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Seminario nº 10
Sintesis y degradacion de acidos grasos
Tejido adiposo
Es tejido conectivo que almacena energia en forma de lipidos que pueden ser metabolizados y liberados como
AG rapidamente o utilizados para aumentar la termogenesis. Los adipocitos se comunican con el SNC mediante
hormonas llamadas adipoquinas de manera endocrina y paracrina. Una alteracion en la funcionalidad del adipocito es
crucial para la patogenesis de enfermedades multisistemicas.
Lipidos
• Son no polares, hidrofobicos
• La mayoria contienen o derivan de AG
Fx:
1. Almacenan energia (generalmente en forma de triacilgliceridos) para producir energia metabolica por
oxidacion de AG.
2. Forman parte de la compartimentalizacion de las celulas.
Acidos Grasos
CH3 – (CH2)n – COOH Formula de AG saturados
El C carboxilico es el 1, el que le sigue es el C2 y se llama tambien Alfa, el C3 Beta y el ultimo (el del metilo) Omega.
Los dobles enlaces se indican como delta (A).
Ej: CH3 – (CH2)7 – CH = CH – (CH2)9 – COOH se escribe: C20: 1, A^11 ya que el doble enlace lo tiene el
C11 (se empiesa a contar del carbono carboxilico).
Fuente de AG
De la dieta y S' de novo cuando hay exeso calorico en la dieta, la ppal fuente de C para la S' viene de los HdeC de la
dieta.
S' de AG
Ocurre en mayor medida en el higado y puede ocurrir tambien en tejido adiposo.
CONVERSION DE GLUCOSA EN ACETIL-CoA
Los AG se S' en citoplasma, el acetilcoa se forma en la mitocondria por oxidacion descarboxilante del acido piruvico,
pero no puede atravesar la memb mitoc interna entonces se condensa con acido oxalacetico para formar acido citrico:
Ac oxalacetico + Acetil-CoA ---- citrato sintetasa -----> Ac citrico este sale al citop y:
Ac citrico ----- citrato liasa ------> Acetil-CoA + Ac oxalacetico
Ac oxalacetico ---- Malico Deshidrogenasa ----> Ac malico
Ac malico + NADP ------- enzima malica ------> Ac piruvico + CO2 + NADPH+H
Ac piruvico entra a la mitoc ------ piruvato carboxilasa ----> Ac oxaloacetico
CONVERSION DE ACETIL-CoA A MALONIL-CoA
Es obligatorio para la S' de AG. Necesita HCO3- y ATP:
Acetil-CoA + HCO3 + ATP --- acetil-CoA carboxilasa ---> Malonil-CoA
Esta enzima es clave en la S' de AG y tiene 3 niveles de regulacion:
1. A nivel alosterico: en estado protomerico es inactiva. Los protomeros se agregan para formar un polimero
activo cuando estan en presencia de citrato. El palmitoil-CoA es un regulador alosterico negativo. Aumenta la
S' de AG cuando hay mucho citrato por que indica que hay alta concentracion de Acetil-CoA, y se inhibe la S'
cuando se acumula mucho producto final de la via.
2. A nivel covalente: Por mecanismo de fosfo-desfosforilacion mediado por AMPc. La ez fosforilada es poco
activa y viceversa. La fosforilacion es promovida por glucagon (via AMPc) y la forma activa por insulina.
3. A nivel genomico: Regulando la S' de acetilcoa carboxilasa: Dietas ricas en HdeC y pocas grasas estimulan la
S'; el ayuno o dietas con muchos lipidos la disminuyen.
COMPLEJO DE LA ACIDO GRASO SINTETASA
La AG sintetasa agrega unidades de 2 C desde el malonilcoa a la cadena del AG y forma PALMITATO. Cuando se
agregan 2 C, la cadena sufre dos reducciones que necesitan NADPH.
Esta ez multifuncional esta formada por dos dimeros identicos con 7 centros cataliticos c/u. Cada cadena tiene 3
dominios funcionales:
1. Produce la entrada del sustrato y tiene actividad condensante, de acetil transferasa y de malonil transferasa.
2. Comprende las reducciones y deshidratacion y tiene actividad de enoil-reductasa, la deshidratasa, la cetoacil-
reductasa, asi como la proteina transportadora de acilos (ACP).
