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Seminario 14: Lipoproteinas plasmaticas
Por ser hidrofobicos, los lipidos se transportan asociados a proteinas especificas llamadas
apoproteinas formando complejos lipoproteicos. Los TG y los esteres de colecterol se ubican en el
centro, los grupos polares de fosfolipidos, colesterol y apoproteinas en la periferia. Las
lipoproteinas transportan y liberan lipidos en los tejidos.
Las diferentes lipoproteinas tienen composicion diferente de lipidos y proteinas, y una
densidad diferencial. A mayor [lipidos], menor densidad. A mayor [proteinas] mayor densidad.
• Quilomicrones (Qm), las menos densas y de mayor tamaño. Se S' en intestino, sirven para
transportar TG y colesterol dietario al higado.
• Lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL) S' y secretadas por el higado. Transportan
hacia la circulacion los TG de S' endogena para distribuirlos por los tejidos que los
necesiten.
• Lipoproteinas de densidad intermedia (ILD) Son producto del catabolismo parcial de
VLDL, con mayor contenido de colesterol y menor de TG. Aumentan en estado postprandial
(ingesta) con su pico maximo a las 6hs.
• Lipoproteinas de baja densidad (LDL) son las mas pequeñas, con mucho colesterol
esterificado, surgen de la D' de IDL. Distribuye el colesterol para su reposicion en
membranas celulares, o S' de hormonas esteroides o sales biliares.
• Lipoproteinas de alta densidad (HDL) son las mas densas y pequeñas. Provienen de la S'
hepatica o intestinal. Vehiculizan el colesterol desde los tejidos hacia el higado: transporte
reverso del colesterol.
Apoproteinas:
Son estructurales y tambien llevan lipidos a tejidos especificos ya que actuan como ligandos
de receptores de superficie o cofactores para lipasas de la superficie celular.
Enzimas que intervienen en el metabolismo lipoproteico
• Liporpoteinlipasa (LPL): esta en la superficie de celulas endoteliales de vasos de tejido
adiposo y muscular principalmente. Hidroliza TG de Qm y de VLDL formando Qm
remanentes y IDL. Se activa por la Apo CII y se inhibe por la Apo CIII. Se expresa en los
tejidos para dirigir los AG según la demanda metabolica. Aumenta en glandula mamaria
durante lactancia y disminuye en tejido adiposo al mismo timpo. El ejercicio la estimula en
musculo y la disminuye en tejido adiposo. Luego de la ingesta se incrementa en tejido
adiposo y disminuye en musculo. Estos cambios son mediados por hormonas como insulina
y glucocorticoides.
• Lipasa hepatica (HL): Esta en la membrana de los hepatocitos y celulas esteroideogenicas.
Hidroliza TG de las IDL y HDL. Los AG liberados son captados, forman acetil-CoA que es
precursor de la S' de colesterol, a su vez precursor de la S' de acidos biliares y hormonas
esteroideas. La actividad de esta enzima se regula de acuerdo a la demanda de colesterol de
celular.
• Lecitina-colesterol-aciltransferasa (LCAT): se S' en higado, circula asociada a HDL,
esterifica el colesterol en las HDL. Se activa por Apo A-I y Apo E. Luego de ser
esterificado, el colesterol se transfiere a lipoproteinas con Apo B-100 por la proteina
transportadora de colesterol esterificado CETP. La CETP esta asociada a HDL y transporta
TG desde las lipoproteinas con Apo B-100 hacia las HDL.
Receptores que intervienen en el metabolismo lipoproteico.
Hay dos mecanismos para captar lipidos mediado por receptor: endocitosis de toda la
lipoproteina o captacion selectiva de ciertos componentes.
• Receptor de LDL (o receptor Apo B-100/E): Es una glicoproteina ubicada en cavidades
revestidas de clatrina. Estan en fibroblastos, musculo liso, hepatocitos y celulas que S'
hormonas esteroideas. Se unen las lipoproteinas que tienen Apo B-100 o Apo E que son
LDL, IDL y Qm remanentes. Luego se endocita el complejo. La S' de este receptor se regula
por los niveles intracelulares de colesterol.
