Teorico: Metabolsimo del hemo – porfirias – metabolismo del hierro
SINTESIS DEL HEMO
Se produce en todos los tejidos y esta formada por un anillo tetrapirrolico y un ion hierro. El
higado S' el 15% del hemo total, destinado en gran parte a la S' de citocromo P450. El resto del
hemo se S' en celulas eritroides de la MO, respondiendo a la necesidad de sintesis de Hb del
organismo. Se producen 5-6g/dia de Hb.
Etapas de la biosintesis del hemo:
Acido delta-aminolevulinico sintasa (ala-s)
Para la S' del anillo de porfirina:
Succinil-CoA + Glicina + H2O – – ala-s – – > acido delta-amino levulinico (ala)
Esta reaccion requiere Mg y piridoxal fosfato.
Mecanismo de S' de ALA-S
La enzima se S' en el citosol y viaja a la mitocondria por que posee un peptido señal. Es la
enzima de la biosintesis del hemo con actividad mas baja y es rapidamente inducible. ESTE PASO
ENZIMATICO ES LIMITANTE DE LA VELOCIDAD DE SINTESIS DE LAS
PORFIRINAS Y ESTA SUJETO A REPRESION POR HEMO (producto final de la via).
Porfobilinogeno sintasa (acido delta-amino levulinico dehidrasa)
Se condensan 2 moles de ALA para formar 1 mol de porfobilinogeno (PBG), ocurre en el
citosol y esta catalizada por la ala-dehidrasa.
Estructura de porfirinogenos y porfirinas
Los porfirinogenos son intermediarios de la S' del hemo, formados por la union de 4
moleculas de porfobilinogeno. Son inestables y pueden ser oxidados rapidamente en presencia de
luz a sus productos mas estables, las profirinas.
Propiedades de las profirinas
Tienen alta afinidad por los iones metalicos que se conjugan con los atomos de N de los
anillos pirrolicos, sindo el hierro formador del hemo y, el Mg, las clorofilas.
Uroporfirinogeno I sintetasa (porfobilinogeno deaminasa)
Se condensan 4 moleculas de PBG por puentes metileno para S' uroprofirinogeno I. Esta
enzima esta formada por muchas isoenzimas, asociada a la uroporfirinogeno III cosintetasa,
Uroporfirinogeno decarboxilasa (uro-D)
El uroporfirinogeno III es convertido a coproporfirinogeno III por decarboxilacion de grupos
acetato. Se inhibe por Hg y sales de cobre y hierro.
Coproporfirinogeno oxidasa
El coproporfirinogeno III pasa del citosol a la mitocondria y es convertido por esta enzima,
que se ubica en el espacio intermembrana, en protoporifinogeno IX. Requiere O2 que es el aceptor
de H en la decarboxilacion.
La coproporfiria hereditaria es una enfermedad asociada a la deficiencia del 50% de esta
enzima.
Protoporfirinogeno Oxidasa
Esta ubicada en la MMI y oxida el protoporfirinogeno IX a protoporfirina IX. Requiere O2
como aceptor de H.
Ferroquelatasa
Ubicada en MMI, incorpora un hierro ferroso (Fe
++
) a la protoporfirina IX formando
protohemo IX o hemo, o formando hematina si el hierro esta oxidado (Fe
+++
).
El O2 tiene efecto inhibitorio sobre la actividad de la ferroquelatasa, y tambien se inhibe por
metales pesados, especialmente el plomo que se unen a los grupos -SH.
Regulacion de la sintesis de hemo
La modulacion de la actividad de la ALA-S determina la cantidad de sustratos que seran
derivados para la sintesis de hemo.
Regulacion en higado
Induccion-represion:
El hemo y la hematina actuan como represores de la S' de ala-s y como inhibidores
alostericos de su actividad. Existe un pool de hemo libre (recien S' y no unido a proteinas) ubicado
en mitocondrias, citosol y RE. Las sustancias inductoras de ala-s son las capaces de reducir este
pool.