3. Conduce a la liberacion de Ac palmitico catalizado por la palmitil-transferasa.
Secuencia de reacciones en la S' de AG
• Una unidad acetilo se transfiere desde la Acetilcoa al grupo -SH de la fosfopanteteina de la ACP de una de las
subunidades y luego al -SH de la cisteina de la otra subunidad.
• El grupo malonilo del malonilcoa se une al -SH de la fosfopanteteina de la ACP de la primera subunidad.
• Las unidades acetilo y malonilo se condensan y liberan el grupo carboxilo del malonilo como CO2, quedando
una cadena de 4C (acetoacilo unida al grupo SH de la fosfopanteteina de la ACP).
• 3 reacciones reducen el grupo ceto a un alcohol, el NADPH provee los equivalentes de reduccion. El resultado
es que el grupo acetilo se elongo 2C.
• La cadena de AG de 4C se transfiere al -SH de la cisteina y se condensa con un grupo malonilo. Esto se repite
hasta que la cadena tiene 16C, se produce hidrolisis y el palmitato es liberado.
• El acido palmitico puede ser elongado o desaturado para producir diferentes AG. En higado son convertidos en
triacilgliceroles que son utilizados para la S' de VLDL (very low density lipoprotein)
Estequeometria de la sintesis de palmitato
8 acetilCoA + 7ATP + 14NADPH + 14H ----------> palmitato + 8CoASH + 7ADP + 7Pi + 6H2O + 14 NADP
Biosintesis de AG insaturados
Para desaturar AG se requiere oxigeno molecular (O2), NADH y citocromo b5. Ocurre en reticulo
endoplasmatico resultando en la oxidacion del AG y del NADPH. Introduce dobles enlaces en la configuracion cis.
La reaccion es:
R-CH2-CH2-(CH2)7-COOH + NADPH + H + O2 ------> R-CH=CH-(CH2)7-COOH + NADP + 2H2O
Las enzimas desaturasas pueden ubicar doble enlace entre los C10 y el COOH. Lo mas comun es en el C9 y C10, luego
pueden intrucir en el C4, C5, y C6.
La actividad y S' de desaturasas esta controlada por mecanismo hormonales y por la dieta. Un aumento en la
proporcion de AG poliinsaturados en la dieta disminuye la actividad de la estearoil desaturasa, y la insulina, T3 y
hidrocortisona causan su induccion.
Los AG poliinsaturados con doble enlace a en posicion 3 a partir del metilo (AG omega3) y en posicion 6 (AG
omega6) son necesarios para la S' de eicosanoides. Estos son compuestos de 20C , entre los cuales estan el acido
araquidonico, prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.
Los AG omega3 y omega6 se incorporan por la dieta a traves de aceites vegetales y de pescado que contienen
linoleico y linolenico.
Elongacion de AG
El palmitato S' por el complejo AG sintetasa puede ser activado a palmitoil-CoA por la reaccion entre acido
palimitico y acetilCoA. El palmitoil-CoA puede ser elongado en reticulo endoplasmatico por adicion de 2C,
provenientes del malonilCoA y el NADPH provee los equivalentes de reduccion. Los AG elongados en la mitocondria
usan como fuente de 2C al acetilCoA y los sustratos son AG de cadena corta y mediana (menos de 16C). Tanto NADH
como NADPH sirven como agentes reductores.
Formacion de hidroxi-AG en tejido nervioso
Hay dos procesos: uno ocurre en las mitocondrias de muchos tejidos actuando sobre AG de cadena corta; el
otro ocurre en sistema nervioso donde se producen hidroxi AG en posicion C2, esenciales para la formacion de algunos
lipidos de la mielina. Las enzimas usan AG de 22-24C, requieren O2 y NADH o NADPH.
LA ENZIMA AG SINTETASA PRODUCE OTROS AG ADEMAS DE PALMITATO
Por ejemplo, AG con menos de 16C producidos por la glandula mamaria o la S' de AG con cadena ramificada
que ocurre en ciertas glandulas secretorias.
La misma enzima AG sintetasa que produce palmitato, produce AG de cadena mas corta cuando la cadena
unida a la ACP se hidroliza antes de los 16C por la tioesterasa, bajo control hormonal.