• Receptor E: Esta en higado y une Apo E. Interactua con Qm remanentes pricipalmente y
tambien con VLDL e IDL. Luego endocita el complejo.
• Receptor SR-BI: Glicoproteina de higado y tejidos esteroideogenicos. Reconoce Apo A-I
de la HDL y capta selectivamente esteres de colesterol sin internalizar toda la particula.
• Transportador ABC-AI (atp binding cassette transporter A1): En tejidos extrahepaticos,
reconoce Apo A-I de HDL. Utiliza la hidrolisis de ATP para transportar colesterol desde la
cara interna a la externa de la membrana plasmatica de celulas ricas en colesterol. De esta
forma, las HDL captan colesterol de las celulas.
• Receptores Scavenger (SR-A): Estan en macrofagos. Unen LDL normales y modificadas,
IDL y VLDL anomalas. La S' del receptor es independiente de la concentracion intracelular
de colesterol por lo que este lipido se puede acumular en estas celulas convirtiendose en
celulas espumosas.
Metabolismo de las lipoproteinas
Metabolismo exogeno de las lipoproteinas: Los AG de la hidrolisis de TG y el colesterol ingerido
son reesterificados en el RE de las celulas de la mucosa intestinal formando TG y colesterol
esterificado que se van a ensamblar con apoproteinas (B-48 y A-I), fosfolipidos y colesterol libre
para formar Qm nacientes que se vierte a sistema linfatico. Del linfatico pasa a la sangre y recibe
apoproteinas C-II y E cedidas por HDL y se transforma en Qm maduro. Apo C-II interactura con
LPL que hidroliza TG, se van desprendiendo, ademas, fosfolipidos, Apo A y C que se transfieren a
HDL. La particula que quedo se llama Qm remanente que tiene pocos TG, mucho colesterol y Apo
E que interactua con receptor E hepatico, se internaliza y degrada.
La principal funcion de los Qm es el transporte de lipidos provenientes de la dieta
(exogenos). La mayor parte del colesterol de la dieta llega al higado donde es almacenado e
interviene en la regulacion de la S' del mismo. Los AG liberados por los TG fueron captados por
musculo para ser utilizados o por el tejido adiposo para ser alamcenados.
Metabolismo endogeno de las lipoproteinas: Los TG S' en higado (a partir de HdeC) se ensamblan
en VLDL nacientes con fosfolipidos, colesterol y Apo B-100 y E. Se secretan y en plasma maduran
adquiriendo Apo C-II de la HDL, siendo ahora sustrato de la LPL La VLDL va perdiendo TG y
ganando esteres de colesterol gracias a la CTEP que transfiere TG y Apo CII desde la VLDL a la
HDL y esteres de colesterol desde la HDL a la VLDL. Asi, las VLDL se conviernten en IDL o
VLDL residuales que no poseen Apo CII (sustrato de LPL) y son ricas en esteres de colesterol.
La mayor parte de la IDL se degrada por la enzima HL que completa la hidrolisis de TG y se
queda solo con la Apo B-100 formando LDL. La otra parte se capta por receptores E del higado.
Las LDL distribuyen colesterol a tejidos por union a receptores en cavidades cubiertas de
clatrina, luego se endocita el complejo. La Colesterol Ester Hidrolasa D' los esteres de colesterol
liberando colesterol y acidos grasos libres. El colesterol libre regula:
1. Inhibe la 3 hidroxi-3 metil glutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa, que es clave en la
biosintesis de colesterol.
2. Activa la Acil-CoA-Colesterol aciltransferasa (ACAT)que reesterifica el colesterol para su
almacenamiento en forma de esteres.
3. Inhibe la S' de receptores de LDL, por retroalimentacion negativa, frenando al captacion de
mas LDL.
Los macrofagos del sistema reticulo-endotelial tienen receptores de LDL de baja afinidad, pueden
depositar colesterol en forma de oleato de colesterilo. No posee regulacion, por lo que pueden
sobrecargarse de colesterol adquiriendo un aspecto de celulas espumosas.
