ Muchos!oncogenes,!como!Raf,!se!expresan!como!proteínas!de!fusión!con!secuencias!virales!en!su!
extremo!amino!terminal!
§ Muchos!otros!oncogenes!difieren!de!sus!correspondientes!proto-oncogenes!debido!a!mutaciones!
puntuales,!dando!lugar!a!la!sustitución!de!un!único!aa!en!los!productos!oncogénicos!
§ En!algunos!casos,!la!consecuencia!de!estas!sustituciones!de!los!aa!es!que!no!se!regule!la!actividad!de!la!
proteína!oncogénica!
Los oncogenes del cáncer humano
ONCOGENES
!
!
§ Se!han!detectado!oncogenes!celulares!activos!en!diferentes!tipos!de!tumores!humanos!
§ Algunos!de!los!oncogenes!que!se!han!identificado!en!tumores!humanos!son!homólogos!celulares!de!los!
oncogenes!que!previamente!se!caracterizaron!en!retrovirus!
§ Otros!son!oncogenes!nuevos!que!se!han!descubierto!por!primera!vez!en!canceres!humanos!
§ El!primer!oncogén!humano!identificado!es!el!homologo!humano!del!oncogén!rasH!del!virus!del!
sarcoma!ed!Harvey!
§ Los!genes!ras!(rasH,!rasK!y!rasN)!son!los!oncogenes!que!se!encuentran!con!mayor!frecuencia!en!los!
tumores!humanos!
§ Oncogenes!ras!surgen!de!los!protooncogenes!presentes!en!las!células!normales!como!resultado!de!
mutaciones!que!tienen!lugar!durante!el!desarrollo!tumoral!
§ Los!oncogenes!ras!difieren!d!sus!protooncogenes!en!mutaciones!puntuales!cuya!consecuencia!es!la!
sustitución!de!un!único!aa!en!posiciones!claves!!
§ Las!mutaciones!que!convierten!los!proto-oncogenes!ras!a!oncogenes!son!causadas!por!carcinógenos!
químicos,!lo!que!proporciona!un!vínculo!directo!entre!la!acción!mutagenica!de!los!carcinógenos!y!la!
transformación!celular!
§ Las!mutaciones!características!de!los!oncogenes!ras!tienen!el!efecto!de!mantener!las!proteínas!ras!en!
la!conformación!activa!unidas!a!GTP!
§ Esto!se!debe!a!que!se!anula!la!respuesta!de!las!proteínas!oncogénicas!ras!a!GAP!(proteína!activadora!
de!la!GTPasa),!que!activa!la!hidrolisis!del!GTP!unido!a!Ras!
§ Debido!a!que!disminuye!su!actividad!GTPasa!intracelular,!las!proteínas!oncogénicas!ras!permanecen!en!
su!estado!activo!unidas!a!GTP!y!provocan!la!proliferación!celular!incontrolada!
§ Las!mutaciones!puntuales!son!solamente!una!de!las!maneras!en!las!que!los!proto-oncogenes!se!
convierten!en!oncogenes!en!los!tumores!humanos!
§ Muchas!células!cancerosas!muestran!alteraciones!en!la!estructura!cromosómica,!incluyendo!
translocaciones,!duplicaciones!y!deleciones!
§ Los!reordenamientos!génicos!que!resultan!de!la!translocación!cromosómica!suelen!tener!como!
consecuencia!la!generación!de!oncogenes!
§ Las!translocaciones!de!otros!proto-oncogenes!dan!como!resultado!reordenamietnos!de!secuencias!
codificantes,!lo!que!conduce!a!la!formación!de!productos!génicos!alterados!
§ Un!mecanismo!diferente!mediante!el!que!los!oncogenes!se!activan!en!los!tumores!humanos!es!la!
amplificación!génica,!que!da!como!resultado!una!expresión!génica!elevada!
§ La!amplificación!del!ADN!es!frecuente!en!las!células!tumorales,!con!una!frecuencia!mil!veces!mayor!
que!en!las!células!normales!!