Los AG con cadena ramificada se S' tambien por la AG sintetasa y ocurre cuando, en vez de usar malonil-CoA,
se usa metilmalonil-CoA. La S' esta regulada por la relacion malonilCoA/metilmalonilCoA.
DEGRADACION DE ACIDOS GRASOS
Ocurre en la mitocondria a traves de la B-oxidacion para la obtencion de energia. Se forman los intermediarios
NADH y FADH2, que son luego oxidados en la cadena respiratoria produciendo ATP. La D' de AG depende del tejido y
del estado metabolico del organismo: ayuno, post injesta, reposo, ejercicio. En sistema nervioso se oxidan pocos AG,
pero en musculo cardiaco y esqueletico es la principal fuente de energia.
LOS AG SON ACTIVADOS POR CONVERSION A ACiLCoA
Para que los AG sean oxidados necesitan ser activados mediante la acil-CoA sintetasa (tambien llamada
tiquinasa) usando ATP para producir acil-AMP y Ppi. Luego el AMP se intercambia por CoA y forma Acil-CoA.
Los acidos de cadena corta pueden ser activados en citosol o mitocondrias, los de cadena mediana (4-12C) en
la matriz mitocondrial y los de cadena larga en reticulo endoplasmatico, lado citosolico de memb mit externa y
peroxisomas. Los AG de cadena larga activados son transportados por carnitina a la mitocondria para ser oxidados.
Transporte de Acil-CoA a la mitocondria
Lo hace la carnitina, compuesto proveniente de la dieta o S' a partir de lisina y vit C. La enzima carnitina-
palmitoil-transferasa I (CPT I) transfiere el grupo acilo desde el CoA a la carnitina y la ahora acil-carnitina atraviesa la
MMI con ayuda de una translocasa. Ahora el grupo acil se transfiere a CoA por la CPT II y la carnitina vuelve por la
translocasa.
Regulacion de la CPT I
Es escencial en el control de la oxidacion de AG. Es fuertemente inhibida por malonil-CoA, que es producto de
la acetil-CoA carboxilasa, enzima que regula la S' de AG.
B-OXIDACION
Consta de 4 pasos que se repiten hasta que todos los C de una cadena lineal de acil-CoA se conviertan en
acetil-CoA. Cada conjunto de pasos resulta en el acortamiento de 2C, liberados como acetil-CoA.
1. Dos H se transfieren al FAD unido a la acil-CoA deshidrogenasa formando un doble enlace y trasformando el
acil-CoA en enoil-CoA. El FADH2 transfiere los e- a una flavoproteina que contiene Fe y S y de aca pasan a la
coenzima Q de la cadena de electrones. Esto produce 1,5 ATP por cada FADH2 reoxidado. Hay varias
deshidrogenasas según la longitud de la cadena: Acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCAD),
MediumCAD, LongCAD y VeryLongCAD.
2. La enoil-CoA hidratasa agrega H2O al doble enlace
3. Se oxida el compuesto por una deshidrogenasa formando NADH y la oxidacion de este genera 2,5 ATP en la
cadena de electrones.
4. El enlace entre los carbonos alfa y beta es clivado por una tiolasa que requiere CoA y se libera Acetil-CoA
En la ultima secuencia de 4 pasos, la ruptura de un AG de 4C (butiril-CoA) se parte en 2 acetil-CoA. Un AG de 16C
(como el palmitoil-CoA) es clivado 7 veces, produciendo 7FADH2, 7NADH y 8 Acetil-CoA. En muchos tejidos el
acetil-CoA entra al ciclo de krebs y se oxida completamente a CO2 y H2O.
La regulacion de la B-oxidacion depende de los niveles de ATP y NADH.
