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Teorico: modelos de cambios metabolicos
Introduccion
El eje central de la produccion de energia es el ciclo de Krebs. Las diferentes vias
metabolicas de biosintesis y degradacion de los diferentes compuestos son diferentes. Lo pasos
claves en la regulacion estan ubicados en las reacciones irreversibles. La regulacion enzimatica
puede darse por: modificacion alosterica, covalente (fosforilacion), regulacion de S' o D' de la
enzima, compartimentalizacion subcelular, etc.
En la glicolisis, la regulacion esta en la FFQ que de fructosa-6-P forma fructosa-1,6-di P.
Esta reaccion se inhibe por ATP y citrato, y se estimula por fructosa-2,6-diP y AMP. En higado, la
fructosa-2,6-diP estan en equlibrio entre su S' (quinasa) y D' (fosfatasa). En HIPOGLUCEMIA
aumenta el glucagon, se activa la fructosa-2,6-difosfatasa e inhibe la glucolisis. En musculo, en
cambio, se activa la quinasa por fosforilacion AMPc dependiente (glucagon) estimulando la
glucolisis.
El acetil-CoA se forma por: decarboxilacion del piruvato (PDH), beta-oxidacion de AG, o a
partir de aminoacidos cetogenicos (ej:alanina). Luego, puede seguir por:
• Oxidacion a CO2 por el CAT
• Formar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (S' de colesterol o CC)
• S' de AG (sale al citosol como citrato, inhibe la glucolisis)
• No puede formar piruvato, osea que no puede formar hidratos de carbono a partir de lipidos.
Higado
Transfoma los elementos de la digestion en combustibles o precursores para ser utilizados
por otros tejidos. La glucosa entra por GLUT-2, se fosforila para que no salga, se almacena como
glucogeno y se liberan en funcion de las necesidades del organismo. La glucoquinasa, a difenrecia
de la hexoquinasa, no se inhibe por su producto. La insulina estimula esta enzima, e inhibe a la
glucosa-6-fosfatasa (libera glucosa). La glucosa puede originarse a partir de: lactato y alanina del
musculo, AA glucogenicos, glicerol, fructosa, galactosa y manosa. La glucosa-6-P puede seguir, en
el higado, las siguientes vias:
• Glucosa-6-fosfatasa para ser liberada a la sangre
• Almacenarse como glucogeno (glucogeno sintasa)
• Degradarse por glucolisis
• Generar lipidos: AG que forman TG que llegan a los extrahepaticos por lipoproteinas VLDL
• Generar NADPH por via de la pentosas
• Formar UDP-glucosa que por una DH forma UDP-glucuronico, utilizado para conjugar
compuestos excretados por la bilis.
Los AG en higado se metabolizan:
• S' de lipoproteinas VLDL a partir de AG libres o TG
• Liberacion de AG a la circulacion
• Almacenarlos en forma de lipidos hepaticos
• En ayuno, convierte acetil-CoA (O' de AG) en CC, regulado por malonil-CoA sobre la
carnitina-acil-transferasa. En ayuno disminuye este compuesto y aumenta la actividad de la
transferasa y formacion de CC por beta-oxidacion.
• Usar el acetil-CoA para la S' de colesterol
• Ser O' para formar acetil-CoA y NADH
Los AA tambien pueden seguir diferentes vias:
• Almacenarse como proteinas hepaticas
• Liberarse a la circulacion para ser captados por otros tejidos
• D' para formar acetil-CoA e intermediarios del CAT
Musculo
Consume el 50% de O2 en reposo y el 90% en actividad. Tiene el 75% del glucogeno
corporal para formar ATP. Hay 3 tipos de musculo estriado esqueletico:
1. De contraccion lenta (rojas): bien irrigadas y oxigenadas, utilizan AG y son resistentes a la
fatiga.
2. De contraccion rapida oxidativa: tiene reservas de lipidos y capacidad oxidativa
3. De contraccion rapida glicolitica: baja capacidad de oxidacion de lipidos y alta para
glucolisis a partir de sus reservas de glucogeno. Para ejercicios violentos y cortos.
En reposo, la fuente de energia utilizada son AG del tejido adiposo y CC del higado. En actividad
moderada, se utiliza glucosa, AG y CC, formando piruvato que tambien se convierte en acetil-CoA.
En actividad maxima se degrda glucogeno y en condiciones anaerobias se produce lactato. El
glucogeno es limitado y al disminuir el pH local, tambien lo hace la eficiencia de contraccion. El
lactato viaja al higado para formar glucosa y vuelve al musculo (ciclo de Cori). En contraccion la
fosfocreatina transfiere su fosfato al ADP formando creatina + ATP, y en reposo la misma enzima
regenera la fosfocreatina.
