Mielina y mielinogénesis
Conceptos generales sobre el
desarrollo, estructura y arquitectura
molecular de la mielina
Julio C. Siciliano
Material adaptado al curso de Histología del Ciclo Básico Clínico
Comunitario, Facultad de Medicina, Udelar.
Bajo Licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-Compartir Igual 4.0 Internacional.
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Mielina y mielinogénesis
Conceptos generales sobre el desarrollo, estructura y arquitectura
molecular de la mielina.
Julio C. Siciliano
1
Introducción, 2
Conceptos y definiciones generales, 3
Fibras nerviosas amielínicas en el SNP y SNC, 5
Vaina de mielina, 6
Nodos de Ranvier, regiones paranodales, cisuras de Schmidt-Lanterman, 7
La mielina aumenta la velocidad de transmisión del impulso nervioso, 8
Composición,9
Arquitectura molecular, 11
Mielinogénesis, 11
Mielinogénesis en el SNP, 12
Mielinogénesis en el SNC, 13
Mielinización y plasticidad, 14
Mecanismo de formación de la mielina, 15
Compactación, 15
Regulación, 16
La mielinización es regulada por señales del axón, 17
¿Qué ocurre si la mielina es dañada?, 17
Biología celular de los oligodendrocitos, 17
Conclusión, 19
Referencias, 20
Introducción
La vaina de mielina es una cubierta formada por una membrana plasmática enormemente
expandida y modificada que se encuentra envuelta en espiral alrededor de numerosos axones
en el sistema nervioso. Su formación implica cambios profundos en la estructura y arquitectura
molecular de la membrana de las células formadoras de mielina.
La mielina posee una composición química única caracterizada por la riqueza en lípidos y bajo
contenido en agua que permite aislar eléctricamente a los axones. Por otra parte, su
estructura segmentaria constituye la base anatómica sobre la que se asienta la alta velocidad
de conducción característica de muchas fibras nerviosas en el sistema nervioso de los
vertebrados.
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julio.c.siciliano@gmail.com Departamento de Histología y Embriología, Facultad de Medicina
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Su presencia en el sistema nervioso confiere algunas ventajas evolutivas respecto de los
invertebrados, tales como una alta velocidad de conducción, fidelidad en la transmisión en
distancias grandes y economía de espacio. En los invertebrados la velocidad de conducción se
incrementa a expensas del diámetro de los axones. Por ejemplo, para conducir un impulso a
25 m/seg un axón amielínico de calamar gigante debe alcanzar un diámetro de
aproximadamente 500 m, mientras que un axón mielínico de mamífero con un diámetro de
unos pocos m puede conducir impulsos a la misma velocidad utilizando 5000 veces menos
energía.
La importancia biomédica de la presencia de la vaina de mielina es ilustrada por el abanico de
enfermedades neurológicas que se asocian con diferentes alteraciones de la mielina, tales
como las leucodistrofias y la esclerosis múltiple en el sistema nervioso central (SNC) o las
neuropatías en el sistema nervioso periférico (SNP).
En este texto se resumen algunos aspectos acerca de la estructura y la arquitectura molecular
de la mielina, el proceso de mielinización de las fibras o mielinogénesis, así como algunos
conceptos respecto a la biología celular de las células formadoras de mielina.
Conceptos y definiciones generales
En el SNP las neuronas no se encuentran desnudas, sino que tanto los somas neuronales como
los axones se encuentran rodeados por vainas celulares. Los cuerpos neuronales se hallan
encapsulados por células denominadas células satélites
las cuales pueden formar una cápsula
a su alrededor, y los axones por las llamadas células de Schwann.
Las células de Schwann forman hileras que recubren los axones a lo largo de raíces y nervios.
