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Seminario nº18: Regulacion metabolica
La homeostasis metabolica es el balance entre necesidades de las celulas y disponibilidad de
combustibles. La homeostasis calorica es la disponibilidad de combustibles en la sangre, que no
puede ser inferior a ciertos limites. Los factores que mantienen la homeostasis metabolica son:
• Concentracion de nutrientes en sangre
• Niveles de homonas en sangre (primeros mensajeros)
• SNC por medio de señales neurales
Una persona normal requiere: 200g de HC, 70g proteinas y 60g de lipidos, en total, 1600-2400kcal.
Desde el punto de vista energetico, el principal combustible metabolico son los AG. La cetonemia y
los AG en sangre pueden variar entre 1 y 2 ordenes de magnitud, mientras que la glucosa se
mantiene en limites muy ajustados por ser el combustible del cerebro. El 80% de la glucosa diaria
es consumida por el cerebro, el resto lo usan los GR, musculo esqueletico, medula renal.
Luego de una ingesta de HC la glucemia puede subir desde los 70-110mg % en ayuno hasta
140mg% despues de 30 min. A las 2 horas comienza a descender a valores de ayuno. Si la glucemia
aumentara indefinidamente, el efecto osmotico de la glucosa deshidrataria los tejidos afectando su
funcionamiento. En el caso del cerebro produce coma hiperosmolar. Si la glucemia bajara mucho,
los tejidos que dependen de esta se afectarian por falta de ATP, en el caso del cerebro se producen
mareos, adormecimiento y coma. Los GR no podrian mantener la integridad de sus membranas y
sufririan hemolisis, disminuyendo el transporte de O2. Todo esto se evita por que se puede regular
la glucemia.
Al acercarse a valores de glucemia en ayuno, se activa la GGL hepatica y luego de unas
horas, la GNG toma relevancia para mantener la glucemia a partir de: los GR y musculo producen
lactato, D' de proteinas en musculo, y el tejido adiposo provee glicerol al movilizar TG.
Reservas energeticas en el humano
La glucosa circulante es limitada, es necesario tener depositos de combustibles metabolicos
para proveer glucosa en caso de necesidad. Glucagon e insulina son las principales hormonas de la
regulacion de almacenamiento y utilizacion de combustibles. La insulina es anabolica, estimula el
almacenamiento, y el glucagon estimula la movilizacion. Otras hormonas como adrenalina y
glucocorticoides aumentan la disponibilidad de combustibles.
Mecanismos que alteran la velocidad de una via metabolica:
1. Disponibilidad de sustratos: fluctuaciones en la concentracion de los sustratos proveen un
mecanismo automatico de ajuste de la velocidad de una reaccion enziamtica. Ej: aumento de
actividad de glucoquinasa hepatica luego de ingerir muchos HC.
2. Compartimentacion celular: involucra al sistema de transporte. Ej: movilizar los AG a las
mitocondrias para la beta-oxidacion
3. Modificacion alosterica: Cambia la conformacion de la enzima, y con esto su actividad,
inducido por un metabolito.
4. Modificacion covalente: Se le añade un grupo quimico de manera reversible. Este
mecanismo ocurre en respuesta a hormonas. Ej: fosforilacion, agregacion de grupos adenilo,
uridilo, metilo y ribosil adenil difosfato.
5. Induccion o represion enzimatica: Cambia la cantidad de enzima por modificacion de la
expresion genica.
6. Otros mecanismos de regulacion: Los zimogenos se activan tras sufrir hidrolisis irreversible
de un peptido.
Integracion del metabolismo
Para mantener la vida, hay que mantener la homeostasis. La coordinacion del metabolismo
se logra a traves del sistema neuroendocrino. Las principales hormonas que regulan el metabolismo
intermedio son la insulina, catecolaminas, glucagon y cortisol.
La insulina estimula:
• Alamcenamiento de glucosa como glucogeno en higado y musculo
• Conversion de glucosa en TG y su almacenamiento en tejido adiposo
• Transporte de AA y S' de proteinas en musculo
• S' de proteinas en higado
• Transporte de glucosa al musculo y tejido adiposo
• Inhibe la movilizacion de combustibles.
El glucagon:
• Estimula liberacion de glucosa a partir de glucogeno hepatico (GGL)
• GNG a partir de lactato, AA y glicerol.
• Moviliza TG como fuente alternativa de energia.