El musculo cardiaco tiene metabolismo aerobico (requiere O2 continuamente) y obtiene
energia de glucosa, CC y AG. Se puede inducir el hipometabolismo de estos tejidos mediante la
reduccion de la accion de las catecolaminas (beta bloqueantes), aporte de glucosa y vasodilatadores
cardiacos.
Cerebro
Metaboliza mas de la mitad de la glucosa del organismo y tiene escasa reserva de glucogeno.
En ayuno, genera su energia a partir de CC ya que los AG al estar unidos a albumina no atraviesan
la BHE.
Tejido adiposo
Es el 15% del peso corporal, formado en un 65% por TG. Tras ingerir gran cantidad de
hidratos de carbono, transforma la glucosa, piruvato y acetil-CoA en AG que forman TG. La
captacion de glucosa es regulada por la insulina.
Cuando se requiere energia se produce lipolisis mediante la LHS formando glicerol y, los
AG, liberados a la circulacion. Las catecolaminas estimulan la glucogenolisis hepatica, y lipolisis en
tejido adiposo durante el estres. El glucagon aumenta en ayuno y estimula la gluconeogenesis a
partir de la D' de AA y aumento de la lipolisis. La lipasa glucagon-sensible se activa por
fosforilacion via AMPc – PKA. El cortisol tambien aumenta la lipolisis. La insulina inhibe la
lipolisis y estimula la lipogenesis.
Control de la masa corporal: papel de la leptina
El tejido adiposo actua regulando la actividad de los centros hipotalamicos de control del
apetito a traves de la hormona leptina. Esta reduce el apetito y activa el Snsimpatico aumentando la
TA, frecuencia cardiaca y termogenesis. La insulina disminuye el apetito actuando sobre los mismo
nucleos y aumenta el catabolismo.
La leptina se une al receptor de membrana y se produce, en el dominio intracelular,
fosforilacion del residuo de tirosina por una JAK quinasa y se le unen 3 proteinas lamadas STATS.
Las STATS se fosforilan por la mimsa JAK y migran al nucleo regulando la transcripcion de los
genes NPY, CRH y de POMC.
La UCP (proteina desacoplante), importante para la termogenesis, es inducida por la leptina
en tejido adiposo.
Alteraciones del metabolismo en condiciones normales y patologicas
DIABETES
Se caracteriza por un aumento permanente de la glucemia, debido a una falla en la secrecion
de insulina (insulino-dependiente o juvenil) o una resistencia relativa a la hormona (no insulino-
dependiente).
La insulina actua especialmente en musculo, higado y tejido adiposo estimulando la S' de
glucogeno, grasas y proteinas. Estimula la captacion de glucosa por todos los tejidos exepto en
higado y cerebro. Por la accion opuesta y concertada entre insulina y glucagon se mantiene la
glucemia.
DBT insulino dependiente (DID):
Al haber poca insulina, la relacion insulina/glucagon disminuye, siendo el glucagon el que
estimula glucogenolisis y gluconeogenesis. La GNG se estimula por la llegada al higado de AA
musculares y glicerol proveniente de la D' de TG.
Cuando la deficiencia de insulina es cronica, se liberan tambien hormonas del estres como el
cortisol, que tambien aumenta la GNG, liberacion de AA del musculo y lipolisis generando mas
glicerol. La GH estimula la lipolisis como las catecolaminas ,que tambien estimulan GNG y
glucogenolisis.
Se produce disminucion de la entrada de glucosa, aumento de la lipolisis que genera AG que
al oxidarse forman cuerpos cetonicos (hecho caracteristico de la DID). Cuando se supera el umbral
de filtracion de glucosa a nivel renal, se produce glucosuria que contribuye a disminuir la
hiperglucemia. Los AG en sangre son captados por higado (ya que no hay insulina para que se
capten por tejidos extrahepaticos) y se forman CC que se eliminan por orina (cetonuria) y por
pulmon (aliento cetonico).
La formacion de CC depende de la transferencia de acil-CoA a la mitocondria por la
carnitina-palmitoil transferasa I regulada por: insulina (-) por formacion de malonil-CoA, y
glucagon (+) ya que disminuye el malonil-CoA.
Caracteristicas de la DID: Hiperglucemia, glucosuria, aumento de AG y CC circulantes.
