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Trabajo practico Nº 11
METABOLISMO DE LOS CUERPOS CETONICOS
Cetogenesis: S' de cuerpos cetonicos (CC)
Los CC son compuestos de bajo PM: Beta-hidroxibutirato, aceto-acetato y acetona. Se S' en
higado, dos moleculas de acetil-CoA reaccionan y forman Acetocetil-CoA (reaccion inversa a la que
hace la tiolasa). La acetocetil-coa reacciona con acetil-CoA y forman 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA
(HMGCoA) y liberando a la Coenzima A en forma libre no acetilada (CoASH), atravez de la enzima
hidroximetil-glutaril CoA sintetasa. La enzima es inducida por el ayuno e inhibida por CoASH. El
HMGCoA se rompe por la HMGCoA liasa y forma acetilCoA y acetoacetato.
AcetilCoA + AcetilCoA <---- tiolasa ----> acetocetilCoA + CoASH
AcetocetilCoA + acetilCoA ----HMGCoA sintetasa ----> HMG-CoA + CoASH
HMG-CoA ---- HMG-CoA liasa ----> AcetilCoA + Acetoacetato
El acetoacetato tiene 3 destinos: (1) puede pasar a sangre directamente, (2) reducirse por la
deshidrogenasa dependiente de NADH (reaccion reversible) a Beta-hidroxibutirato (CC) y pasar a
la sangre, asi ambos CC llegan a los tejidos para ser usados como combustible; o (3) sufrir
decarboxilacion, liberando CO2 y formando acetona que no se metaboliza y al ser volatil se expira
por los pulmones. La relacion NADH/NAD determina la cantidad relativa de acetoacetato y B-
hidroxibutirato que son S', en general se produce mas del segundo.
Cetolisis: oxidacion de cuerpos cetonicos
Los CC son combustibles durante el ayuno: la hidrolisis de TG en tej adiposo libera acidos
grasos que son captados por higado para S' CC que van a tejidos como musculo y riñon donde son
oxidados.
Los CC aumentan durante el ayuno y, en inanicion (grave reduccion de nutrientes, vitaminas
e ingesta de energia; malnutricion extrema), pueden ingresar al cerebro reduciendo la cantidad de
glucosa requerida por este tejido.
El acetoacetato ingresa en las celulas o se produce en ellas por oxidacion de la beta-
hidroxibutirato (por la beta-hidroxibutirato deshidrogenasa) produciendo NADH que genera ATP
por fosforilacion oxidativa, osea que se produce mas energia por la beta-hidroxibutirato que por la
oxidacion de acetoacetato.
Beta-hidroxibutirato + NAD <----beta-hidroxibutirato deshidrogenasa----> acetoacetato + NADH+H
El acetoacetato se activa en las mitocondrias recibiendo el CoA de un intermediario del ciclo
de krebs que es el succinil-CoA atravez de la enzima succinil CoA acetoacetato CoA transferasa y
forman acetoacetato CoA y succinato. El higado S' CC pero no lo utiliza por que no tiene suficiente
cantidad de tiotransferasa.
Acetoacetato + succinilCoA ----succinilCoA acetoacetato-CoA transferasa----> AcetoacetilCoA + succinato
La beta-cetotiolasa ademas de estar involucrada en la beta-oxidacion, rompe la
acetoacetilCoA que forma dos acetilCoA que ingresan al ciclo de Krebs.
AcetoacetilCoA ----Beta-cetotiolasa----> acetilCoa + AcetilCoA
Resumen: Los AG liberados del tej adiposo son oxidados convirtiendo la mayoria de la AcetilCoA
en CC, que van por sangre a tejidos perifericos donde son oxidados a CO2 y H2O y generan ATP.
Regulacion de la oxidacion de los acidos grasos y de la utilizacion de cuerpos cetonicos
La oxidacion esta regulada por el mecanismo que controla la reoxidacion de FADH2 y
NADH por la cadena de electrones, es decir, por la demanda de ATP.