La NA, A y cortisol tienen efecto contrarios a la insulina, pero solo la insulina y glucagon se liberan
en respuesta directa al cambio de combustibles en sangre.
Mecanismos homeostaticos en saciedad
La saciedad es la percepcion de no tener necesidad de ingesta de alimentos.
La glucemia luego de la ingesta es el estimulo para que las celulas beta del pancreas liberen
insulina. Si no se ingirieron muchos HC, las celulas alfa secreta glucagon. Si la ingesta es mixta
aumenta la insulina y, el glucagon, se matiene constante.
Glucosa del intestino al higado
Llega a traves de la porta, y, en saciedad, el higado la O' para sus necesidades y el exceso se
almacena como glucogeno, se puede convertir tambien en piruvato y lactato o ir a la via de las
pentosas. El piruvato se O' a acetil-CoA y este puede formar AG y luego, TG o ir al ciclo de Krebs.
El aumento de glucosa que llega al higado por la porta aumenta la velocidad de fosforilacion
de la misma por la glucoquinasa. La insulina estimula GGG, activa fosfodiesterasa, disminuye el
AMPc y activa las fosfatasas que desfosforilan la glucogeno sintasa (la activan) y a la enzima clave
de la GGL (la inactivan). Tambien estimula S' de TG que salen como VLDL.
La glucosa no utilizada por el higado llega a la circulacion general donde es utilizada por
GR, tejido adiposo que la convierte en lipidos, el musculo la almacena o utiliza. El lactato y
piruvato producido por algunos tejidos son captados por el higado para S' lipidos. En saciedad no
hay GNG y se interrumpe el ciclo de Cori (conversion de glucosa a lactato en tejidos perifericos y
lactato en glucosa en higado). Entonces ocurre lactato –> piruvato –> acetil-CoA –> AG –> TG.
La insulina produce reclutamiento de GLUT4 en tejido adiposo y musculo para captar
glucosa. El higado, cerebro y GR tiene un transportador que no se afecta por insulina.
Nutrientes luego de la ingesta
Luego de la digestion, pasan a la circulacion AA, monosacaridos y AG. El 50% de la
glucosa se metaboliza por GL, el 10% GGG y el 30-40% se convierte en lipidos.
Las proteinas hidrolizadas en la digestion forman los AA, algunos de los cuales son
utilizados para producir energia en el ID, el resto llega al higado. El higado solo metaboliza AA si
hay mucha concentracion, priorizando la S' proteica. El higado tiene baja capacidad de transaminar
AA ramificados, a diferencia del musculo. Por lo tanto, el musculo forma a partir de AA
ramificados cetoacidos que son liberados y captados por higado que los O'.
Los lipidos dietarios llegan a la circulacion en Qm. Las VLDL (de S' hepatica) y los Qm son
sustrato de la LPL que libera AG a partir de los TG de estas lipoproteinas. En saciedad, esta
estimulada la lipogenesis en tejido adiposo y la concentracion de AG libres en sangre es baja. Los
AG captados por los adipositos son reesterificados con glicerol-3-P para formar TG.
Mecanismos homeostaticos en el ayuno
Al descender la glucemia, se libera glucagon y la insulina baja. Esto provoca GGL y GNG
para mantener la glucemia. El glucagon se une a receptores 7TMS → proteina Gs → AC → AMPc
→ PKA → fosforilacion de glucogeno sintasa (se inactiva).
La PKA fosforila y activa a la fosforilasa quinasa que a su vez fosforila a la glucogeno
fosforilasa, enzima que cataliza a la GGL. Esto forma glucosa-1-P que pasa a glucosa-6-P y luego la
glucosa-6-fosfatasa produce glucosa libre que se libera.
Estimulacion de la GNG
4 horas despues de la ingesta, el higado libera glucosa no solo por GGL, sino tambien por
GNG. Los cambios hormonales estimulan la liberacion de precursores gluconeogenicos en tejidos
perifericos (lactato, glicerol y AA). En el higado se inactivan las enzimas glucoliticas, piruvato
quinasa, FFQ I y glucoquinasa.
1. Se convierte el piruvato en PEP y no se reconvierte a piruvato por que glucagon promueve
fosforilacion e inhibicion de piruvato quinasa. El PEP → fructosa 1,6 difosfato.
2. Conversion de fru 1,6 diP → fructosa-6-P. Al estar bajo el nivel del regulador “fructosa-2,6-
difosfato”, la FFQI esta inactiva. La fru-6-P → glucosa-6-P
3. La glucosa-6-P → glucosa. Como la glucoquinasa tiene Km alto para glucosa y las
concentraciones de glucosa son relativamente bajas en el hepatocito, la glucosa se libera.