§ La!amplificación!de!los!oncogenes!puede!desempeñar!un!papel!en!la!progresión!de!muchos!tumores!
hacia!un!crecimiento!más!rápido!y!un!mayor!carácter!maligno!
Funciones de los productos oncogénicos
§ Los!oncogenes!virales!y!celulares!definen!un!gran!grupo!de!genes!que!contribuyen!al!comportamiento!
anormal!de!las!células!cancerosas!
§ Muchas!de!las!proteínas!codificadas!por!los!protooncogenes!regulan!la!proliferación!celular!normal!
§ La!mayor!expresión!o!la!hiperactividad!de!la!proteína!oncogénica!correspondiente!produce!la!
proliferación!incontrolada!de!las!células!cancerosas!
!
!
§ Otros!productos!oncogénicos!contribuyen!a!otros!aspectos!del!comportamiento!de!las!células!
cancerosas,!como!la!incapacidad!de!sufrir!la!muerte!celular!programada!o!la!diferenciación!defectuosa!
§ La!función!de!las!proteínas!oncogénicas!en!la!regulación!de!la!proliferación!celular!esta!ilustrada!por!
sus!actividades!en!las!vías!de!transducción!de!la!señal!estimuladas!por!factores!de!crecimiento!
§ Las!proteínas!oncogénicas!pertenecientes!a!esta!vía!incluyen!factores!de!crecimiento!polipeptidicos,!
receptores!de!factores!de!crecimiento,!proteínas!de!señalización!intracelular!y!factores!de!
transcripción!
§ La!acción!de!los!factores!de!crecimiento!como!proteínas!oncogénicas!se!debe!a!su!expresión!anormal,!
lo!que!conduce!a!una!situación!en!la!que!la!célula!tumoral!produce!un!factor!de!crecimiento!al!cual!
también!responde!
§ El!resultado!es!una!estimulación!autocrina!de!la!célula!productora!del!factor!de!crecimiento,!lo!que!
causa!la!proliferación!anormal!de!la!célula!y!contribuye!al!desarrollo!de!una!gran!variedad!de!tumores!
humanos!
§ Un!gran!grupo!de!oncogenes!codifica!receptores!de!factores!de!crecimiento!
§ Estos!receptores!se!suelen!convertir!en!proteínas!oncogénicas!al!sufrir!alteraciones!en!sus!dominios!
amino!terminales,!los!cuales!unirían!factores!de!crecimiento!extracelulares!
§ Proteínas!ras!tienen!un!papel!fundamental!en!la!señalización!de!la!mitosis,!acoplando!los!receptores!de!
los!factores!de!crecimiento!de!la!activación!de!la!serina/treonina!quinasa!Raf,!lo!que!inicia!una!cascada!
de!proteína!quinasa!que!conduce!a!la!activación!de!la!quinasa!MAP!ERK!
§ Las!mutaciones!que!convierten!a!los!proto-oncogenes!ras!en!oncogenes!provocan!una!activación!
continua!de!Ras,!lo!que!lleva!a!la!activación!de!la!vía!ERK!
§ Los!genes!codificadores!de!Raf!y!MEK!pueden!convertirse!en!oncogenes!mediante!mutaciones!que!
resulten!en!una!actividad!proteína-cinasa!no!regulada,!que!del!mismo!modo!conduce!a!la!activación!
constitutiva!de!ERK!
§ La!vía!de!las!quinasas!ERK!lleva!a!la!fosforilacion!de!factores!de!transcripción!que!en!condiciones!
normales!se!inducen!en!respuesta!a!la!activación!por!factores!de!crecimiento!
§ Las!vías!de!señalización!intracelular!que!se!activan!mediante!una!estimulación!por!factores!de!
crecimiento!regulan!los!componentes!de!la!maquinaria!del!ciclo!celular!que!inducen!la!progresión!a!
través!del!punto!de!restricción!en!G1!
§ Los!componentes!de!otras!vías!de!señalización,!incluyendo!las!vías!de!señalización!acopladas!a!
proteínas!G,!la!vía!NF-kB!y!las!vías!hedgehog,!Wnt!y!Notch,!también!pueden!actuar!como!oncogenes!