El musculo usa AG preferentemente y, si estos abundan, se inhibe la oxidacion de glucosa.
La B-oxidacion produce NADH y acetilCoA, que provoca la fosforilacion de la piruvato
deshidrogenasa y su inactivacion, por lo tanto el piruvato de la glucolisis no se convierte en
acetilCoA. Los intermediarios de la glucolisis se acumulan si la S' de ATP a partir de AG es
suficiente. La glucosa-6-P inhibe la hexoquinasa, disminuyendo la entrada de glucosa a la via
glucolitca.
Tras ingerir HdeC, se S' AG en el citosol de los hepatocitos. Su oxidacion en las
mitocondrias esta inhibida por la malonilCoA que inhibe la carnitina aciltransferasa I, que es la
que transporta los AG a la mitocondria donde estan las enzimas de la B-oxidacion. Durante el
estado alimentado los AG no son oxidados ni convertidos en cuerpos cetonicos en el higado.
En higado durante el ayuno disminuye la S' de AG y consecuentemente los niveles de
malonilCoA. Los TG del tej adiposo se movilizan por una alta relacion glucagon/insulina y ahora el
higado es capaz de tomar estos AG y transportarlos a la mitocondria. Debido a que el flujo de
oxalacetato y malato es hacia la S' de glucosa, la acetilCoA se acumula y es usada para la S' de CC.
A medida que el ayuno progresa, HMGCoA sintetasa se induce para la S' de CC.
DEFICIENCIAS GENETICAS ASOCIADAS A LA DEGRADACION DE ACIDOS GRASOS
A. Deficiencias en el transporte de carnitina o palmotoil carnitina
1. Deficiencia en carnitina: incapacidad para transportar acidos hacia la mitocondria para la
oxidacion. Los sintomas incluyen desde ocasionales calambres musculares leves al abatimiento
severo y muerte. La deficiencia primaria en carnitina es causada por un defecto en el transportador
de alta afinidad de la membrana plasmatica de musculo, riñon, corazon y fibroblastos. Esto
compromete la oxidacion de AG de cadena larga y se trata administrando carnitina oralmente. La
deficiencia secundaria se asocia con defectos hereditarios en la via de B-oxidacion que lleva a una
acumulacion de acilCoA y en consecuencia de acilcarnitina.
2. Deficiencia en carnitina palmitoiltransferasa: por una mutacion esta enzima pierde
parcialmente la funcion provocando debilidad muscular en ejercicio prolongado. Se observa
mioglobinuria por la degradacion muscular. Son precipitados por periodos de ayuno y presentan
hipoglucemia hipo-cetogenas.
3. Deficiencias en Acyl-CoA Dehydrogenasas: es hereditario autosomal recesivo. Altera la
B-oxidacion de AG. Los sintomas son: vomitos, letargo, coma, hipoglucemia hipocetotica y
aciduria decarboxilica. En ayuno no hay cetosis ya que no se produce B-oxidacion hepatica, lo que
ademas baja la gluconeogenesis. Estos pacientes pueden llevar una vida normal evitando los
periodos de ayuno.
B. Enfermedad de Refsum: La alfa-oxidacion se usa para el metabolismo de AG metilados de la
dieta, como por ejemplo el acido fitico. Se metaboliza primero con una alfa-hidroxilacion, luego
una deshidrogenacion y decarboxilacion para luego seguir la B-oxidacion. En esta enfermedad esta
afectada la enzima de la alfa-hidroxilacion, acumulando grandes cantidades de acido fitico en
tejidos y suero que provoca ataxia cerebelar, sordera, neuropatia periferica y retinitis pigmentosa.
Se reducen los sintomas neurologicos restringiendo productos lacteos y carnes.
C. Desordenes peroxisomales
Adrenoleucodistrofia
Trastornos hereditarios relacionados con la degradacion de AG de cadena larga que afectan las
glandulas suprarrenales, sistema nervioso y testiculos. Provoca una acumulacion de AG de cadena
larga.
TP 18 radiocompetencia proteica.doc
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