DBT no insulino-dependiente (DNID):
No hay falta de insulina, el problema es la “resistencia” de los tejidos a la accion de la
hormona que puede ser por una disminucion de los receptores de insulina o una falla en la
transduccion de la señal. La administracion de insulina exogena ayuda a superar la resistencia y
controlar la afeccion. A diferencia de la DID, el aumento de la lipolisis es menor, con menor
formacion de AG y CC. Sin embargo, el higado forma gran cantidad de TG y VLDL.
Complicaciones de la DBT
Complicaciones agudas
• DID: cetoacidosis
• DNID: coma hiperosmolar
Cetoacidosis diabetica:
Suele ser la forma de presentacion inicial de la afeccion. La poliuria determina hipovolemia,
estimulando la secrecion de catecolaminas, glucagon y otras hormonas relacionadas al estres. La
hipovolemia disminuye la FG, con disminucion de la glucosuria agravando la hiperglucemia, y
tambien aumenta la osmolaridad de la sangre. La falta de oxidacion de la glucosa determina el
aumento de los CC circulantes. Todos estos cambios llevan a una disminucion del pH sanguineo.
El primero organo afectado es el cerebro, en una etapa temprana se encuentra en estado de sopor
(dormido, al despertarlo esta desorientado y vuelve a dormirse) y si persiste la patologia, entra en
coma diabetico.
Coma hiperosmolar no cetogenico:
Se produce cuando aumenta la glucosa en el espacio extracelular, por aumento de la produccion de
glucosa hacia la sangre por hormonas del estress (glucogenolisis).
Disminuye la FG, por hipovolemia, reduce la excrecion urinaria de glucosa, aumentando la
glucemia y la osmolaridad plasmatica produciendo deshidratacion intracelular que lleva la cerebro
al coma. A largo plazo las complicaciones pueden afectar:
Por alteraciones microvasculares,:
• La retina: retinopatia
• El riñon: nefropatia
• Sistema nervioso (neuropatia)
O por alteraciones macrovasculares:
• Infarto de miocardio
• Sindrome cerebro-vascular
• Gangrena.
Cambios microvasculares:
Relacionados al cambio en el grado de glicosilacion de proteinas y S' de polioles (sorbitol).
La hiperglucemia produce glicosilacion no enzimatica de proteinas.
Productos dinales de la glicosilacion avanzada (AGE): son de origen endogeno (hiperglucemia) o
exogeno (alimenos o tabaco). Son en parte eliminados por orina y captados por receptores tisulares
para AGE que los internalizan y destruyen.
La glicosilacion produce cambios en la estructura y funcion de las proteinas, como, por
ejemplo, la hemoglobina glicosilada (aumenta su afinidad por el O2), albumina, LDL, HDL, IgG.
La glicosilacion de proteinas del cristalina forma agregados que producen difraccion de la luz
(cataratas). Tambien ocurre glicosilacion de histonas y ADN, produciendo rupturas de cadena
simple, responsables de malformaciones fetales y muerte fetal en embarazadas diabeticas no
controladas.
Generacion del sorbitol: es un polihidroxiazucar que se genera en condiciones normales por la
aldosa-reductasa. El sorbitol se oxida a fructosa por la sorbitol DH usando NAD
+
. En la DBT se
produce un aumento significativo de la concentracion de sorbitol que se acumula y causa lesiones
en los tejidos por edema.
Cambios macrovasculares:
Los pacientes con DBT tiene mayor incidencia de ateroesclerosis. El deficit de insulina (o su
accion) disminuye la actividad de la LPL por lo que disminuye la lipolisis de lipoproteinas ricas en
TG. Ademas, aumentan los AG libres que llegan al higado para S' VLDL que son precursoras de la
S' de LDL-colesterol.
Regulacion hormonal del metabolismo
Hormonas tiroideas
Modulan directa o indirectamente todosl os metabolismos. Aumentan el consumo de O2 y
produccion de calor.
Sobre las proteinas, dosis moderadas aumentan la S' y disminuyen la excrecion urinaria de
nitrogeno. En hipertiroidismo hay un aumento del catabolismo proteico e inhibicion de su S'. En
hipotiroidismo disminuye la S' y D' de proteinas aumentando su vida ½.
En cuanto a los carbohidratos, las HT interaccionan con adrenalina e insulina: aumentan los
efectos glucogenoliticos de la adrenalina, con aumento de AMPc. Potencian la accion de la insulina
sobre la S' de glucogeno y utilizacion de glucosa. Las HT estimula la absorcion de HdeC en
intestino y su captacion por musculo y tejido adiposo.