Cada célula de Schwann puede albergar numerosos axones en invaginaciones o pliegues
citoplásmicos diferentes (Fig. 1). Estos axones, así incluídos en el citoplasma de las células de
Schwann son amielínicos, y la vaina o cubierta formada por el citoplasma de la célula de
Schwann se denomina vaina de Schwann. En el caso de los axones mielínicos, las células de
Schwann forman vainas más complejas, llamadas vainas de mielina
, alrededor de axones
individuales. En este caso, un único axón se encuentra envainado por una hilera de células de
Schwann extendida a lo largo de su trayecto, y cada célula de Schwann integrante de esa hilera
envuelve al axón con una vaina espiralada formada por su propia membrana plasmática
expandida y modificada. El segmento de mielina formado por una célula de Schwann es
denominado segmento internodal
o internodo. La región donde los segmentos internodales
de dos células de Schwann adyacentes finalizan, y el axón se encuentra desprovisto de mielina,
se denomina nodo de Ranvier
. Estas interrupciones de la vaina de mielina son visibles al
microscopio óptico y presentan la apariencia de discontinuidades de la vaina de mielina
espaciadas regularmente, demarcando los distintos internodos a lo largo de la fibra. Es
habitual referirse al conjunto de un axón más sus vainas celulares (vaina de Schwann o vaina
de mielina) como fibras nerviosas (amielínicas o mielínicas respectivamente).
En el SNC las células que forman vainas de mielina son los oligodendrocitos. Estas células
extienden varias prolongaciones (que pueden llegar a 50 o más), cada una de las cuales rodea
un axón y forma un segmento intermodal. Por lo tanto, a diferencia de las células de Schwann,
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un oligodendrocito puede contribuir a la formación de segmentos internodales de numerosos
axones. A semejanza de lo que ocurre en el SNP, los segmentos internodales se encuentran
separados por nodos de Ranvier, los cuales separan cada internodo de los internodos
formados por otros oligodendrocitos.
Figura 1. A) En estadios precoces un número grande de axones en crecimiento están contenidos en
invaginaciones citoplásmicas profundas de células precursoras gliales. B) La membrana axonal de las
fibras amielínicas periféircas expresa la proteína neuregulina 1 tipo III (NRG1 tipo III) en bajos niveles, lo
cual lleva a que estas relaciones anatómicas se mantengan. El citplasma de la célula de Schwann (gris)
forma la llamada “vaina de Schwann”. C) Los axones que expresan altos niveles de neuregulina 1 tipo III
establecen una relación 1:1 con las células de Schwann y estimulan los receptores ErbB en la membrana
de la célula glial (ver más adelante en el texto). D) Las lengüetas citoplásmicas crecen y forman los
mesoaxones interno y externo (flechas rojas). La espiral en formación continúa su desarrollo hasta
alcanzar el número de vueltas definitivo en la vaina y el proceso es seguido por la compactación de la
vaina.
Una diferencia importante con el SNP es que en el SNC sólo los axones mielínicos se
encuentran envainados. Los axones amielínicos en el SNC se encuentran rodeados por
prolongaciones de astrocitos, las cuales se hallan en contacto con los axones aunque sin
constituir una verdadera vaina (o recubrimiento continuo) desde un punto de vista estructural.
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Fibras nerviosas amielínicas en el SNP y SNC
Los axones amielínicos en el SNP se encuentran en invaginaciones profundas del citoplasma de
las células de Schwann, quedando habitualmente cada axón en una indentación
independiente. Cada célula de Schwann puede rodear y envainar a varios axones (de 5 a 20
por célula de Schwann). Debe destacarse que la vaina de Schwann de un axón está formada
por lo tanto por una hilera o serie continua de células de Schwann. A lo largo de su longitud,
cada axón va pasando sucesivamente de la indentación en una célula de Schwann a la
siguiente. Sin embargo, en los sitios en que una célula de Schwann termina y comienza la
siguiente el axón tampoco transcurre desnudo, sino que existe cierta superposición de una
célula de Schwann con la vecina. De este modo las prolongaciones citoplásmicas de una célula
de Schwann pueden acompañar a los axones una longitud variable en el territorio de la
siguiente célula de Schwann. La extensión en que cada célula de Schwann rodea cada axón, o
sea la profundidad en que el axón indenta el citoplasma de la célula de Schwann, es variable.
En algunos casos los axones no penetran completamente, y en una porción de su superficie
quedan cubiertos directamente por la lámina basal que se encuentra rodeando la célula de
Schwann. En la mayoría de los casos sin embargo los bordes o labios de la indentación
citoplásmica producida por los axones contactan entre sí determinando una estructura
conocida como mesoaxón
por analogía con el mesenterio.
