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Seminarion nº15: Metabolismo del colesterol
La estructura del colesterol comprende:
• Nucleo de ciclopentanoperhidrofenantreno que forma 4 anillos fusionados A, B, C y D
• Grupo OH en C3
• Doble enlace entre C5=C6
• Cadena hidrocarbonada unida al anillo D en posicion 17
• Un grupo metilo en posicion 10 llamado C19 y otro en la posicion 13 llamado C18
El colesterol es un lipido muy poco soluble en agua: a 25ºC el limite de solublidad es
0,2mg/100ml. La solubilidad en sangre se da por la lipoproteinas. Solo el 30% circula libre, el 70%
se encuentra en forma de esteres de colesterol.
Es abundante en membranas (la mayor parte en forma no esterificada) y en bilis donde la
concentracion normal es de 390mg/100ml y solo el 4% esta esterificado. En bilis se solubliliza por
fosfolipidos y sales biliares.
Es el esterol mas abundante, precursor inmediato de los acidos biliares de S' hepatica que
facilitan la absorcion de TG y vitaminas liposolubles de la dieta, y tambien la via mas importante de
eliminacion de colesterol. Ademas es precursor de hormonas esteroideas y vitamina D.
Biosintesis de colesterol
Ocurre en todas las celulas, pero es mayor en higado, intestino, corteza adrenal, ovarios,
testiculos y placenta. TODOS LOS ATOMOS DE C DERIVAN DEL ACETATO EN FORMA DE
ACETIL-COA. El poder reductor lo otorga el NADPH proveniente de la via de las pentosas. Ocurre
en citoplasma, impulsado por la hidrolisis del enlace tioester del acetil-CoA y los enlaces de alta
energia del ATP.
Conversión de acetato en mevalonato
El mevalonato es el primer compuesto exclusivo de la S' de colesterol y deriva del
acetilCoA. El acetilCoA proviene de:
• B-oxidacion de AG
• O' de AA cetogenicos como leucina e isoleucina
• reaccion de la PDH
• activacion del acetato libre con ATP por la acetoquinasa (acetato tioquinasa).
ATP + CH3COO- + CoASH ---> CH3-(C=O)-SCoA + AMP + Ppi
Los 2 primeros pasos se comparten con la S' de CC:
Acetil-CoA + Acetil-CoA ----Acetoacetil-CoA-tiolasa ---> acetoacetil-CoA + CoASH
Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA --- HMGCoA sintasa (citoplasmatica)---> HMG-CoA
La HMG-CoA reductasa PASO LIMITANTE DE LA SINTESIS DE COLESTEROL forma
mevalonato a partir de 3-hidroximetil-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) usando 2 moles de NADPH
por cada mol de HMG-CoA. Se produce hidrolisis del enlace tioester del HMG-CoA, formando un
alcohol primario del mevalonato (6C) + CoASH.
Conversión de mevalonato en escualeno
Se transfiere de manera escalonada 2 grupos fosfatos de dos moleculas de ATP al
mevalonato para formar 5-pirofosfomevalonato por las enzimas mevalonato quinasa y
fosfomevalonato quinasa respectivamente. Este producto se decarboxila a isopentenil pirofosfato
por la pirofosfomevalonato decarboxilasa, que requiere ATP y libera ADP, Pi y CO2.
El isopentenil pirofosfato se isomeriza (isopentilpirofosfato isomerasa reversible) a 3,3-
dimetilalil pirofosfato que se condensa con isopentenil pirofosfato para generar geranilpirofosfato.
A este se le agrega otro isopentenil pirofosfato para formar farnesil pirofosfato (15C). Ambas
reacciones catalizadas por la geranil transferasa.
2Farnesil pirofosfato + NADPH ---escualeno sintetasa (microsomal) ---> Escualeno (30C) + 2PPi
La estructura del escualeno es similar a la del colesterol, pero sin grupos OH.
Conversión de escualeno en colesterol
Ciclizacion del escualeno, requiere O2 y participacion de Citocromo P450.
Escualeno + O2 + NADPH ---Monooxigenasa---> Escuaeno 2,3-epoxido
Luego, la hidroxilacion del C3 produce la ciclizacion a lanosterol por la ciclasa.