El balance entre los efectos de las HT sobre los lipidos resulta en un aumento de la D'. El
aumento de la O' de AG es en parte responsable de las acciones calorigenicas de las HT. Al
aumentar la lipolisis, aumenta la disponibilidad de AG y S' de TG, al mismo tiempo que aumenta la
LPL, por lo que disminuyen los TG plasmaticos. Las HT estimulan la conversion de colesterol a
acidos biliares. Aumentan los receptores de LDL y la D' de estos compuestos.
Hormona de crecimiento
Aumenta S' de proteinas en higado, musculo y tejido adiposo. Tiene efecto lipolitico en el
adipocito.
Glucocorticoides
Metabolismo de HdeC: Estimulan la glucogeno sintasa, activando su desfosforilacion e
inhibiendo a la glucogeno fosforilasa: aumenta el glucogeno hepatico. Aumentan la GNG a partir
de AA disponibles provenientes del musculo. Aumentan la glucemia por inhibicion de la entrada de
glucosa a los tejidos, por inhibicion de la transcripcion de los genes de GLUTs.
Sobre lipidos: potencian los efectos de GH y catecolaminas
Sobre proteinas: aumentan su catabolsimo
Catecolaminas
Regulan el consumo de O2 y la termogenesis por induccion de la UCP (termogenina). Las
CA estimulan la lipolisis con liberacion de AG. La energia generada se utiliza para la S' de ATP y
disipacion en forma de calor.
Estimulan disponibilidad de combustibles: Aumentan la glugenolisis, y la GNG por aumento
de entrada de AA al higado. Estimulan secrecion de glucagon e inhiben la de insulina favoreciendo
la hiperglucemia.
Estimula la LHS (lipasa homono-sensible) aumentando los AG y formancion de CC.
ALCOHOLISMO
El higado es el organo responsable de los primeros pasos del catabolismo del etanol:
Etanol + NAD – –Alcohol DH – –> Acetaldehido + NADH + H
Acetaldehido + NAD – – Aldehido DH – –> acetato + NADH + H
El etanol genera gran cantidad de NADH, inhibiendo reacciones que requieren NAD como la GNG,
O' de AG y tambien inhibe el ciclo de Krebs. El NADH se degrada en la CTE. La capacidad para O'
acetato a CO2 es limitado ya que el acetato necesita ser activado a acetil-CoA usando GTP, y el
GTP proviene de la succinil-CoA sintetasa del CAT, que esta disminuido. El exceso de acetato y
acetaldehido generado en el higado pasa a la circulacion. El acetaldehido puede formar aductos con
proteinas alterando su actividad biologica.
El alcoholismo tambien aumenta la peroxidacion de lipidos, formando otro aldehido, el
malondialdehido (MDA).
Los organos mas afectados son el higado, pancreas, tracto gastrointestinal, musculo y
eritrocito. Los cambios en las lipoproteinas generan respuestas inmunologicas que producen, a su
vez, inflamacion y fibrosis hepatica (cirrosis hepatica).
El etanol inhibe el metabolismo de ciertos farmacos como barbituricos por competir con las
enzimas dependientes del citocromo P450.
La inhibicion de la O' de AG determina un aumento de su esterificacion a trigliceridos lo que
provoca su acumulacion en higado (higado graso). La GNG a partir de lactato esta inhibida por lo
que se acumula acido lactico en sangre provocando acidosis metabolica.
ISUFICIENCIA HEPATICA
Incapacidad del higado para cumplir la mayor parte de sus funciones. Es causado por:
• Lesiones focales: tumor, inflamacion
• Lesiones difusas: virus (hepatitis), toxicos, alcohol, autoinmunidad
• Alteracion de la estructura: cirrosis.
Alteraciones metabolicas en la insuficiencia hepatica:
HdeC
Puede provocar hiper o hipoglucemia.
Hiperglucemia: insulinemia normal. Se da por incapacidad del higado de almacenar glucogeno
Hipoglucemia: El higado es incapaz tanto de almacenar glucogeno como de liberarlo. Cuando el
higado es incapaz de hacer GNG, los pacientes entran en hipoglucemia.
Lipidos
Deficit de enzima L-CAT (lecitin-colesterol acetil transferasa) que esterifica colesterol, por lo que
aumenta el colesterol libre en sangre. Se acumula en los GR disminuyendo su vida ½ y, este
aumento en la hemolisis, puede provocar anemia. Cuando se acumula en palquetas puede llevar a
alteraciones en la coagulacion: trombopatia.