Ciertas drogas se metabolizan por el citocromo P450, por lo tanto aumenta el consumo de
hemo por el citocromo P450 y disminuye el hemo intracelular, inhibiendose la represion del ala-s.
Transferencia de la enzima desde el citosol hacia la mitocondria
El hemo altera la transferencia de la ala-s del citosol a la mitocontria
Control de la actividad de la porfobilinogeno deaminasa
En pacientes con porfirias hepaticas inducibles se considera a la PBG-D como un segundo
control de la via biosintentica del hemo, ya que cuando el ala-s esta deprimida, la PBG-D pasa a ser
la enzima de volocidad limitante.
Control por glucosa
La glucosa inhibe la S' de hemo por un mecanismo aun no definido.
Regulacion en celulas eritroides
Es diferente al higado. El hemo forma un complejo con globina y se preserva en GR durante
120 dias aprox. Dentro de los mecanismos propuestos se mencionan a la ferroquelatasa y la
porfobilinogeno deaminasa como enzimas limitantes de la velocidad.
La S' de globina estimulada por hemo tambien asegura que se S' la cantidad correcta para su
ensamblaje dentro de la hemoglobina.
Usos terapeuticos de las porfirinas y mataloporfirinas
1. Tratamiento de la hiperbilirrubinemia: Se emplean metaloporfirinas para suprimir la S'
de bilirrubina a partir de hemo, inhibiendo la hemooxigenasa.
2. Agente quimioterapeutico: Ciertos derivados de porfirinas se acumulan en tejido
neoplasico y tienen capacidad fotoactiva (terapia fotodinamica).
PORFIRIAS
Son enfermedades provocadas por alteraciones en el camino de la biosintesis del hemo.
Pueden ser hereditarias o adquiridas. Las hereditarias se clasifican, de acuerdo al lugar de expresion
de la falla, en metabolicas en eritropoyeticas, hepaticas y hepatoeritropoyerticas; o bien de acuerdo
a las principales manifestaciones clinicas pueden ser agudas, cutaneas o mixtas.
Porfirias agudas
Lesion enzimatica antes de la formacion de profirinogenos. Disminuye PBG-D y aumenta la
ala-s produciendo un exceso en la S' de precursores.
Coproporfiria hereditaria
Es un defecto en la coproporfirinogeno oxidasa, que cursa con un exceso de
coproporfirinogeno III que no se puede oxidar a protoporfirinogeno IX. Por disminucion del pool de
hemo se produce una desrrepresion de ala-s con produccion excesiva de ALA y PBG. El compuesto
ALA es neurotoxico, y al salir a circulacion produce ataques agudos con disturbios neurologicos.
Porfirias no agudas
Protoporfiria eritropoyetica
Por deficiencia de la ferroquelatasa en todos los tejidos. Se caracteriza por un acumulo de
protoporfirina IX en eritroblastos, eritrocitos y celulas hepaticas, y se excreta por las heces. No
presentan elevados los niveles de ALA, PBG o porfirinas urinarias.
METABOLISMO DEL HIERRO
El hierro se une a protoporfirina IX para formar hemo y luego hemo-proteinas. Las
ferroproteinas no contienen hemo, son la ferritina, transferrina y varias enzimas redox que tienen
hierro en el sitio activo, y las sulfoferroproteinas. El 25% del Fe se encuentra almacenado en
higado, bazo y huesos en forma de ferritina. El Fe circula unido formando complejos con ascorbato,
citrato y ciertos AA o proteinas transportadoras o de acumulacion.
Absorcion intestinal de hierro
El hierro consumido entra al tracto gastrointestinal, en mayor parte, como hierro
ferrico(Fe
3+
). El jugo gastrico tiene gastroferrina que forma un complejo con el Fe favoreciendo su
absorcion en duodeno (principalmente) y yeyuno.