Las enzimas de la GNG que no participan en la GL estan activas durante el ayuno: piruvato
carboxilasa se activa por acetil-CoA (proveniente de la beta-oxidacion), la PEP carboxiquinasa, la
fructosa-1,6-difosfatasa, y la glucosa-6-fosfatasa se inducen por efectos de glucagon y cortisol.
Cuando los niveles de fructosa-2,6-difosfato son bajos, la fructosa-1,6-difosfatasa es activa.
En esta situacion el ciclo de cori contribuye a mantener la glucemia.
En los ciclos de Cori y de la alanina no se produce S' neta de glucosa, solo se reemplaza
la utilizada por los tejidos perifericos. Son las proteinas musculares las que aportan la mayor parte
del carbono necesario para la GNG. Los principales AA que se liberan son alanina y glutamina, que
seran captados por riñon o higado para GNG.
Relacion ente S' de glucosa y S' de urea: La mayoria de los AA ceden el grupo amino por
transaminacion con alfa-cetoglutarato formando glutamato y un cetoacido que sirve para S' glucosa.
El glutamato por desaminacion oxidativa provee el amonio para la S' de urea. A mayor GNG, mayor
S' de urea.
Limitacion del higado para convertir AA en glucosa
Para convertir AA en glucosa se necesita: transaminacion, desaminacion oxidativa,
conversion de NH4+ en urea y finalmente la GNG. La limitacion es la energia: se necesitan 4 ATP
para convertir NH4 en urea y 6 ATP para hacer la GNG. El higado necesita hacer metabolismo
aerobico para mantener los niveles de ATP constantes.
Glucemia durante el ayuno prolongado
En un ayuno corto, los tejidos usan menos glucosa y mas combustibles derivados de los TG
del tejido adiposo (AG y CC). Por lo tanto, la glucemia no cae drasticamente pudiendose mantener
por 5-6 semanas al rededor de 65mg%.
Durante los primeros 3 a 5 dias de ayuno, aumentan los CC significativamente pudiendo ser
utilizados por el cerebro y consecuentemente se oxida menos glucosa, haciendo que el consumo sea
1/3 del normal. Esto provoca una disminucion de la GNG y de la S' de urea, degradandose asi
menos proteinas para la GNG. Una degradacion excesiva de proteinas produce falla en el
funcionamiento de organos como el corazon que pueden llevar a la muerte. El aumento de cuerpos
CC disminuye esta degradacion y permite la supervivencia por periodos largos sin ingesta.
Estimulacion de la lipolisis
La baja relacion insulina/glucagon del ayuno estimula la D' de TG. Los AG liberados son
utilizados preferentemente a la glucosa por tejidos como el corazon y musculo, en los que la
oxidacion de AG inhibe la glucolisis. En higado los AG forman acetil-CoA para mantener la GNG y
parte forman CC. Cuando la cetonemia es alta, son un combustible alternativo para el cerebro (esto
ocure en inanicion por 3-5 dias en ayuno). El ayuno reduce la formacion de T3, disminuyendo el
requerimiento basal de energia hasta un 25%.
Movlizacion de AA en ayuno
En ayuno nocturno, la S' de proteinas disminuye pero no cesa. Hay una degradacion neta de
proteinas en musculo y en otros tejidos. La liberacion de AA es estimulada por la disminucion de
insulina y el aumento de glucocorticoides. El glucagon y cortisol estimulan captacion hepatica de
AA, GNG y ureagenesis.
Quinasa activada por AMP (AMPK)
Es el principal regulador del metabolismo al inducir cascadas de eventos tras cambios en la
carga energetica de la celula. La activacion de la AMPK produce un cambio de estado de “consumo
activo de ATP (S' de AG)” a una “produccion activa de ATP (D' de AG y glucolisis)”.
Pequeños cambien en la [ADP] o [ATP] producen grandes modificaciones del AMP. El AMP
(regulador alosterico) aumenta la actividad de AMPK, siendo esta muy sensible al AMP y
consecuentemente a los cambios en la relacion [ATP]/[ADP]. La fosfocreatina regula (-) a la
AMPK. El aumento de glucogeno muscular inhibe a la AMPK.