§ La!actividad!oncogénica!de!algunos!factores!de!transcripción!se!debe!a!que!inhiben!la!diferenciación!
celular!
§ Los!receptores!oncogénicos!mutados!interfieren!con!la!acción!de!sus!homólogos!normales,!
bloqueando!la!diferenciación!celular!y!manteniendo!las!células!leucémicas!proliferando!de!manera!
activa!
§ La!incapacidad!de!las!células!cancerosas!de!sufrir!apoptosis!es!un!factor!crítico!en!el!desarrollo!de!
tumores!y!varios!oncogenes!codifican!proteínas!que!intervienen!promoviendo!la!supervivencia!celular!
§ La!supervivencia!de!la!mayoría!de!las!células!depende!de!su!estimulación!por!los!factores!de!
crecimiento,!por!lo!que!aquellos!oncogenes!que!codifican!factores!de!crecimiento,!receptores!de!
factores!de!crecimiento!y!proteínas!señalizadoras!como!Ras,!intervienen!estimulando!la!proliferación!
celular!y!evitando!la!apoptosis!
!
!
§ El!oncogén!bcl-2!se!genera!mediante!una!translocación!cromosómica!cuya!consecuencia!es!una!
expresión!elevada!de!Bcl-2,!lo!que!bloquea!la!apoptosis!y!mantiene!la!supervivencia!celular!bajo!
condiciones!que!normalmente!inducirían!la!muerte!de!la!célula!!
!
!
!
§ La!inactivación!de!los!genes!supresores!de!tumores!es!un!tipo!de!alteración!genética!implicada!en!el!
desarrollo!del!tumor!!
§ Los!oncogenes!causan!la!proliferación!anormal!de!las!células!debido!a!alteraciones!genéticas!que!
incrementan!la!expresión!génica!o!producen!la!hiperactividad!de!las!proteínas!codificadas!por!los!
oncogenes!
§ Los!genes!supresores!de!tumores!representan!un!mecanismo!opuesto!de!control!del!crecimiento!
celular,!normalmente!inhibiendo!la!proliferación!celular!y!el!desarrollo!del!tumor!
§ En!muchos!tumores,!estos!genes!están!ausentes!o!inactivados,!por!lo!que!no!intervienen!reguladores!
negativos!de!la!proliferación!celular,!lo!que!contribuye!a!la!proliferación!anormal!de!las!células!
tumorales!
Identificación de los genes supresores de tumores
§ El!desarrollo!del!tumor!requiere!otros!procesos!además!de!la!herencia!de!la!susceptibilidad!al!tumor!
Gen Rb
+"
§ El!gen!Rb!es!regulador!negativo!del!desarrollo!de!tumores!
§ La!pérdida!del!gen!Rb!(en!vez!de!su!activación)!es!lo!que!producía!el!desarrollo!del!tumor!
§ El!desarrollo!del!tumor!se!debía!a!la!perdida!de!los!alelos!Rb!normales!en!las!células!tumorales,!lo!que!
estaba!de!acuerdo!con!la!función!de!Rb!como!gen!supresor!de!tumores!
§ Rb!se!identificó!en!un!cáncer!infantil!poco!común,!retinoblastoma,!pero!también!interviene!en!algunos!
de!los!tumores!más!comunes!de!los!adultos!
§ Las!mutaciones!del!gen!Rb!contribuyen!al!desarrollo!de!una!parte!importante!de!los!canceres!humanos!
más!comunes!
§ La!proteína!Rb!es!una!diana!importante!de!las!proteínas!oncogénicas!de!varios!virus!tumorales!de!ADN,!
que!se!unen!a!Rb!e!inhiben!su!actividad!
§ La!mayoría!de!los!genes!supresores!de!tumores!intervienen!en!el!desarrollo!de!tipos!de!cáncer!
hereditarios!y!no!hereditarios!
§ La!mutación!de!algunos!genes!supresores!de!tumores!parece!ser!la!alteración!molecular!más!común!
responsable!del!desarrollo!de!un!tumor!humano!