Rendimiento energetico de la D' del palmitato
Los 7 FADH2 generan 10,5 ATP, el NADH 17,5 ATP y la oxidacion del acetil CoA en el ciclo de krebs 80 ATP. Osea
que la oxidacion de un AG de 16C genera 108 ATP, pero la activacion del AG consume 2 ATP, el rendimiento total es de
106 ATP.
REGULACION FISIOLOGICA DE LA B-OXIDACION MITOCONDRIAL
Depende del organo. El higado realiza B-oxidacion, cetogenesis, lipogenesis y esterificacion de AG en alta
proporcion. En la post-ingesta hay alto nivel de glucosa circulante, los AG no esterificados plasmaticos estan bajos y la
actividad de la CPT I esta inhibida por los altos niveles de malonil-CoA. En ayuno, la lipasa hormono sensible aumenta
los niveles de AG no esterificados por aumento en la relacion glucagon/insulina. Los niveles de malonil-CoA hepaticos
estan bajos por el poco eflujo de citrato desde la mitocondria, y por la fosforilacion (inactivacion) de la acetil-CoA
carboxilasa debido al aumento del AMPc por el aumento de glucagon/insulina. Ahora la cetogenesis y B-oxidacion
estan activadas.
En tejidos extrahepaticos (musculo esqueletico y cardiaco) donde no hay lipogenesis activa, la B-oxidacion
sirve para proveer energia para la contraccion.
Oxidacion de AG de cadena impar
Por B-oxidacion producen acetil-CoA hasta la ultima etapa donde queda un acil-CoA de 5C en el resto del
acilo. Una tiolasa produce un acetil-CoA y una propinil-CoA que tras carboxilacion se forma metilmalonil-CoA para
luego convertirse en succinil-CoA (intermediario del CAT).
Estos 3C del extremo terminal de un AG de cadena impar pueden formar glucosa via gluconeogenesis.
Oxidacion de AG insaturados
La ½ de los AG del cuerpo son insaturados. El doble enlace debe ser movido a la correcta posicion para que
ocurra la B-oxidacion, mediante las enzimas isomerasa y reductasa. La B-oxidacion de AG monoinsaturados ocurre
hasta el doble enlace entre el C3 y C4, luego la isomerasa mueve el doble enlace y lo pone entre el C2 y C3, en
configuracion trans. Luego ocurre B-oxidacion a partir del segundo paso.
Oxidacion de AG de cadena muy larga
Estos AG (20-6 C) se oxidan en peroxisomas por un proceso similar a la B-oxidacion. La primer enzima es
diferente ya que dona electrones al oxigeno molecular formando H2O2, que puede generar radicales libres. Luego el
H2O2 se convierte por la catalasa en H2O y O2. La otra diferencia es que en los peroxisomas no se produce ATP por
fosforilacion oxidativa. Los AG de cadena muy larga se degradan a octanoil-CoA (8C) y acetil-CoA, luego se
transfieren a carnitina y son llevados a la mitocondria donde sufren oxidacion.
Omega-oxidacion de AG
Los AG pueden ser oxidados en el C omega en el RE.
1. El CH3 se oxida a alcohol por una enzima que usa citocromo p450, O2 y NADPH.
2. Una deshidrogenasa convierte el alcohol en acido formando un acido dicarboxilico.
3. Este acido puede formar compuestos dicarboxilicos de 6-10 C, que se excretan por la orina.
Este es un proceso menor, pero ante la falta de carnitina o alguna enzima de la B-oxidacion se
puede detectar en orina grandes cantidades de acidos dicarboxilicos.
Alfa-oxidacion de AG
Los AG de cadena muy larga se pueden oxidar por un proceso que involucra el carbono alfa.
La oxidacion de este carbono facilita la liberacion del grupo COOH como CO2. Este proceso ocurre
en cerebro y tejido nervioso.
Los AG son S' y D' por rutas diferentes.
• La S' es en citosol, la D' en matriz mitocondrial.
• Los intermediarios en la S' de AG estan ligados a los grupos sulfhidrilos de una proteina
transportadora de grupos acilo (ACP); los intermediarios de la D' estan ligados a CoA.
• La S' esta organizada en un complejo multienzimatico AG sintetasa. Las enzimas de D' no
parecen estar asociadas
• La elongacion de la cadena del AG se alarga por adicion de 2C derivados de Acetil-CoA. El
donor activado de los 2C en la etapa de elongacion es el malonil-ACP. En la D' el acil-CoA
es acortado secuencialmente en unidades de 2C que se liberan como Acetil-CoA.
• El reductor en la S' de AG es el NADPH. En la oxidacion se forma NADH y FADH2.
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