Luego se transforma el lanosterol a colesterol por varios pasos y enzimas microsomales. La
ultima reaccion requiere NADPH ya que se reduce un doble enlace. Para la formacion de colesterol
se requiere:
• 18 moles de acetil-CoA
• 18 moles de ATP (18 moles mas si se considera el proceso a partir del acetilCoA
mitocondrial)
• 16 moles de NADPH
El acetil-CoA proviene de las mitocondrias en forma de citrato. Luego en citoplasma:
citrato + ATP + CoASH ---citrato liasa---> acetil-CoA + ADP + Pi + oxalacetato
REGULACION DE LA SINTESIS DE COLESTEROL
La reserva corporal de colesterol proviene de:
1) Absorcion de la dieta
2) Biosintesis en higado e intestino
Si se reduce la cantidad de la dieta, se estimula la S'. El colesterol S' de novo en higado e intestino,
se transporta por lipoproteinas. Estos tejidos son los unicos que S' apolipoproteina B, componente
proteico de las LDL y VLDL, que se secreta mayormente como VLDL y en plasma e higado la
VLDL pierde TG y apoproteina C transformandose en LDL.
Cuando la ingesta de colesterol aumenta, se suprime casi por completo la S' de novo. El
principal regulador de la sintesis de novo de colesterol es el propio colesterol.
El sitio primario de regulacion de la via es la HMG-CoA reductasa que forma mevalonato.
El colesterol o sus metabolitos provocan inhibicion de esta enzima. La S' de colesterol y actividad
de la HMG-CoA reductasa tienen actividad maxima a medianoche y minima a mediodia. Esta
enzima se regula tambien por fosfo-desfosforilacion. Es fosforilada e inactivada por la reductasa
quinasa independiente de AMPc que se activa por fosforilacion por la reductasa quinasa quinasa,
independiente de AMPc. La desfosforilacion de la HMG-CoA reductasa se da por una fosfatasa
regulada por una proteina inhibitoria, que es fosforilada por una quinasa dependiente de AMPc, de
manera que a mayor fosforilacion de la proteina inhibidora es mayor su actividad y menor la
actividad de la fosfatasa. Cuando la [AMPc] baja, disminuye la actividad de la proteina quinasa y la
proteina inhibitoria esta desfosforilada, disminuyendo la inhibicion de la fosfatasa, aumentando su
actividad y con ello, la actividad de la HMG-CoA reductasa.
La actividad de esta enzima tambien se regula por hormonas: insulina y triiodotironina (T3)
estimulan; glucagon y glucocorticoides la disminuyen.
El higado recibe 1300mg de colesterol diario para su eliminacion provenientes del colesterol
reabsorbido en intestino (circulacion enterohepatica) y de las HDL. Lo elimina de 3 maneras:
• Excrecion en bilis como colesterol libre y luego de su conversion a acidos biliares; se
pierden por dia 250mg de sales biliares y 550mg de colesterol de la circulacion
enterohepatica.
• Esterificacion y almacenamiento en higado en forma de esteres de colesterol
• Incorporacion a lipoproteinas LDL y VLDL y secrecion a la circulacion.
Se S' 800mg diarios para reemplazar lo perdido en la heces.
La regulacion de la S' de colesterol por LDL y VLDL (ambas contienen apolipoproteina B-
100) se da por interaccion de éstas con receptores especificos, cuya union es saturable, especifica y
de alta afinidad. La LDL se une al receptor en cavidades recubiertas con clatrina, se endocita el
complejo en vesiculas que pierden la clatrina y se forman endosomas. Estos se fusionan con
lisosomas que contienen proteases y colesterol esterasas. El receptor vuelve a la superficie celular.
El colesterol se hidroliza formando colesterol libre y un AG de cadena larga. El colesterol libre
difunde al citoplasma e inhibe a la HMG-CoA reductasa, ademas, suprime la S' de esta enzima.
Tambien activa la ACAT (acil graso CoA colesterol aciltransferasa) del RE que cataliza la
formacion de esteres de colesterol, principalmente oleato de colesterol. La acumulacion de esteres
de colesterol intracelulares provoca la disminucion de receptores celulares de LDL de la
superficie celular (DOWN-REGULATION) bloqueando la captacion y acumulacion de
colesterol.
El receptor de LDL es una glicoproteina monocatenaria, una mutacion en su gen se asocia a
hipercolesterolemia familiar que provoca aterosclerosis acelerada. Al disminuir la entrada de
colesterol a las celulas, las S' de novo no se inhibe y aumenta el colesterol en sangre.
Cuando el contenido de TG de los Qm se reduce por la LPL, se forman Qm residuales, ricos
en colesterol de la dieta (libre o esterificado), que se endocitan mediado por receptor. Las HDL y la
lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) son importantes en la eliminacion del colesterol corporal.
La LCAT transfiere el AG de posicion 2 de fosfatidilcolina al hidroxilo de la posicion 3 del
colesterol de las HDL. Los esteres de colesterol difunden al nucleos de las HDL y se transportan de
los tejidos al higado.
