SEÑALIZACIÓN CELULAR
Las células constantemente están recibiendo señales químicas provenientes de otras poblaciones celulares,
dentro del mismo organismo, y de moléculas externas que se incorporan del medio ambiente.
La interacción de una célula de un individuo multicelular con otras del mismo individuo es tal que si esta no
recibe constantemente señales químicas de sus vecinas, no es capaz de sobrevivir y ejecuta apoptosis.
Los fenómenos de señalización intercelular están por señales químicas: hormonas, factores de crecimiento,
neurotransmisores, morfógenos, citoquinas, molécula de adhesión celular de la matriz extracelular y fármacos
(exógenos).
MODOS DE SEÑALIZACIÓN:
Toma como criterio la localización de la población celular que emite la señal química en relación con la
población celular que tendrá receptores para responder a esa señal
x Endócrina: La población celular que emite la señal (ej:hormona)
está distante de la población celular receptor; la señal química a
través del torrente sanguíneo
x Parácrina: La sustancia producida por la célula secretora tenga
como diana a las células que se encuentran en la cercanía
x Autocrina: La sustancia producida por la célula secretora constituye
una señal para ella misma
x Sináptica: Implica una cercanía particular entre la célula emisora y
la célula receptora. Esta señalización se produce entre neuronas o
entre una neurona y una célula efectora diferente (Pej: célula
muscular)
ÆEléctrica: La transmisión de información se da por el paso de iones de
una célula a otra, a través de uniones de tipo gap en células estrechamente
adheridas
ÆQuímica: La unión se produce por la liberación de una sustancia
llamada neurotransmisor la cual se encuentra almacenada en vesículas en
el citoplasma de la neurona secretora y frente a la llegada de un potencial
de acción es liberada en un espacio denominado: hendidura sináptica en
el cual puede actuar sobre receptores situada en la membrana de la célula
diana
x Dependiente de contacto/yuxtácrina: También requiere la
proximidad entre las células que emiten la señal y aquellas
que la reciben, pero en este caso la molécula señal no es
soluble, sino que está anclada en la membrana de la célula
que la emite. El receptor de la célula que recibe la señal se
contacta directamente sobre la superficie de la célula que la
emite= esta señalización depende de un contacto
intercelular. También puede ocurrir que la señal no esté
anclada a la célula, sino que esté anclada a la matriz
extracelular
Otro criterio de clasificación general se basa en la relación existente entre la naturaleza química de las
moléculas que actúan como señales y la localización de sus receptores
a) Cuando la señal es de tipo polar, hidrofilica o peptídica, y no puede
atravesar libremente las bicapas lipídicas, sus receptores están
ubicados en la superficie celular –anclados a la membrana-
b) Cuando las moléculas señales son pequeñas e hidrofóbicas, no
polares pueden atravesar por difusión simple la bicapa lipídica de
las células, y sus receptores se encuentran intracelularmente en el
citosol o dentro del núcleo. Pej : Hormonas esteroideas (derivadas
del colesterol)
VIA DE SEÑALIZACIÓN
El tipo de receptor de membrana existente va a determinar cuál es la vía de
señalización que se seguirá.
Hay tres clases de receptores de membrana:
a) Acoplados a canales iónicos
b) Acoplados a proteínas G
c) Acoplados a enzimas (con actividad enzimática intrínseca)
VIA DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
1. Molécula señalizadora
2. La unión de la molécula señalizadora a su receptor
(en la célula blanco) es uno de los primeros eventos
de la señalización
3. Esta unión activa un conjunto de proteínas
intracelulares que van a transmitir la señal
4. Esta cascada de señalización intracelular va a
conducir a la modificación de la actividad de un
subgrupo de proteínas, las proteínas efectoras , cuya
modificación va a explicar los cambios que va a sufrir
la célula como consecuencia de haber recibido dicha
señal.
5. Respuesta celular:
a) Modificación de la expresión génica:
usualmente las proteínas efectoras son
factores específicos de la transcripción,
proteínas coactivadoras o correpresores que
van a afectar la expresión génica
b) Modificación de la morfología: Las células
pueden pasar de tener por ejemplo un
fenotipo de tipo epitelial a mesenquimatico
migratorio; en estos casos son proteínas del
citoesqueleto las efectoras que han
modificado su actividad en función de haber
recibido la señal.
c) Modificación del estado metabólico: Se
modifican enzimas del metabolismo.