Gen p53
+"
§ Suele!encontrarse!inactivado!en!una!gran!variedad!de!canceres!humanos!
§ Las!mutaciones!de!p53!intervienen!en!el!50%!de!los!canceres!
GENES SUPRESORES DE TUMORES
!
!
§ Las!mutaciones!hereditarias!de!p53!son!las!responsables!de!la!transmisión!genética!de!un!síndrome!
canceroso!hereditario!poco!frecuente,!en!el!que!los!individuos!afectados!desarrollan!cualquier!tipo!de!
cáncer!
§ La!proteína!p53,!al!igual!que!rb,!es!una!diana!para!las!proteínas!oncogénicas!del!SV40,!adenovirus!y!
papilomavirus!humano!
§ Los!genes!supresores!de!tumores!INK4!y!PTEN!se!encuentran!mutados!en!canceres!humanos!comunes!
§ Otros!genes!supresores!de!tumores!que!intervienen!en!las!vías!de!Wnt!(APC)!y!TGF-B!(smad2!y!smad4)!
se!encuentran!inactivados!en!los!canceres!de!colon!
§ Las!mutaciones!hereditarias!del!gen!APC!son!responsables!de!una!forma!infrecuente!hereditaria!de!
cáncer!de!colon,!denominada!poliposis!adenomatosa!familiar!
§ Las!mutaciones!heredadas!de!otros!dos!genes!supresores!de!tumores,!BRCA1!y!BRCA2,!son!
responsables!de!los!casos!hereditarios!de!cáncer!de!mama!
Funciones de los productos de los genes supresores de tumores
§ Las!proteínas!codificadas!por!la!mayoría!de!los!genes!supresores!de!tumores!inhiben!la!proliferación!o!
la!supervivencia!de!la!célula!
§ La!inactivación!de!los!genes!supresores!de!tumores!conduce!al!desarrollo!del!tumor!eliminando!
proteínas!de!regulación!negativa!!
§ Las!proteínas!supresoras!de!tumores!inhiben!las!mismas!vías!reguladoras!que!se!activan!por!los!
productos!de!los!oncogenes!
§ Varios!genes!supresores!de!tumores!codifican!proteínas!reguladoras!de!la!transcripción!
§ La!inactivación!de!Rb!en!los!tumores!debido!a!su!mutación!supone!la!pérdida!de!un!regulador!negativo!
de!la!progresión!del!ciclo!celular!
§ La!inactivación!de!INK4!tiene!como!consecuencia!el!aumento!de!la!actividad!de!los!complejos!
Cdk4,6/ciclina!D,!lo!que!da!lugar!a!una!fosforilacion!incontrolada!de!Rb!
§ El!producto!del!gen!p53!regula!tanto!la!progresión!del!ciclo!celular!y!la!apoptosis!
§ El!ADN!dañado!desencadena!la!rápida!inducción!de!p53,!que!activa!la!transcripción!d!los!genes!
propapoptoticos!e!inhibidores!del!ciclo!celular!
§ P53!bloquea!la!progresión!del!ciclo!celular!como!respuesta!a!una!lesión!del!ADN!mediante!la!inducción!
del!inhibidor!Cdk!p21!
§ P21!bloquea!la!progresión!del!ciclo!celular!en!G1!al!inhibir!los!complejos!Cdk2/ciclina!E!y!la!
interrupción!resultante!del!ciclo!celular!da!tiempo!a!la!reparación!del!daño!en!el!ADN!antes!de!que!se!
replique!
§ La!pérdida!de!p53!impide!la!detención!del!ciclo!celular!inducida!por!la!lesión,!lo!que!conduce!a!un!
incremento!de!los!frecuencias!de!mutación!y!a!una!inestabilidad!general!del!genoma!de!la!célula!
§ La!inestabilidad!genética!es!una!propiedad!común!de!las!células!cancerosas,!contribuye!a!alteraciones!
adicionales!en!los!oncogenes!y!los!genes!de!supresión!tumoral!durante!la!progresión!del!tumor!