SINTESIS DE ACIDOS BILIARES (AB)
Los AB son los productos finales del metabolismo del colesterol, siendo su forma mas
importante de eliminacion. Los AB primarios mas abundantes son los derivados del acido colanico:
acido colico y quenodesoxicolico, ambos de 24C, y a pH 7 estan ionizados (sales biliares).
Generalmente se conjugan con glicina y taurina formando acido glicocolico y taurocolico
respectivamente. Los microorganismos intestinales transforman los AB primarios en secundarios:
litocolico y desoxicolico con perdida de un grupo OH.
Los cambios del colesterol para formar AB son:
• El OH del C3 pasa de beta a alfa.
• Se reduce el doble enlace C5=C6
• Agregado de grupo OH en C7 (quenodesoxicolico) y C7 y C12 (colico), y acortamiento de
la cadena lateral de 27C a 24C
Los AB se almacenan en vesicula biliar y se excretan al duodeno. La capacidad de S' es insuficiente,
por lo que se necesita de la circulacion enterohepatica que los transporta de intestino a higado varias
veces al dia. En el intestino se desprenden del resto de glicina o taurina y se reabsorben por un
mecanismo activo, en ileon principalmente, y llegan al higado por la vena porta. Los AB
secundarios son reabsorbidos, en parte, en colon.
El higado S' 0,2 a 0,6 g de AB por dia. La vesicula guarda de 2 a 4 g. La circulacion
enterohepatica se recicla de 6 a 12 veces por dia por lo que se reabsorben entre 12 y 36g por dia. A
mayor reabsorcion, menor S'. El colesterol no se oxida a CO2 y H2O, se excreta como colesterol
libre y AB. Los AB y fosfolipidos son agentes emulsionantes que preparan los TG de la dieta para
ser sustrato de la lipasa pancreatica y ademas la activan. Tambien favorecen absorcion de vitaminas
liposolubles en intestino.
La mitad del colesterol eliminado es excretado en las heces luego de convertirse en AB, el
resto se elimina como colesterol y como esteroles fecales neutros que se forman por accion
bacteriana sobre el colesterol.
Regulacion de la colesterolemia
La [colesterol] plasmatica normal va de 120-220mg/dl. El estudio se hace con 12-14hs de
ayuno para que el colesterol de los Qm no influya en la prueba.
La primera recomendación en el caso de hipercolesterolemia es el control de la dieta. Si esto
no es suficiente, se recurre a la administracion de farmacos que reducen la colesterolemia:
lovastatina y compactina, ambos inhiben la HMG-CoA reductasa. Tambien se pueden ingerir
polimeros de carga positiva que interactuan con las sales biliares que poseen carga negativa y con
ello disminuye su reabsorcion y aumenta su excrecion. Los AG poliinsaturados como el acido
linoleico reducen la colesterolemia.
Digestion de glucidos
Son el 45-60% de la ingesta calorica. El proceso digestivo convierte todos los HdeC en
monosacaridos por hidrolisis de las uniones glicosidicas. La amilosa y amilopectina son
homopolisacaridos de de 10mil a 1millon de unidades de glucosa. La sacarosa es un disacarido de
glucosa+fructosa. La lactosa es glucosa+lactosa.
El amidon se comienza a digerir en la boca por la alfa-amilasa salival que forma pequeños
polisacaridos llamados alfa-dextrinas. La alfa-amilasa salival se inactiva en estomago por el HCL.
El pancreas secreta al intestino delgado alfa-amilasa pancreatica y HCO3 que neutraliza la
secrecion gastrica, Ahora las alfa-dextrinas se convierten en disacaridos (maltosa), trisacaridos
(maltotriosa) y oligosacaridos (dextrinas limite, e/4 y 9 monosacaridos). La isomaltosa esta formada
por dos glucosas en union alfa 1,6.
La digestion de disacaridos, trisacaridos y dextrinas limite ocurre en las disacaridasas del
ribete en cepillo de las celulas epiteliales intestinales, que forman glucosa, fructosa y galactosa.
1. Maltasa: hidroliza union alfa 1,4 de dextrina y maltosa
2. Sacarasa: hidroliza la sacarosa
3. Isomaltasa: hidroliza union alfa 1,6 entre glucosas, en dextrina limite y en isomaltosa.
4. Lactasa: hidroliza las uniones de lactosa y glicolipidos
5. Trehalasa: hidroliza las uniones entre dos glucopiranosas que forman la trehalosa.
La fibra de la dieta, compuesta por homopolisacaridos, no puede ser digerida pero son importantes
por que retienen agua, facilitan motilidad intestinal, retienen AB y colesterol colaborando a su
eliminacion.