El borde en cepillo del enterocito duodenal tiene ferrireductasa que reduce el Fe
3+
a Fe
2+
. El
pH del estomago facilita la reduccion del Fe. El Fe ferroso, para ser absorbido, se une al
transportador de metales bivalentes I. El Fe ferroso se absorbe con mas facilidad que el ferrico, por
eso los agentes reductores como el acido ascorbico tienen un efecto favorable. El Fe en alimentos
animales es en su mayoria hemoproteinas que luego de la digestion queda el hemo libre y el Fe es
separado del anillo de porfirina en el citoplasma del epitelio intestinal por la hemooxigenasa.
La ferritina es la principal proteina involucrada en el almacenamiento de hierro: Dentro del
enterocito, el Fe
2+
se oxida a Fe
3+
por una ferrooxidasa. Una parte se almacena en ferritina y otra se
transfiere al lecho capilar para ser incorporado a la transferrina. La ferritina esta presente, ademas,
en higado y sistema reticulo endotelial. Cada molecula de ferritina puede contener hasta 4000
atomos de hierro. La cantidad de ferritina en sangre es proporcional a la cantidad de depositos
corporales de hierro.
Cuando el hierro esta en exceso, la capacidad de almacenado puede ser excedida y se
deposita en forma adyacente a esferas de ferritina, llamandose hemosiderina, que daña los organos
produciendo la enfermedad hemocromatosis.
La regulacion de la absorcion intestinal del hierro ocurre entre la celula de la mucosa y los
capilares: Para poder transferir el Fe a la circulacion, hay que reducirlo a Fe
2+
en el citosol del
enterocito por la ferritina-reductasa , usando NAD, FAD o FMN reducidos y formando apoferritina
y coenzimas oxidadas. Luego en la circulacion se oxida para ser transferido a la transferrina, en
forma coordinada con la union de un anion, que suele ser el carbonato (CO
3
2-
). La transferrina
transporta el 99% del Fe y puede unir 2 atomos de hierro, pero a pH fisiologico solo el 30% esta
saturada. La hemopexina posee una elevada afinidad por el hemo libre, y la haptoglobina forma
complejos similares con la hemoglobina plasmatica libre.
La transferrina se une a receptores celulares: Estos estan ubicados en la membrana y se produce
pinocitosis por un mecanismo dependiente de Ca-calmodulina-PKC. La produccion de Hb por el
eritron es el principal sitio de consumo de hierro. Al internalizar el complejo hierro (III)-
transferrina-receptor, quedan dentro de una vacuola que libera el hierro y éste se una a apoferritina.
La apotransferrina se libera al plasma y los receptores son reutilizados.
Regulacion de la transferencia de hierro entre las celulas del epitelio intestinal y los capilares:
La cantidad de hierro absorbida depende de la cantidad de hierro almacenada en el organismo y en
menor proporcion por la intesisdad de la eritropoyesis. La hipoxia y anemia estimula la absorcion.
El enterocito tiene expresa las proteinas DMT-1, ferritina y receptor de transferrina que tienen en su
ARNm elementos de respuesta al Fe regulando la cantidad que se traduce. Si aumenta el hierro
citosolico, aumenta la S' de apoferritina y se degrada el ARNm de los receptores transferrina y
DMT-1 para importar menos hierro. Lo inverso ocurre en deficiencia de hierro.
Distribucion del hierro: La mayor parte se lleva a la medula para incorporarse a la Hb. El hierro
en exceso va al higado y se almacena como ferritina. Las celulas parenquimatosas de higado y
musculo funcionan como celulas aceptoras de hierro.
Mecanismo compensatorio de un estado de perdida de hierro: Ante un excesiva perdida de
hierro, disminuyen los niveles de Hb produciendo cambios morfologicos en los GR. Si la hemolisis
ocurre en el compartimiento intravascula en vez de en el sistema reticulo endotelial, la Hb libre y
hemo en plasma pueden ser excretados por orina. En esta situacion aumentan los niveles de
transferrina serica, para absorber mas hierro del tracto gastrointestinal.
Anemia ferropenica: los eritrocitos son microciticos e hipocromicos, por que disminuye la S' de
globina cuando no existe hemo disponible.