En muchos casos las respuestas son múltiples y no hay un único tipo de proteínas efectoras que son
afectadas por estos procesos.
ó
*
E
&
v
"
interpretación
"
del
mensaje
a
=
factores
de
transcripción
.
EJEMPLOS ESPECIFICOS: No hay que conocerlos por si mismos, sino que ayudan a entender los
conceptos
SEÑALIZACIÓN EN LA UNIÓN NEUROMUSCULAR
Es una unión de tipo sináptica entre una motoneurona - que posee su soma en la medula espinal- y el axón
conecta con una fibra muscular esquelética. La contracción de la célula muscular es la respuesta de la célula
diana o blanco ante un fenómeno de señalización que va a provenir de la neurona con la cual hizo sinapsis
¿Cuál es la molécula que actúa como molécula señal química ?
Es un neurotransmisor denominado acetilcolina, una molécula cargada positivamente = hidrofilica
(impermeable) = incapaz de atravesar la bicapa lipídica por difusión simple.
La acetilcolina actúa también en otros tipos de sinapsis, pero no todos los que encontramos para esta son
del mismo tipo:
a) Receptores mucarinicos: Receptores de acetilcolina que están acoplados a proteínas G
b) Receptores nicotínicos: Receptores de acetilcolina que están acoplados a canales iónicos. La unión de
la acetilcolina al canal iónico produce una modificación en la estructura tridimensional de este que
permite su apertura, aumentando su permeabilidad y permitiendo el pasaje de iones sodio
¿Si el mensaje no está en la acetilcolina, este dependerá del tipo de receptor? La respuesta es NO
En los fenómenos biológicos la respuesta que va a producir una célula no está totalmente en la molécula señal
ni en su receptor, sino que depende de todo el conjunto de proteínas previas expresadas en ese subtipo
celular.
Los fenómenos de señalización biológica a diferencia de los fenómenos de señalización de la teoría de la
comunicación
Muchas veces en la teoría de la comunicación el mensaje está contenido en la misma señal, pero aquí el
mensaje de la acetilcolina es respondido de manera diversa por los distintos tipos celulares (las fibras
musculares se contraen, las células de las glándulas salivales secretan saliva y la célula del marcapasos
cardiaco disminuyan su frecuencia de disparo)
Situaciones patológicas
Hay serpientes que poseen en su veneno una toxina llamada Bungarotoxina, la cual actúa como antagonista
(ligando que puede unirse a un receptor específico pero que lo bloquea)
¿Cómo funciona la unión neuromuscular?
Las neuronas que inervan a las fibras musculares contienen vesículas con acetilcolina
1. Una vez que una señal sináptica arriba al terminal del axón, se liberan las vesículas con acetilcolina en la
hendidura sináptica Æ Un pequeño espacio de separación entre el axón de la motoneurona y la fibra
muscular
2. Una vez que la acetilcolina se pega a su receptor nicotínico, este se abre y permite el ingreso de iones
de sodio
3. Esto va a generar un fenómeno de señalización intracelular
Característicos de las
células musculares
Células del marcapasos del
corazón (disminución en la
frecuencia de disparos de
las células del marcapasos)
células de las glándulas
salivales (secreción de la
saliva)
4. Dado el ingreso de iones de sodio a la célula, se va a dar la despolarización de la membrana de la fibra
muscular, desencadenando la liberación intracelular de iones de calcio (almacenados dentro del REL de
las fibras musculares)
5. La liberación de calcio intracelular va a afectar a los sarcómeros, quienes van a permitir el
desplazamiento de una proteína sobre otra, y va a conducir a la contracción de la fibra muscular
REMODELACIÓN ÓSEA
En los huesos hay células denominadas Osteoblastos que sintetizan y
secretan los componentes de la matriz extracelular, los cuales van a
mineralizarse. (Producción)
En contraposición, están los osteoclastos que tienen como función la
resorción ósea (degradan la matriz extracelular) para la liberación de
minerales. (Reabsorción)
En conjunto los osteoblastos y los osteoclastos se contraponen y regulan
el equilibrio óseo y la concentración de calcio en sangre = calcemia.