§ Pueden!producirse!daños!más!extensos!en!el!ADN!en!un!nivel!superior!de!inducción!de!p53,!para!dar!
lugar!a!la!apoptosis!
§ El!ADN!lesionado!sin!reparar!normalmente!induce!apoptosis!en!las!células!de!mamífero,!una!respuesta!
que!presumiblemente!es!ventajosa!para!el!organismo!porque!elimina!las!células!que!portan!
mutaciones!potencialmente!deletéreas!
§ Las!células!que!carecen!de!p53!no!sufren!apoptosis!en!respuesta!a!agentes!que!dañan!el!ADN!
!
!
§ Este!fallo!a!sufrir!apoptosis!en!respuesta!al!ADN!dañado!contribuye!a!la!resistencia!de!muchos!tumores!
a!la!quimioterapia!
§ La!pérdida!de!p53!parece!interferir!con!la!apoptosis!inducida!por!otros!estímulos,!como!la!privación!de!
factores!de!crecimiento!y!la!privación!de!oxigeno!
§ Los!efectos!de!p53!sobre!la!supervivencia!celular!son!los!responsables!de!la!elevada!frecuencia!de!
mutaciones!de!p53!en!los!canceres!humanos!
§ La!ubiquitina!ligasa!que!se!dirige!a!p53!para!degradación!es!codificada!por!un!oncogén!(MDM2)!cuya!
sobreexposición!favorece!la!proliferación!y!la!supervivencia!de!la!célula!al!reducir!los!niveles!de!p53!
§ BRCA1!y!BRCA2!funcionan!como!genes!de!estabilidad,!que!actúan!para!mantener!la!integridad!del!
genoma!
§ Las!mutaciones!en!genes!de!este!tipo!dan!lugar!al!desarrollo!de!cáncer!porque!su!inactivación!da!lugar!
a!una!elevada!frecuencia!de!mutaciones!en!oncogenes!o!en!genes!supresores!de!tumores!
§ Otros!genes!de!estabilidad!cuya!perdida!contribuye!al!desarrollo!del!cáncer!en!el!hombre!incluyen!al!
gen!ATM,!que!actúa!en!el!punto!de!control!de!lesiones!en!el!ADN,!Los!genes!de!reparación!del!
apareamiento!incorrecto!que!son!defectuosos!en!algunos!canceres!colorrectales!hereditarios!y!los!
genes!de!reparación!por!escisión!nucleotidica!que!están!mutados!en!el!xeroderma!pigmentoso!
§ ARNmi!participan!en!la!regulación!de!la!mitad!de!todos!los!genes!que!codifican!proteínas,!por!lo!que!es!
muy!posible!que!estén!implicados!en!el!desarrollo!tumoral!
§ La!expresión!de!los!ARNmi!es!significativamente!más!baja!en!las!células!tumorales,!lo!que!indica!que!
muchas!de!estas!moléculas!podrían!actuar!como!supresores!de!tumores!
§ No!todos!los!ARNmi!poseen!actividad!supresora!de!tumores!ya!que!algunos!pueden!actuar!como!
oncogenes!
Cáncer genómico
§ Tanto!la!activación!de!los!oncogenes!como!la!inactivación!de!los!genes!supresores!de!tumores!son!
pasos!críticos!en!la!iniciación!y!progresión!del!tumor!
§ El!daño!acumulado!en!varios!genes!es!el!responsable!del!aumento!de!la!capacidad!de!proliferar,!de!
invadir!otros!tejidos!y!de!generar!metástasis,!característico!de!las!células!cancerosas!
§ Muchos!canceres!contienen!mutaciones!de!dos!a!seis!genes!diferentes!que!contribuyen!el!desarrollo!
del!cáncer!
§ Aunque!los!canceres!individuales!contienen!mutaciones!en!diferentes!genes,!una!misma!vía!de!
señalización!puede!verse!afectada!por!distintas!mutaciones!en!tipos!tumorales!independientes!
§ Las!mutaciones!en!distintos!oncogenes!y!en!genes!supresores!de!tumores!pueden!ejercer!unos!efectos!
semejantes!en!comportamiento!de!la!células!y!el!desarrollo!tumoral!
