Metabolismo del HEMO
Prof. Dra. Susana González
Departamento de Bioquímica Humana
Facultad de Medicina
2019
¿Por qué estudiar la bioquímica del HEMO?
Importancia biomédica:
• Forma parte de las Hemoproteínas (Hemoglobina
: transporte de
oxígeno en la sangre; Mioglobina: almacenamiento de oxígeno en el
músculo; citocromo c: participación en la cadena de electrones;
citocromo P450: metabolismo de fármacos, etc)
• Para comprender un grupo de enfermedades conocidas como
PORFIRIAS, que son producidas por anomalías en la biosíntesis de
Porfirinas.
• Para comprender los trastornos asociados a alteraciones en la
producción o excreción de pigmentos biliares (como la bilirrubina). La
ictericia, debida al aumento en la bilirrubina plasmática es la
manifestación clínica más prevalente y se presenta en numerosas
enfermedades (anemias hemolíticas, hepatitis viral, cáncer de
páncreas)
Porfirinas y Hierro
Pigmentos
Biliares y Hierro
Síntesis
Degradación
aprox 15% sintetizado por el hígado (para el citocromo P450 y otras hemoproteínas).
aprox 85% sintetizado por células eritroides
de la médula ósea (para la Hemoglobina)
HEMO
• Compuesto cíclico, formado por el
enlace de 4 anillos pirrol a través de
puentes metenilo/metileno (-HC=)
• Forma complejo con un ión metálico
(Fe
2+
) enlazado a los átomos de N de
los anillos pirrol
• Presenta cadenas laterales
sustituyentes en el núcleo de porfirina
(
Metilo, Propionato, Vinilo; sustitución
asimétrica, serie III)
HEMO: es el ejemplo de una porfirina con
hierro, grupo prostético de la hemoglobina
Síntesis del HEMO
Acido δ aminolevulínico
(ALA)
ALA sintasa
ALA sintasa
Matriz mitocondrial
Paso más lento, limitante de la velocidad
de síntesis de porfirinas en hígado
(Punto de fuga de Krebs)
Α-amino-β-
cetoadípico
Fosfato
de
piridoxal
ALA sintasa: paso limitante en la velocidad de síntesis
hepática de HEMO
Requerimiento absoluto de Fosfato de piridoxal (vitamina B6) y Mg
+2
.
ALA-S 1 ubicua (hepática, otras células)
ALA-S 2 células eritroides (médula ósea)
Importación mitocondrial, participan chaperonas, en la mitocondria se
escinde el péptido señal y se pliega utilizando ATP
Devlin
Importación
mitocondrial con la
participación de
chaperonas, en la
mitocondria se escinde
el péptido señal y se
pliega utilizando ATP
ALA sintasa
Se sintetiza en
el citoplasma
Actúa en la
mitocondria
Síntesis del HEMO
2
ALA Porfobilinógeno (PBG)
ALA dehidratasa
(o PBG sintasa)
Citoplasma
Enzima sulfhidrílica, requiere de Zn
+2
y se inhibe por Plomo
Anillo pirrólico
Enzima muy sensible
+ 2 H
2
O
En citosol
Síntesis del HEMO
Porfobilinógeno (PBG)
Uroporfirinógeno III
Hidroximetilbilano
Tetrapirrol lineal
(o Uroporfirinógeno I sintasa
o Hidroximetilbilano sintasa)
citoplasma
Ac : acético
Pr : propiónico
La PBG-D se asocia a la Uroporfirinógeno III
cosintasa (URO-CoS) la cual dirige la síntesis
hacia el isómero III
A
B
C D
Pr
Ac
Uroporfirinógeno III
co- sintasa
Pr
PBG deaminasa (PBG-D)
espontánea
Incoloro
(no tiene anillos conjugados)
4 moléculas de porfobilinógeno
condensan para formar un
tetrapirrol lineal:
hidroximetilbilano (paso
catalizado por la PBG
deaminasa)
Uroporfirinógeno III
Coproporfirinógeno III
Uroporfirinógeno
descarboxilasa
(Uro-D)
citosólica
Uroporfirina III
oxidación
Excretada
Hidroximetilbilano
Uroporfirinógeno I
Oxidación
Luz
Uroporfirina I
Excretada
Coproporfirinógeno I
Porfirinógenos
Unidos por puentes CH
2
(metilenos)
Uroporfirinógeno III
Co- sintasa
espontánea
CO
2
Coproporfirina I
Oxidación
Luz
Uroporfirinógeno
descarboxilasa
(Uro-D)
citosólica
Síntesis del HEMO
2 CO
2
+ 2H
2
O
Coproporfirinógeno III
Ingresa a mitocondria
Coproporfirinógeno
oxidasa
(Mitocondria; espacio
intermembrana)
Grupo vinilo
Protoporfirinógeno III o IX
Requerimiento absoluto de O
2
y específica para isómeros tipo III
Descarboxilación oxidativa (decarboxilación y oxidación de las
cadenas laterales propiónicas)
(Producto no coloreado)
Decarboxilación oxidativa
Protoporfirinógeno IX o III
Protoporfirina IX o III
Protoporfirinógeno
oxidasa
(Membrana
mitocondrial interna)
En el hígado de mamíferos requiere de O
2
Los pirroles se unen por puentes metileno
Forman estructuras de resonancia que las hacen más estables
Tienen la capacidad de absorber luz visible y UV estado electrónico excitado
Se forman radicales libres daños a lisosomas, lípidos, RNA, DNA y proteínas
Síntesis del HEMO
Grupo vinilo
Grupo metileno
EN MITOCONDRIA, INCOLORO
Sistemas de anillos conjugados-
Compuestos coloreados-ROJO
Protoporfirina IX o III
Síntesis del HEMO: paso final
Ferroquelatasa
(Mitocondria)
Fe
2+
Sólo puede usar Fe
+2
Enzima sulfhidrílica que se inhibe por metales pesados, especialmente Pb
(Intoxicación por plomo (plumbismo o saturnismo)
: es una porfiria adquirida, los
eritroblastos presentan siderosomas (depósitos de hierro). El Zn
2+
puede incorporarse de
forma no-enzimática
a la Protoporfirina IX, y forma compuesto fluorescente bajo luz
apropiada; herramienta de detección de la contaminación)
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