CATABOLISMO DEL HEMO
Degradacion de los eritrocitos
Producen la mayor parte del hemo, pero una parte procede de citocromos y hemoproteinas.
El eritrocito maduro tiene la membrana mas rigida y alteraciones quimicas, por eso se D' en pulpa
esplenica, higado y MO al ser captados por macrofagos del sistema reticulo endotelial (SRE). El
SRE tiene principalmente macrofagos con abundantes lisosomas, dentro de los cuales se D' los GR.
El hemo es liberado y convertido en pigmentos biliares en el RE, mientras que el hierro regresa a
depositos intracelulares. Los metabolitos producidos por el SRE son transportados al higado donde
se procesan y pasan a la bilis.
Gran parte de la Hb liberada en tejidos extrahepaticos no se D', sino que viaja al higado
unida a haptoglobina, que no pasa la barrera de filtracion renal (evita perdida de hierro), y es
captado por celulas reticuloendoteliales del higado. La Hb libre solo aparece en orina cuando la
haptoglobina circulante es insuficiente para unirse a la Hb libre (ej: hemolisis intravascular).
Catabolismo del hemo
Se lleva a cabo por la hemooxigenasa (HO) en presencia de O2 y NADPH + H+. Uno de los
atomos del O2 se incorpora al sustrato y el otro forma agua, y luego de un proceso se libera
biliverdina, y la globina es degradada por proteinasas celulares.
En el proceso de consumen 3 moles de O2/mol de bilirrubina formada. El hierro liberado
(Fe
3+
) se incorpora al pool general, una parte queda almacenado en el macrofago en forma de
hemosiderina y ferritina, mientras que la otra sale del macrofago, se oxida a Fe
3+
por la hefastina y
se incorpora a la transferrina.
Hemolisis intravascular
La aparicion de Hb libre y hemo en plasma puede conducir a su excrecion por los riñones y
perdida sustancial de Fe. La Hb libre se oxigena en el pulmon y puede unirse a la haptoglobina (no
se filtra), en tanto la desoxihemoglobina no se puede unir.
Procesamiento hepatico de la bilirrubina libre
La bilirrubina es muy poco solubre en agua, por lo que es transportada en plasma hacia el
higado por la albumina. Su concentracion es de 0,2 a 0,8 mg/100ml de suero. En la superficie de los
hepatocitos entra por transporte facilitado a traves de la proteina ligandina. Una vez dentro, llega al
REL donde se conjuga con acido glucoronico para hacerla mas hidrosoluble (bilirrubina directa o
conjugada). Luego se excreta por un mecanismo activo en la bilis. Asi se evita que la bilirrubina
libre, liposoluble sea reabsorbida en los canaliculos biliares. La mayor parte de la bilirrubina serica
es no conjugada (indirecta).
Conversion en urobilinogeno
La bilirrubina conjugada de la bilis se separa del glucuronido por bacterias en duodeno. El
pigmento es reducido a urobilinogenos (incoloro) que por oxidacion al aire se transforman en
urobilinas. La estercobilina le da el color marron a las heces. Algo de urobilinogeno se reabsorbe a
la circulacion portal.
Ante una obstruccion completa del conducto biliar, la bilirrubina directa puede pasar a la
sangre y filtrarse por riñon, dandole color a la orina. Esto sumado a la falta de urobilinogeno en
orina sugiere ictericia intra o post-hepatica.
En la ictericia hemolitica y la anemia hemolitica, el urobilinogeno aparece en gran cantidad
en la orina. Cuando la concentracion de bilirrubina plasmatica es mayor a 1mg/dl, la esclerotica y la
piel presentan un color amarillento ya que se almacena bilirrubina en estos lugares.
Cuando hay lesion del tejido hepatico, por ejemplo en la hepatitis o cirrosis, los hepatocitos
pierden capacidad de extraer bilirrubina de la circulacion, asi como de formar glucuronidos. Por
esto, la bilirrubina indirecta (libre, no conjugada) esta aumentada.
TP 18 radiocompetencia proteica.doc
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