§ La!acumulación!de!un!gran!número!de!mutaciones!distintas!en!los!tumores!puede!incidir!en!un!número!
más!reducido!de!vías!complementarias!encargadas!de!regular!la!proliferación,!la!supervivencia!y!la!
estabilidad!de!la!célula!
§ Los!daños!acumulados!en!varios!oncogenes!y!en!genes!supresores!de!tumores!en!estas!vías!
reguladoras!distintas!podría!provocar!la!desaparición!progresiva!del!control!de!la!proliferación!que!
hace!posible!el!desarrollo!de!tumores!
!
!
TRATAMIENTO DEL CANCER
!
!
Prevención y detección precoz
§ La!manera!más!efectiva!de!hacer!frente!al!cáncer!seria!evitar!el!desarrollo!de!la!enfermedad!
§ La!segunda!mejor!manera!seria!detectar!de!manera!fiable!el!tumor!antes!de!que!alcanzara!la!etapa!de!
carácter!maligno,!de!manera!tal!que!pudiera!ser!tratado!
§ Muchos!se!pueden!curar!mediante!tratamientos!locales,!como!cirugía!o!la!irradiación,!siempre!y!
cuando!se!detecten!antes!de!que!se!propaguen!por!metástasis!por!todo!el!cuerpo!
§ La!tasa!de!supervivencia!disminuye!cerca!del!70%!para!aquellos!pacientes!cuyo!cáncer!se!ha!difundido!
a!los!tejidos!adyacentes!y!a!los!nódulos!linfáticos!
§ Es!alrededor!del!13%!para!aquellos!pacientes!con!cáncer!de!colon!metastasico!
§ La!detección!precoz!del!cáncer!es!un!factor!determinante!en!las!consecuencias!de!la!enfermedad!
§ La!detección!precoz!consiste!en!Identificar!a!aquellos!individuos!que!tienen!una!tendencia!hereditaria!
a!desarrollar!el!cáncer!
§ Esta!tendencia!hereditaria!se!debe!a!mutaciones!en!los!genes!supresores!de!tumores,!en!al!menos!
algún!oncogén!(ret!y!cdk4)!,!en!los!genes!de!reparación!del!ADN,!como!en!los!genes!reparadores!BRCA1!
y!BRCA2!de!las!bases!desapareadas!
§ Las!mutaciones!en!estos!genes!se!pueden!detectar!mediante!una!prueba!genética,!lo!que!permite!
identificar!a!los!individuos!de!alto!riesgo!antes!de!que!la!enfermedad!se!desarrolle!
§ Algunos!pacientes!con!riesgo!elevado!de!sufrir!cáncer!pueden!optar!por!cirugía!profiláctica!para!
prevenir!el!desarrollo!del!cáncer!
§ El!seguimiento!riguroso!de!aquellos!individuos!de!alto!riesgo!permitiría!la!detección!precoz!y!un!
tratamiento!más!efectivo!de!algunos!tipos!de!cáncer!
§ La!herencia!de!cánceres!debidos!a!alteraciones!en!genes!conocidos!es!un!hecho!poco!frecuente!
§ Las!mutaciones!de!los!genes!BRCA1!y!BRCA2!son!comunes!y!contabilizan!el!5%!de!todos!los!canceres!
de!mama!
§ La!identificación!fehaciente!de!los!individuos!susceptibles,!seguida!de!unas!medidas!de!detección!
adecuadas,!podrían!en!ultimo!termino!disminuir!de!manera!importante!la!mortalidad!por!cáncer!
Tratamiento
§ La!mayoría!de!los!medicamentos!que!se!utilizan!actualmente!en!el!tratamiento!del!cáncer,!bien!dañan!
el!ADN!o!bien!inhiben!la!replicación!del!ADN!
§ Estos!medicamentos!no!solo!son!tóxicos!para!las!células!cancerosas,!sino!también!para!las!células!
sanas,!especialmente!para!aquellas!células!sanas!que!experimentan!una!división!celular!rápida!