Figura 2. En el sector inferior de la figura se aprecia que en el sistema nervioso periférico (SNP) las
células de Schwann de internodos contigüos extienden su citoplasma y se superponen cierta distancia a
nivel de los nodos de Ranvier. En el sistema nervioso central (SNC) mostrado en la parte superior de la
figura axón se encuentra cubierto por expansiones de prolongaciones astrocitarias.
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En el SNC en cambio, los axones amielínicos no poseen vainas individuales comparables a la
vaina de Schwann. En la sustancia blanca y gris pueden encontrarse dispersos entre los axones
mielínicos, y en algunas regiones del cerebro pueden estar agrupados en haces por
prolongaciones astrocitarias interfasciculares (Fig. 2).
Vaina de mielina
Al microscopio óptico la vaina de mielina aparece como un tubo que rodea los axones con
interrupciones regulares correspondientes a los nodos de Ranvier. Los segmentos entre los
nodos de Ranvier corresponden a los internodos o segmentos internodales. El grosor de la
vaina de mielina es variable, aunque de modo general cuanto mayor es el diámetro de los
axones, mayor es el espesor de la vaina. Otra generalización establece que para un diámetro
de axón dado las vainas en el SNP son más gruesas que en el SNC. La longitud de los internodos
equivale a unas 100 o 200 veces el diámetro de la fibra de modo que es mayor cuanto mayor
es el diámetro del axón.
A comienzos de la década de 1950 la microscopía electrónica puso de manifiesto la estructura
laminada de la mielina, que los estudios de difracción de rayos X y con luz polarizada habían
sugerido con anterioridad. Las láminas concéntricas de la mielina internodal son derivadas de
la membrana plasmática de las células de Schwann. De hecho, la mielina está compuesta de
una serie de laminillas regularmente repetidas que corresponden a vueltas de un par de
membranas empaquetadas en espiral.
La línea densa principal o línea periódica
se forma cuando las caras citoplásmicas de la
membrana mielínica en expansión se contactan y quedan en íntima aposición. La fusión de las
hojuelas externas de membrana (por la desaparición virtual del espacio extracelular) forma la
línea intraperiódica o línea densa menor. La distancia que separa una línea periódica de la
siguiente en la espiral varía según la técnica empleada para su determinación entre
aproximadamente 18 nm en tejidos frescos a 12 nm en preparaciones para microscopio
electrónico fijadas en ácido ósmico.
En el interior de la vaina, en contacto con el axón, la espiral finaliza en una región de la célula
de Schwann donde no ha ocurrido fusión de las membranas y persiste el citoplasma (en las
microfotografías electrónicas puede observarse como la línea periódica “se abre” dejando
lugar al citoplasma). El contacto de esta zona con otra región de la célula de Schwann donde
persiste el citoplasma (usualmente el final de la primera vuelta de la espiral) determina el
llamado mesoaxón interno. Por su cara externa la vaina finaliza de un modo análogo, con el
cuerpo de la célula de Schwann dando lugar a la formación del denominado mesoaxón
externo.
Las células formadoras de mielina en el SNC son los oligodendrocitos. Cada oligodendrocito
posee prolongaciones que contactan con diferentes axones formando un segmento internodal
de la vaina de mielina a cada uno de ellos.
La mielina en el SNC posee una estructura esencialmente similar a la descrita para el SNP, con
excepción de que la porción externa de citoplasma es muy escasa, y el cuerpo del
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oligodendrocito se encuentra por lo general lejos de la vaina, por lo que no es habitual
observar el mesoaxón externo. Además, el citoplasma en la parte interna de la vaina también
es muy escaso y puede estar confinado a una pequeña región en la primera vuelta de la
espiral.