Muchas células utilizan el calcio intracelularmente como una mediadora
de los procesos de señalización.
Regulación de la calcemia (concentración de cationes de calcio en el torrente sanguíneo)
La disminución de la concentración de calcio en sangre, denominada hipocalcemia, estimula la producción de
PTH (parathormona) en la glándula paratiroides.
El fenómeno de señalización es de tipo endocrino, porque las células que poseen el receptor de la
parathormona están distantes de la célula paratiroides. Los osteoblastos son las células que poseen
receptores para la parathormona. Dado que esta es peptídica no puede atravesar libremente la bicapa
lipídica y tendrá receptores asociados a la membrana plasmática.
El receptor para la parathormona se encuentra acoplado a proteína G
¿Cómo funcionan los receptores acoplados a proteína G?
Muchas moléculas señalizadoras y fármacos actúan sobre estos receptores asociados a proteínas G y son muy
importantes. Estos receptores se caracterizan por tener 7 pasos de membrana
La proteína G se encuentra anclada al sector citosólico de la membrana plasmática y está compuesta por 3
subunidades distintas (alfa, beta y gamma)
La subunidad Alfa está unida a GDP bajo condiciones basales, donde la proteína G está inactiva. La proteína G
puede activarse cuando entra en contacto con un receptor que está unido a su ligando.
Cuando la PTH se una a su receptor podrá inducir la activación de la proteína G a la que está asociado, dichia
activación implicará un cambio conformacional de la subunidad alfa= permite el intercambio de su GDP por un
GTP
componentes
dela
µ
Matriz
osteoclastos
sintetiza
u
secreta
ostoodasio
a
degradar
la
matriz
.
GDP
→
OTP
=
Activador
de
proteina
6
.
Bajo la condición activa la subunidad alfa puede tener distintos efectos intracelulares, y en función de dichos
efectos podemos hablar de receptores de proteína G estimulatorios o inhibitorios
Estimulatorio
Permite activar a una enzima de membrana,, denominada Adenilato
ciclasa, capaz de producir cAMP (cíclico)
El cAMP (segundo mensajero) puede regular la actividad proteinas,
entre ellas una kinasa: PKA, que puede fosforilar multiples proteinas
efectoras que van a modificar el fenotipo (expresión génica) de la
célula: CREB. (factor especifico de la transcripción)
Uno de los genes que comienzan a transcribirse y expresarse es
RANK ligando
cAMP
Æ PKAÆ CREB Æ RANKL
Los segundos mensajeros permiten la amplificación de la señal y, por
ende, una respuesta más robusta y rápida
Sistema RANK ligando
RANK Ligando es una proteína secretada por lo osteoblastos que se une a receptores que están en la
superficie de las células vecinas (precursoras de osteoclastos inactivos).
La señal es Rank ligando y es del tipo paracrina.
El efecto fenotípico final es de favorecer la diferenciación de las células precursoras a la variante activa del
osteoclasto.
Los osteoclastos degradan la matriz extracelular= habrá una liberación de calcio al torrente sanguíneo
Adenilato
ciclasa
pide
AMPA
=
2
mensajero
.
gen
Fenómeno de señalización que va a tener un efecto opuesto
Los estrógenos (hidrofóbicos) son una hormona esteroidea que actúa sobre los osteoblastos, induciendo en
estos la expresión de OPG.
Es una señalización del tipo autocrina, dado que los osteoblastos producen estradiol (el estrógeno) y, a su vez,
poseen sus receptores.
El estradiol es una hormona lipídica, derivada del colesterol, que puede atravesar las membranas biológicas.
1. El receptor intracelular se encuentra unido a una proteína chaperona en estado inactivo
2. Cuando ingresa la señal, y se une al receptor, se produce un cambio conformacional en este
Ædisminuyendo su afinidad por la chaperona= separación
3. Una vez separados, se dimerizan y exponen una señal de localización nuclear (antes bloqueada por la
chaperona)
4. La señal de localización nuclear se une a importinas e ingresa al núcleo
5. Los receptores unidos a sus ligandos funcionan como factores específicos de la transcripción y, una vez
que ingresan al núcleo, pueden regular los genes de la célula.