Consecuencias de la activacion de AMPK
Tiene efectos sobre el metabolismo de glucosa y lipidos, la expresion de genes y la S' de
proteinas.
Metabolismo intermedio durante el ejercicio
Regulacion de la glucemia: durante ejercicio operan mecanismos similares al del ayuno. Al
principio, las celulas musculares obtienen energia de la creatina fosfato. Luego, comienzan a
degradarse los depositos de glucogeno. El ATP se mantiene por:
• Adenilato quinasa: Cuando el ATP forma ADP, esta enzima regenera ATP y forma AMP a
partir de 2 ADP. El AMP aumenta marcadamente durante la actividad muscular y estimula la
FFQ I (glucolisis) y la glucogenolisis (junto con el Ca).
• Creatina fosfoquinasa/fosfocreatina: la fosfocreatina es una reserva de enlaces de alta
energia. En ejercicio intenso se agotan en 30-40 segundos. Luego es necesario la
metabolizacion de glucosa a piruvato o lactato (GL anaerobica). En condiciones anaerobicas
los AG no se pueden usar como combustible.
Los depositos de glucogeno duran aproximadamente 2 minutos. En ejercicio intenso se libera
adrenalina que se une receptores musculares → AC → AMPc →PKA → fosforilacion de
fosforilasa quinasa → fosforilacion de glucogeno fosforilasa → Se libera glucosa-1-fosfato para
luego entrar como glucosa-6-P a la glucolisis.
Los musculos de las piernas pueden oxidar combustibles a CO2 y H2O, por lo que pueden
mantener ejercicio moderado por largos periodos. En estas condiciones el higado tiene que reponer
la glucosa por degradacion de sus depositos de glucogeno y por GNG. La GNG se produce, en
ejercicio, por lactato. La adrenalina estimula estos procesos por aumento del AMPc.
Durante ejercicio prolongado, los AG son el principal combustible del musculo, priorizando
al glucosa a los tejidos que depende absolutamente de esta. El aumento de glucagon, adrenalina y
cortisol estimulan a la LHS del adipocito para que libere AG. Los productos de la beta-oxidacion:
acetil-CoA, NADH y ATP inhiben la glucolisis muscular. Tambien tiene que estar inhibida la acetil-
coa carboxilasa (S' de AG) para mantener bajos los niveles de malonil-CoA y que puedan entrar los
AG a la mitocondria.
Regulacion hormonal de la utilizacion del combustible metabolico
Insulina
Promueve:
1. Captacion de sutratos por determinadas celulas
2. almacenamiento de combustibles como glucogeno y lipidos
3. biosintesis de macromoleculas como acidos nucleicos y proteinas
y mas en detalle:
• Aumento de permeabilidad a la glucosa en musculo y tejido adiposo, por exposicion del
GLUT4
• Activacion de glucolisis y de la via de las pentosas en el higado y tejido adiposo, por
induccion de FFQ y glucosa-6-fosfato DH.
• Activacion de la S' de AG y TG en higado y tejido adiposo por induccion de la acetil-CoA
carboxilasa. Esto favorece formacion de VLDL en higado, y activacion de la LPL.
• Inhibicion de la GNG en higado por disminucion de la actividad de las fructosa-1,6-
difosfatasa y PEP carboxiquinasa por aumento de la fructosa-2,6-difosfato.
• Aumento de la S' e inhibicion de la degradacion de glucogeno en higado y musculo: La
insulina activa la PKB por fosforilacion y esta fosforila a la glucogeno sintasa quinasa que
no puede fosforilar a la glucogeno sintasa y por lo tanto se mantiene activa.
• Efecto antilipolitico por inactivacion de la LHS.
• Aumento de captacion de AA en musculo, incrementando al S' proteica.
Glucagon
Actua principalente sobre el higado → aumento de AMPc → GGL. La FFQ2 se fosforila y
aumenta su actividad fosfatasa, hidrolizando fructosa-2,6-difosfato, inhibiendo GL y activando la
GNG. Se inducen las enzimas de la GNG cuando los niveles de glucagon son elevados.
Sobre el tejido adiposo, el aumento de AMPc activa la LHS, movilizando TG.
Catecolaminas
Un estimulo para su liberacion es la hipoglucemia. En musculo, los receptores es acoplan a
AC, que activa la glucogenolisis. Por lo tanto, disminuye la captacion de glucosa y aumenta la
glucemia. Inhibe la secrecion de insulina y estimula la de glucagon. Tambien estimula la lipolisis.
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