Nodos de Ranvier, regiones paranodales, cisuras de Schmidt-Lanterman
Los nodos de Ranvier se repiten regularmente a lo largo de la longitud de las fibras mielínicas
tanto en el SNC como en el SNP, y representan los intervalos entre segmentos adyacentes de
mielina. Debe destacarse que en estas interrupciones de la mielina, las fibras no se
encuentran desnudas. En el SNP quedan cubiertas por prolongaciones del citoplasma de las
células de Schwann contiguas. En el SNC se encuentran en íntimo contacto con delgadas
prolongaciones astrocitarias. A medida que la mielina se aproxima al nodo, las laminillas
finalizan de un modo altamente ordenado, que permite definir una región de la fibra
adyacente al nodo de Ranvier denominada región paranodal
. La laminilla más interna (la
vuelta más interna de la espiral) finaliza en la región más alejada del nodo cuando la línea
periódica se abre para dar paso a citoplasma de la célula de Schwann o de un oligodendrocito.
Las laminillas más externas van finalizando sucesivamente cada vez más cerca del nodo. En
consecuencia en secciones longitudinales puede observarse citoplasma paranodal
representado por una serie de bolsillos citoplásmicos dispuestos a lo largo del axón. En
realidad estos bolsillos citoplásmicos aparentemente separados representan cortes
transversales de una misma porción de citoplasma alargada dispuesta helicoidalmente. Por
medio de este tubo citoplásmico de disposición helicoidal se establece una continuidad entre
las porciones de citoplasma dentro y fuera de la vaina, de importante significación para las
síntesis y mantenimiento metabólico de la vaina. Esta estructura ordenada, con los bolisllos de
citoplasma paranodal dispuestos a lo largo del axón solo se aprecia en realidad en las fibras
más pequeñas. En la mayoría de las fibras de calibre mayor las laminillas terminan de modo
más desordenado e irregular.
Las cisuras de Schmidt-Lanterman o hendiduras de Schmidt-Lanterman, corresponden a
bolsillos de citoplasma glial que persisten donde las caras citoplásmicas de la membrana
mielínica no se han fusionado (tal como los ya descritos en la región paranodal), pero en el
interior del internodo de mielina compacta. Son oblicuos, con forma de embudo, y se
extienden en todo el espesor de la vaina, aportando una vía a través de la cual se continúan el
citoplasma glial interior y exterior a la vaina. Las cisuras son comunes en el SNP y más raras en
el SNC.
El citoplasma de los bolsillos de la región paranodal y el de las cisuras de Schmidt-Lantermann
forma un elaborado sistema de canales citoplásmicos que transcurren en la mielina compacta,
y constituyen una vía helicoidal para el transporte de membrana necesaria para la síntesis y
mantenimiento de la mielina. En estos canales se encuentra microtúbulos y vesículas de
transporte que envían membrana desde la vía biosintética hacia el sector más alejado de las
prolongaciones gliales. Estos finos tubos citoplásmicos suelen colapsar en las preparaciones
deshidratadas y fijadas, por lo que no son fácilmente detectables.
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La mielina aumenta la velocidad de transmisión del impulso nervioso.
La mielina aísla el axón y a la vez participa en el ensamblado de una estructura molecular
especializada a nivel de los nodos de Ranvier. En los axones amielínicos el potencial de acción
se propaga de un modo continuo a lo largo del axón. Por ejemplo en las fibras amielínicas de
tipo C que conducen el dolor o la temperatura y poseen un diámetro de 0,4 a 1,2 m la
velocidad de conducción es de 0,5 a 2 m/seg (la velocidad que podemos desarrollar por
ejemplo al caminar). En cambio, en las fibras mielínicas los axones están cubiertos por una
vaina de mielina, la cual es rica en lípidos (80 % aproximadamente) y puede actuar como un
aislante (es decir, presente una alta resistencia y baja capacitancia eléctrica) en el segmento
intermodal. Por lo tanto las corrientes transmembrana sólo pueden ocurrir en los nodos de
Ranvier, donde la membrana axonal está expuesta. La velocidad de conducción en los axones
mielínicos más comunes (12-20 m de diámetro) es de 70-120 m/seg (la velocidad de un auto
de carrera). Otros factores, tales como el calibre del axón también pueden influenciar esta
velocidad.