6. Las moléculas de estradiol van a permitir la transcripción del gen OPG en los osteoblastos y, una vez
sintetizado por estos, OPG puede unirse y bloquear RANK ligando= disminuirá la activación de los
osteoclastos y generará producción ósea
PLORIFERACIÓN DE QUERATINOCITOS LUEGO DE UNA HERIDA
Cuando se produce una herida en la epidermis el fenómeno de cicatrización involucra la proliferación de un
grupo de células de esta, los queratinocitos, que van a replicarse activamente cerrando la barrera epidérmica.
¿Cómo es posible?
Como consecuencia de la herida y de la activación de muchas células del sistema inmune, muchas células
comienzan a secretar en los alrededores de esta un mitogenoÆ el factor de crecimiento epidérmico (EGF) –
peptídico-. El EGF actúa sobre los queratinocitos para inducir su proliferación.
Los receptores de membrana sobre los que actúan los mitogenos están asociados a enzimas: La familia más
importante y abundante de receptores mitógenos son denominados tirosina quinasa. Estos receptores activan
la capacidad de fosforilar sustratos, cuando están activos, y dicha fosforilación ocurre sobre residuos de los
aminoácidos tirosina.
Muchos mitógenos son diméricos y se encuentran de a pares, pudiendo inducir la dimerización y activación de
sus receptores de membrana. La activación conduce a una autofosforilación y transfosforilación de estas
subunidades de receptores, que va a conducir a la modificación de la actividad de un conjunto de proteínas
intracelulares.
1. EGF se une al receptor Tirosina Quinasa, que se fosforila en su cara intracelular
2. Se activa una familia de enzimas cuya actividad está regulada por GDP o GTPÆ la familia Ras.
3. Ras (activa): permite la activación de muchas proteínas intracelulares, entre ellas las enzimas quinasas:
MAP QUINASAS.
la
µ
Factores
qce
actúan
@
nacido
celdas
estimulando
la
divisa
celdas
.
-
Esta familia está compuesta por una serie secuencial de sustratos que se fosforilan en cascada (uno
detrás de otro).
4. Luego de la cascada se fosforilan proteínas efectoras que van a ser responsables de los efectos de la
señalización= ErK
5. ErK: va a fosforilar a diversos sustratos y los genes que se transcriben en respuesta son genes ciclinas y
CDK
Estos productos génicos conducirán que las células crucen el punto de restricción y comiencen a
ingresar al ciclo celular para proliferar.
Paralelamente se activa una segunda vía que va a conducir a la supervivencia celular
3. Ras: activa la enzima PI3-quinasa (factor de crecimiento-tirosina quinasa- PI3- quinasa)
4. PI3-quinasa fosforila en su cara citosolica: Fosfatidilinositol
5. El fosfatidilinositol actúa como una molécula de señalización cuyo objetivo es producir la fosforilación y
activación de un sustrato intracelular= Akt
6. Akt: inactiva por fosforilación proteínas apoptoticas
Es decir, los factores de crecimiento/mitógenos son tanto para inducir la mitosis como para la supervivencia
de la célula.
VIA EPHRINA/EPH
Es una via dependiente de contacto,
porque la molécula que actúa como señal
está anclada a la matriz extracelular o a
otra célula.
En el caso de esta vía de señalización: la
señal es una molécula de Ephrina y su
receptor es Eph. La unión del ligando con
el receptor genera una cascada de
señalización intracelular del lado de la célula que tiene el receptor y también en la célula que posee la señal=
via de señalización retrógrada. Es decir, la señal no solo produce efectos en la célula receptora sino también
en la emisora.
Las modificaciones que se producen en ambas células van a modificar el citoesqueleto de estas, de modo tal
de alejarlas una respecto de la otra= suelen ser señales repulsivas. Ej; La inervación de las extremidades
durante el desarrollo embrionario.
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