Transporte reverso del colesterol
Las HDL transportan el colesterol exedente de los tejidos perifericos hacia el higado para su
reciclado (S' de VLDL) o eliminacion (S' de acidos biliares). Las HDL nacientes generadas en
intestino, higado o circulacion tienen fosfolipidos, Apo A-I, C y E y captan colesterol libre de
celulas convirtiendose en una particula mas grande. La LCAT esterifica el colesterol libre y este
migra al interior de la particula formando HDL madura. El transporte reverso de colesterol tiene 4
etapas:
1) El colesterol esterificado se hidroliza por la colesterol ester hidrolasa y el colesterol libre se
trasloca a la MP por la ABC-A1 (trasportador) que media la secrecion de colesterol hacia la
HDL usando Apo A-I como ligando.
2) Esterificacion de colesterol libre por la LCAT asociada a HDL, migrando asi el colesterol
esterificado al centro de la particula y formando HDL madura.
3) Transferencia de colesterol esterificado desde HDL a lipoproteinas con Apo B-100 mediante
CETP asociada a HDL, al mismo tiempo que se transfieren TG en sentido inverso. Esta
HDL tiene mayor contenido de TG y es suceptible a la accion de la HL que libera Apo A-I.
Esta ultima se asocia con fosfolipidos y se regeneran particulas de HDL naciente.
4) Depuracion hepatica del colesterol esterificado, mediante dos vias:
◦ Indirecta: por lipoproteinas con Apo B-100 que aceptaron el colesterol esterificado de las
HDL y se unen a receptores de LDL (Apo B-100/E hepaticos).
◦ Directa: Captacion hepatica de HDL por union a receptores SR-BI que reconoce a Apo
A-I.
Parte del colesterol de las HDL va hacia otros tejidos, esteroideogenicos con receptores SR-BI.
LIPOPROTEINAS-ATEROGENESIS
La mayoria de los casos de enfermedad coronaria se asocian a la aterosclerosis que es la
aculumacion de depositos de lipidos en las paredes arteriales que provocan la formacion de
coagulos que bloquean el flujo sanguineo. Esto produce isquemia y tras cierto tiempo, necrosis
(infarto).
Factores que predisponen a la aterosclerosis: HTA (hipertension arterial), DBT, fumar, entre
otros. Las dietas ricas en colesterol y AG saturados aumentan los niveles de lipdiso en la sangre y al
a progresion de la aterosclerosis. La genetica tambien tiene cierto papel.
El riesgo cardiovascular esta en relacion inversa a las cifras de HDL y en relacion directa
con el colesterol unida a las LDL. La accion pro-aterogenica de las lipoproteinas no solamente
depende de su concentracion plasmatica sino tambien de su heterogenidad (tamaño, densidad y
composicion).
Lipoproteinas modificadas
• LDL pequeñas y densa (sLDL): las LDL interactua con VLDL, tomando TG y entregando
colesterol esterificado, la HL hidroliza los TG y disminuye el tamaño de las LDL
haciendolas pequeñas y densas, con mayor capacidad de union a proteoglicanos
favoreciendo su retencion en la pared arterial, ademas de ser sensibles a la oxidacion y
glicosilacion perdiendo afinidad por el receptor Apo B-100 y son atrapadas por los
macrofagos que se convierten en celulas espumosas. El aumento de sLDL se asocia a un
aumento de riesgo de enfermedad coronaria.
• LDL ricas en TG: al tener mas TG, se distorciona el reconocimiento por el receptor
fisiologico. Se asocia a una disminucion o ausencia de HL o por un aumento de la CETP que
facilita los intercambios de TG por colesterol entre lipoproteinas.
• LDL glicosiladas: proceso no enzimatico proporcional a la hiperglucemia. Se da por union
covalente de la glucosa a la Apo B-100 de la LDL.