Figura 3. Organización molecular de los nodos de Ranvier. A) Durante el desarrollo de las fibras
mielínicas los canales de sodio activados por voltaje en la membrana del axón (círculos negros) se
concentran en las regiones de membrana que se encuentran expuestas, las cuales constituirán los nodos
de Ranvier en las fibras adultas. B) Las prolongaciones de las células de Schwann que se relacionan con
las regiones nodales de la fibra segregan gliomedina, la cual permanece en la matriz extracelular que
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rodea los nodos. Esta molécula se asocia con moléculas de la membrana del axón como la neurofascina
186 (NF186). El dominio citosólico de NF186 interactúa con la ankirina G, a través de la cual se produce
la asociación con los canales de sodio activados por voltaje (Nav) y con la espectrina. Esta última media
la asociación del complejo que incluye los Nav con el citoesqueleto de actina. Esta asociación
multimolecular permanece confinada a las regiones nodales, por la unión de proteínas de membrana
axonal (contactina) y glial (NF155) a nivel de los paranodos.
En los nodos de Ranvier, los canales de sodio activados por voltaje se acumulan en gran
concentración durante el desarrollo y son los responsables de la generación del potencial de
acción (A, Fig. 3). La formación y mantenimiento de estos conglomerados de canales es
consecuencia del enriquecimiento en esa región subcelular de moléculas específicas,
incluyendo moléculas de adhesión como la neurofascina 186 y proteínas citoesqueléticas y
estructurales tales como la espectrina βIV y ankirina G (B, Fig 3). La mielina ayuda a ensamblar
esta organización nodal multimolecular. Durante el desarrollo de las fibras mielínicas en el
SNP, una molécula denominada gliomedina es segregada a partir de las células de Schwann e
incorporada a la matriz extracelular que rodea los nodos, la cual también es particularmente
rica en tenascina R, promoviendo el ensamblado de moléculas nodales en el axón (Susuki,
Rasband 2008)(B, Fig. 3).
Debido a la presencia en los internodos de la vaina de mielina aislante y a la gran
concentración de canales de sodio activados por voltaje en los nodos de Ranvier, el potencial
de acción en las fibras mielínicas salta de un nodo al siguiente. Este modo de conducción del
potencial de acción es llamado “conducción saltatoria” y tiene como consecuencia como vimos
la rápida propagación del impulso nervioso.
Composición
La mielina en estado fresco posee un contenido en agua de aproximadamente 40 %. En
contraste a la mayoría de las membranas biológicas, la masa seca de mielina, tanto en el SNC
como en el SNP se caracteriza por una alta proporción de lípidos (79-85%) y en consecuencia
una baja proporción de proteínas (15-30%).
Lípidos
No existen lípidos exclusivo s de la mielina, ni lípidos característicos de ciertas áreas o regiones
del SNC. Sin embargo, la composición lipídica de la mielina posee algunas características
cuantitativas que la hacen particular. Cerebrósido es el lípido más típico de la mielina.
Durante el desarrollo, la concentración de cerebrósido en el cerebro es directamente
proporcional a la cantidad de mielina presente. Los otros componentes lipídicos mayoritarios
en la mielina son el colesterol, plasmalógenos con etanolamina y lecitina. Pese a su nombre, la
esfingomielina es un componente minoritario. La mielina periférica posee las mismas especies
lipídicas, aunque existen diferencias cuantitativas en la concentración de cada uno respecto a
la mielina central.
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Proteínas
La composición en proteínas de la mielina es de las más simples encontradas en cualquier
membrana biológica. Entre 60 y 80 % se debe a la proteína proteolípido (PLP) y la familia de
proteínas básicas de la mielina (MBP). Contiene muchas otras proteínas aunque en
concentraciones menores.
PLP
También conocida como proteína de Folch-Less, es el principal componente proteico extraíble
del cerebro con solventes orgánicos. Es una proteína integral con tres dominios
transmembrana de 30 kDa, sumamente hidrofóbica y resistente a la proteólisis, con una
composición particularmente rica en aminoácidos hidrofóbicos. Sus propiedades
probablemente estén implicadas en la formación y estabilización de la estructura multilamelar
de la vaina. En la mielina se han identificado diversas isoformas producidas por maduración
alternativa de los ARNm, aunque se desconoce el significado biológico de estas variantes
estructurales.