Abosrcion de glucidos
Los monosacaridos formados por las enzimas son polares y entran a las celulas por
transporte activo dependiente de Na o difusion facilitada. Luego pasan a la sangre del sistema porta
y de ésta pasan a higado y tejidos por transportadores GLUT (transporte facilitado).
La velocidad de digestion y absorcion de los glucidos varia, produciendo asi rapido ascenso
y descenso de la glucemia o una ascenso y descenso menos marcado.
El indice glucemico cuantifica las diferencias en el marco temporal de las concentraciones
postprandiales de glucosa. Son mas beneficiosos los alimenos de menor indice glucemico ya que
hacen fluctuar menos la secrecion de insulina. La glucosa, galactosa, maltosa, lactosa tienen indice
1. La fructosa, sacarosa y alcoholes a azucares se absorben con menor rapidez y tienen menor
indice. El almidon está entre 0 y 1, y otros polisacaridos 0.
La glucosa entra en las celulas absortivas por difusion facilitad y cotransporte con Na.:
• Transporte dependiente de Na (tambien llamado SGLT): Estos transportadores se ubican del
lado luminal. Una bomba Na/K extrae Na hacia la sangre para mantener gradiente. Asi, el
transporte de glucosa de bajas concentraciones a altas concentraciones (dentro de la celula)
es promovido por el Na.
• Transporte facilitado: estos transportadores se ubican del lado seroso y luminal de la celula.
La glucosa pasa de altas concentraciones (intracelular) a bajas (sangre).
Digestion de proteinas
Para ser absorbidas, debe producirse hidrolisis hasta AA:
1. Digestion proteica en el estomago: Por accion de HCL y pepsina:
◦ El acido clorhidrico se S' en celulas parietales bajo control de histamina sobre receptores
H2. Esto estimula la anhidrasa carbonica que aumenta la [H+] y salen al mismo tiempo
con Cl-. El HCL mata algunas bacterias, desnaturaliza proteinas, activa el pepsinogeno a
pepsina para la hidrolisis proteica.
◦ Pepsina: las celulas de la mucosa gastrica S' un zimogeno que es el pepsinogeno, que se
convierte en pepsina por perdida de un fragmento peptidico gracias al HCL y luego por
la propia pepsina por autocatalisis. Es una endopeptidasa por que no libera aminoacidos
como una exopeptidasa, sino que forma peptidos de menor tamaño.
2. Digestion proteica por enzimas pancreaticas:
◦ Tripsina: es el tripsinogeno que se activo por la enteroquinasa del ribete en cepillo. Tiene
tambien un efecto autocatalitico de activacion. Es una endopeptidasa que corta arginina
o lisina.
◦ Quimotripsina: se secreta como zimogeno y se activa por tripsina. Corta triptofano,
tirosina, fenilalanina, metionina y leucina.
◦ Elastasa: se secreta como zimogeno y se activa por tripsina. Corta alanina, glicina y
serina.
◦ Carboxipeptidasas A y B: son exopeptidasas que se secretan como procarboxipeptidasas
A y B y se activan por tripsina. La A reconoce casi todos los AA.
3. Digestion intestinal: la superficie luminal del intestino contiene aminopeptidasa,
exopeptidasa que producen AA y peptidos pequeños.
4. Absorcion de AA y dipeptidos: Por transporte activo secundario acoplado al transporte de
Na. Por pinocitos se pueden absorber pequeños peptidos. En el citosol se hidrolizan todos
los oligopeptidos y a la sangre portal solo pasan AA.
Digestion de lipidos
Los TG que contienen AG de cadena corta y media son hidrolizados en la boca y estomago a
2-monoacilglicerol (2-MAG) y AG libres por las lipasas lingual y gastrica. Los AG de cadena corta
y media se absorben directamente por el epitelio intestinal. Luego pasan a la sangre y llegan al
higado unidos a albumina.
El resto de la grasa dietaria entra al intestino donde es emulsionada por las sales biliares y es
atacada por enzimas pancreaticas, colipasa y lipasa. La lipasa pancreatica separa los AG de los TG,
y la colipasa (se activa por tripsina) forma un complejo con la lipasa de accion hidrolitica.
La secretina estimula la secrecion de HCO3 neutralizando el HCL. La CCK estimula
secrecion de sales biliares y enzimas pancreaticas.
Las micelas formadas viajan a traves de la capa de agua de la superficie intestinal
favoreciendo la absorcion de los lipidos. Las sales biliares se absorben (95%) en ileon y regresan al
higado.
Dentro de las celulas del intestino, los AG son reesterificados con 2-MAG en REL y forman
TG. Estos se transportan a la sangre en lipoproteinas (Qm) en las cuales se empaquetan TG,
colesterol, proteinas, vitaminas liposolubles y fosfolipidos
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