• LDL oxidadas: Ocurre en el subendotelio, ya que los factores de riesgo cardiovascular
producen estres oxidativo. Las 3 LDL anteriores presentan mayor tendencia a oxidarse.
Aterogenesis
Formacion de placas de ateroma o deposito lipido-celular en el subendotelio de las grandes
arterias. Se produce por desregulacion del metabolismo del coleserol en la intima de las arterias.
Ciertas circunstancias como:
• Execivo aporte de LDL
• Alteracion de receptores de Apo B-100 y clearence anomalo de las LDL
• Modificaciones de la Apo B-100
• Microtraumas en las paredes vasculares por HTA
• Radicales libres que producen envejecimiento
hace que las celulas endoteliales produzcan factores de crecimiento, citoquinas y factores
proinflamatorios que atraen macrofagos y proliferan las celulas musculares lisas. Ambas celulas se
cargan de colesterol y se convierten en espumosas. El acumulo celular y de colesterol subendotelial
levanta esta capa de tejido generando la placa incipiente. La reaccion inflamatoria favore el
deposito de Ca. Si la obstruccion de la luz es importante, se produce isquemia e infarto.
Diagnostico de dislipoproteinemias y evaluacion del riesgo cardiovascular
Son defectos en el metabolismo de las lipoproteinas que alteran la concentracion y calidad
de las mismas. Hay relacion directa entre el nivel de colesterol y la incidencia de enfermedad
coronaria. El descenso de colesterol detiene la progresion de aterosclerosis. Es necesario tener en
cuenta el sexo y la edad del paciente, antecedentes personales y familiares de dislipemias o
enfermedad cardiovascular y otros factores de riesgo (HTA, DBT, obesidad, tabaquismo, etc).
Para hacer un perfil lipidico basico es necesario ayuno de 12-14 hs para lograr metabolizar
los Qm por completo. Comprende:
a) Obeservacion del aspecto del suero: tiene que ser limpido. Los VLDL y Qm enturbian el
suero.
b) Colesterol total (CT): no sirve el dato aislado, hay que relacionarlo con edad, sexo y otros
datos de lipoproteinas.
c) TG: lo deseable es que sea menor a 150mg/dl de plasma.
d) colesterol de HDL (c-HDL): para varones 45mg/dl, para mujeres 55mg/dl. Estos valores
tienen correlacion negativa con la incidencia de enfermedades ateroscleroticas.
e) Colesterol de LDL (c-LDL): siempre que la [TG] no supere los 300mg/dl, se calcula con:
c-LDL = CT – (TG/5 + c-HDL). TG/5 es una aproximacion de VLDL. Se considera normal
hasta 160mg/dl de c-LDL pero si se presentan dos factores de riesgo, el valor debe ser
menor a 130mg/dl. En pacientes con enfermedad coronaria no debe superar los 100mg/dl
f) indice aterogenico CT/c-HDL y c-LDL/c-HDL, tienen alta capacidad predictiva. Los valores
de CT/c-HDL no deben superar 4,5 y de c-LDL/c-HDL, 2,9.
Riesgo de enfermedad coronaria:
CT
<200mg/dl = deseado
200-239mg/dl = limite de riesgo elevado
>240mg/dl = ALTO RIESGO
c-HDL
<40mg/dl hombres = ALTO RIESGO
< 50mg/dl mujeres =ALTO RIESGO
40-50mg/dl hombres = valor esperado
50-60mg/dl mujeres = valor esperado
>60mg/dl = proteccion contra enfermedad cardiaca
c-LDL
<70mg/dl = optimo si posee alto riesgo de enfermedad cardiaca
<100mg/dl = optimo para diabeticos o enfermos cardiacos
100-129mg/dl = optimo a casi optimo
130-159mg/dl = limite de alto riesgo
160-189mg/dl = ALTO RIESGO
>190mg/dl = MUY ALTO RIESGO
TG
<150mg/dl = normal
150-199mg/dl = limite de alto riesgo
200-499mg/dl = ALTO RIESGO
>500mg/dl = MUY ALTO RIESGO
TP 18 radiocompetencia proteica.doc
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