§ La!acción!de!los!medicamentos!anticancerosos!contra!estas!poblaciones!de!células!sanas!es!la!
responsable!de!la!mayor!parte!de!la!toxicidad!asociada!a!estos!medicamentos,!y!limita!su!efectividad!
en!el!tratamiento!del!cáncer!
§ Un!abordaje!alternativo!a!la!terapia!del!cáncer!es!la!utilización!de!drogas!que!inhiben!el!crecimiento!
del!tumor!interfiriendo!con!la!angiogénesis!(formación!de!vasos!sanguíneos),!en!lugar!de!actuar!
directamente!contra!las!células!cancerosas!
!
!
§ Para!el!desarrollo!del!tumor!es!fundamental!promover!la!angiogénesis,!y!las!células!tumorales!secretan!
determinados!factores!de!crecimiento,!incluido!el!VEGF,!que!estimulan!la!proliferación!de!las!células!
endoteliales!de!los!capilares,!lo!que!origina!el!crecimiento!de!nuevos!capilares!en!el!tumor!
§ Hay!Medicamentos!que!inhiben!la!angiogénesis!bloqueando!la!proliferación!de!las!células!endoteliales!
§ Estos!medicamentos!son!mucho!menos!tóxicos!para!las!células!sanas!que!los!agentes!anticancerosos!
estándar!!
§ La!estrategia!más!prometedora!para!lograr!tratamientos!anticancerosos!más!selectivos!es!el!desarrollo!
de!fármacos!dirigidos!específicamente!a!los!oncogenes!que!producen!el!crecimiento!tumoral!
§ Los!oncogenes!no!son!exclusivos!de!las!células!tumorales!
§ Los!proto-oncogenes!desempeñan!un!papel!importante!en!las!células!sanas,!los!inhibidores!generales!
de!la!función!o!de!la!expresión!de!los!oncogenes!actúan!contra!las!células!sanas!como!contra!las!células!
tumorales!
§ La!utilización!del!ácido!retinoico!en!el!tratamiento!de!la!leucemia!promielocitica!aguda!proporciona!el!
primer!ejemplo!de!un!medicamento!clínicamente!útil!dirigido!contra!una!proteína!oncogénica!
§ El!uso!terapéutico!de!anticuerpos!monoclonales!está!limitado!a!las!dianas!extracelulares,!como!los!
factores!de!crecimiento!o!los!receptores!de!superficie!celulares!
imatinib
§ Druker!y!Cols.!Desarrollaron!un!inhibidor!potente!y!especifico!de!la!proteína!quinasa!Bcr/Abl!y!
demostraron!que!este!compuesto!(denominado!Imatinib!o!Gleevec)!bloquea!de!forma!eficaz!la!
proliferación!de!las!células!de!leucemia!mieloide!crónica!
§ Las!respuestas!a!imantib!fueron!notables!y!el!principio!activo!tenia!efectos!secundarios!mínimos!
§ Se!aprobó!su!uso!para!el!tratamiento!de!la!leucemia!mieloide!crónica!
§ El!uso!de!imatinib!ha!reducido!la!mortalidad!de!la!leucemia!mieloide!crónica!en!un!80%!!
§ A!pesar!de!que!Algunos!pacientes!recaen!y!desarrollan!resistencia!frente!al!principio!activo,!el!imatinib!
es!una!terapia!altamente!eficaz!para!esta!leucemia!
§ La!resistencia!a!imatinib!en!la!mayoría!de!los!casos!resulta!de!mutaciones!en!el!dominio!quinasa!de!la!
proteína!Bcr/Abl!que!impiden!la!unión!del!imatinib!
§ El!imatinib!es!potente!inhibidor!del!receptor!de!PDGF!y!de!las!proteína-tirosina!quinasas!Kit!y!resulta!
una!terapia!eficaz!para!los!tumores!en!los!que!los!genes!que!codifican!para!estas!proteínas!quinasas!
son!oncogenes!activados!mutacionalmente!
§ Kit!es!activado!en!un!90%!de!los!tumores!de!estroma!gastrointestinal,!que!son!tumores!del!tejido!
conectivo!estromal!del!estómago!e!intestino!delgado!