Proteinas
La desaminacion de las proteinas genera NH3 que, en higado, se transforma en urea (en el primer
paso se combina con HCO3). En la insuficiencia hepatica esto no ocurre y en sangre:
• Aumenta el NH3 y AA aromaticos – –> encefalopatia hepatica
• Aumenta el bicarbonato – – > Alcalosis metabolica
• Disminuye la uremia y aumenta el amoniaco
Tambien disminuye la S' de albumina, provocando una disminucion de a presion oncotica –>
edemas.
INSUFICIENCIA RENAL
Se produce una acumulacion en sangre de matabolitos que no pueden ser eliminados por orina,
como la urea y la creatinina. Este cuadro empeora en dietas ricas en proteinas o un aumento del
catabolismo. El tratamiento consiste en suprimir las proteinas de la dieta y que ésta sea rica en
hidratos de carbono, para extender el periodo en que no se hace dialisis.
ACIDOSIS METABOLICA
Los productos acidos del catabolismo proteico son excretados por riñon, contribuyendo a regular el
pH. El precursor de la S' de NH3 en riñon es la glutamina. En acidosis metabolica cronica:
• Aumenta la S' de NH3
• Aumenta excrecion urinaria de NH4+
• Aumenta la actividad de la glutaminasa, glutamato DH, PEP carboxiquinasa, GNG a partir
de AA.
El higado disminuye la S' de urea para que el riñon tenga mayor aporte de glutamina. Los
hepatocitos periportales (cerca de V. porta y A. hepatica) tienen las enzimas del ciclo de la urea y la
glutaminasa, a estos hepatocitos les llega glutamina que, a pH normal, se hidroliza para dar NH4
necesario para la S' de urea. Un poco de amonio se escapa hacia los hepatocitos perivenosos en los
cuales hay glutamina sintasa que genera glutamina como mecanismo de detoxificacion. Esta
glutamina se libera a la sangre y vuelve al higado repitiendo el ciclo.
En acidosis, la glutaminasa esta disminuida y mucha glutamina escapa a la D', asi se provee
mucha cantidad de glutamina al riñon que la utiliza para genera los hidrogeniones que se eliminan
por la orina.
EJERCICIO
Hay dos tipos: Aerobico (corredores de larga distancia) y anaerobico (levantadores de pesas).
En el ejercicio aerobico no se utiliza glucosa y glucogeno para proveer energia debido a la
reserva limitada. En una carrera larga, disminuye la relacion CO2/O2, indicando un aumento de la
utilizacion de AG como fuete de energia. A medida que las reservas de glucogeno disminuyen,
aumenta la lipolisis. El balance entre generacion y O' de CC es constante, no aumentan los CC en
sangre.
En ejercicio anaerobico, el musculo depende de su propia reserva de glucogeno y
fosfocreatina. Durante la contraccion, se comprimen los vasos sanguineos que irrigan el musculo,
generando la anaerobiosis. El fosfato de creatina previene el rapido agotamiento de ATP.
EMBARAZO
Se producen cambios para proveer al feto lo que necesita. El feto puede obtener energia de glucosa,
CC, AA y acido lactico. Los AG no atraviesan placenta. La placenta S' estradiol, progesterona y
lactogeno placentario. Esta ultima aumenta la lipolisis, y los esteroides producen resistencia a la
insulina.
LACTANCIA
Al final del embarazo las hormonas placentarias inducen la LPL en la glandula mamaria. La mama
utiliza glucosa para formar galactosa y TG.
OBESIDAD
Uno de los criterios para la determinacion, es el indice de masa corporal = peso/talla
2
. El
valor normal maximo es 25, si da entre 25 y 29,9 es exeso de peso y si el valor es >30 = obesidad.
TRAUMATISMOS
El organismo reacciona de forma similar a los cambios que se producen durante el ayuno. Es
una reaccion tipica al estres: aumento de cortisol, glucagon, catecolaminas, GH. Se produce relativa
resistencia a la insulina, aumentando la glucemia, AG y metabolismo basal.
KWASHIORKOR
Se produce por carencia cronica de proteinas animales en la dieta, y, como consecuencia, se
producen: edemas, lesiones en piel y mucosas, baja actividad mental, anemia y transtornos
inmunitarios. El edema se debe a la hipoproteinemia que disminuye la presion oncotica
intravascular.
MARASMO
Desnutricion severa por carencia de proteinas, hidratos de carbono y lipidos en la dieta. Los
pacientes son extremadamente delgados, sin precencia de edemas. Esta aumentado tanto el
catabolismo proteico como el lipidico.
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