§ Los!tumores!de!estroma!gastrointestinal!responden!con!fuerza!al!imatinib!
§ El!imatinib!es!activo!frente!a!otros!tres!tipos!de!tumores!en!los!que!el!receptor!de!PDGF!está!activado!
como!oncogén,!incluyendo!la!leucemia!mielomonocitica!crónica!en!el!que!es!activado!mediante!fusión!
con!el!factor!de!transcripción!
§ La!inhibición!del!receptor!de!EGF!es!un!tratamiento!efectivo!para!aquellos!tumores!en!los!que!había!
sido!mutado!para!actuar!como!un!oncogén!pero!en!aquellos!que!expresaban!la!proteína!normal!
§ Los!inhibidores!de!tirosina!quinasa!adicionales!son!eficaces!frente!a!tumores!en!los!que!las!tirosina!
quinasas!Met!y!Ret!son!oncogenes!activados!
§ La!B-Raf!esta!activada!como!oncogén!en!cerca!del!60%!de!los!melanomas!humanos!debido!a!una!
mutación!que!sustituye!la!valina!de!la!posición!600!por!acido!glutámico!
!
!
§ El!vemurafenib!inhibe!selectivamente!las!proteínas!oncogénicas!B-Raf!mutado!y!es!muy!eficaz!en!los!
melanomas!que!tienen!esta!mutación.!Fue!aprobado!para!el!tratamiento!de!melanomas!avanzados!
§ Los!inhibidores!de!MEK,!PI!3-quinasa!y!mTOR!también!fueron!aprobados!
§ Se!aprobó!un!inhibidor!de!la!señalización!de!Hedgehog!para!el!tratamiento!de!los!carcinomas!de!
células!basales!con!mutaciones!oncogénicas!de!Smoothened,!el!receptor!de!Hedgehog!
§ Los!tumores!con!oncogenes!activados!son!especialmente!susceptibles!a!los!inhibidores!de!estos!
oncogenes!
§ La!sensibilidad!!de!los!tumores!a!la!inhibición!de!oncogenes!activados!se!denomina!adicción!
oncogénica!
§ Un!oncogén!activado!se!convierte!en!uno!de!los!principales!motores!en!la!célula!tumoral,!de!modo!que!
otras!vías!de!señalización!en!la!célula!tumoral!se!hacen!secundarias!
§ La!proliferación!y!supervivencia!de!una!célula!tumoral!puede!convertirse!y!hacerse!dependiente!de!la!
actividad!continuada!del!oncogén,!mientras!que!las!células!normales!tienen!vías!de!señalización!
alternativas!que!pueden!compensar!si!alguna!de!las!vías!es!bloqueada!
§ Una!célula!cancerosa!con!un!oncogén!activado!puede!ser!sensible!selectivamente!a!la!inhibición!de!esa!
proteína!codificada!por!el!oncogén!
§ La!eficacia!de!muchos!de!estos!fármacos!está!limitada!por!el!desarrollo!de!resistencias!
§ Esta!resistencia!puede!proceder!de!varios!mecanismos,!entre!ellos!mutaciones!en!la!quinasa!objeto,!la!
activación!de!otras!tirosina!quinasas!y!la!activación!de!vías!oncogénicas!posteriores!
§ Los!intentos!por!prevenir!el!desarrollo!de!resistencia!a!estos!fármacos,!mediante!la!combinación!de!
múltiples!terapias!dirigidas!se!sitúa!en!la!primera!línea!de!las!investigaciones!en!curso!
§ El!uso!de!principios!activos!dirigidos!contra!los!oncogenes!en!combinación!con!la!secuenciación!del!
genoma!tumoral!de!los!pacientes!individuales!puede!dar!lugar!a!grandes!avances!en!el!tratamiento!del!
cáncer!personal!
§ El!diseño!racional!de!principios!activos!dirigidos!contra!proteínas!oncogénicas!especificas!jugara!un!
papel!importante!
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TP 13 COOPER [cancer].pdf
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