MBP
Esta familia de proteínas ha sido ampliamente estudiada ya que cuando es inyectada a
animales de experimentación produce una enfermedad autoinmune caracterizada por
desmielinización denominada encefalopatía alérgica experimental, la cual es un modelo animal
de algunas graves enfermedades desmielinizantes humanas. Existen numerosas isoformas de
MBP producidas por maduración alternativa de los ARNm. MBP se localiza en la cara
citoplásmica de las membranas mielínicas, y su localización coincide por lo tanto con la línea
periódica o densa principal. Se caracteriza por su avidez por fijarse y adherirse fuertemente a
las membranas biológicas, por lo que desempeña un papel primordial en la estabilización y
compactación de la mielina.
Glicoproteína asociada a la mielina (MAG)
MAG es una proteína de 100 kDa relativamente minoritaria comparada con las altas
concentraciones de PLP o MBP. Es una proteína transmembrana con gran riqueza en
oligosacáridos (un tercio de su peso molecular está compuesto por manosa, fructosa,
galactosa, ácido siálico, sulfato y N-acetilgalactosamina). Aunque se encuentra ausente del
espesor de la mielina compacta, se localiza en gran concentración en la membrana de la célula
formadora de mielina que queda en contacto con el axón, en la superficie interna de la vaina
de mielina. Pertenece a la superfamilia genética de las inmunoglobulinas, que incluye otras
proteínas como las N-CAM caracterizadas por jugar papeles importantes en las interacciones
homofílicas entre las células.
Glicoproteina de la mielina de oligodendrocitos (MOG).
Esta es otra glicoproteína perteneciente a la superfamlia de inmunoglobulinas presente en
oligodendrocitos, cuya función no ha sido determinada. Se menciona por ser el blanco
autoinmune de algunas enfermedades desmielinizantes del SNC.
CNP
Otra proteína de bajo peso molecular integrante de la mielina es la CNP (2’-3’-cyclic
nucleotide-3’fosfodiestereasa). Si bien está presente en la mayoría de los tipos celulares, se
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encuentra particularmente enriquecida en la mielina y los oligodendrocitos. El significado
biológico de esta proteína no parece asociarse con la degradación de su sustrato, ya que los
nucleótidos cíclicos que participan en la señalización intracelular (AMPc y GMPc) tienen la
estructura 3’-5’ y no 2’-3’. Se cree que desempeña un papel estructural que consistiría en
mantener alejadas las hojuelas citoplásmicas próximas, actuando como un espaciador,
impidiendo que las membranas se fijen una a otra por acción de la MBP. Coincidente con esta
teoría, la localización por inmunocitoquimica muestra que la CNP no está presente en la
mielina compacta, sino en las regiones de membrana de oligodendrocito donde no ocurre
compactación, como las regiones paranodales.
Proteínas de la mielina periférica
Las proteínas de la mielina periférica difieren de las presentes en el SNC. P
0
es una proteína
presente en la mielina del SNP (más de la mitad de proteína total en el SNP) que se caracteriza
por carecer de PLP. Posee una estructura comparable a PLP y se le adjudica un papel funcional
similar de estabilización de la vaina. Por otra parte, en el SNP existen niveles menores de MBP
las cuales presentan además diferencias estructurales con sus homólogas centrales.
Otras proteínas
Suele pensarse que la mielina es una estructura inerte, comparable a la goma que rodea los
cables eléctricos, con poca o ninguna actividad biológica. Sin embargo se han aislado un
número importante de enzimas a partir de la mielina lo cual sugiere que a su nivel existe un
alto índice metabólico relacionado con la síntesis y transporte de distintos materiales. A nivel
de la mielina existe actividad de proteasas neutras, proteína kinasas (PKA, CaMK, PKC),
fosfoproteína fosfatasas y varias enzimas vinculadas al metabolismo lipídico y necesarias para
la síntesis de fosfatidiletanolamina. También existen enzimas vinculadas con el transporte a
través de las membranas, como la anhidrasa carbónica, la 5’nucleotidasa, y la NaK ATPasa.
Arquitectura molecular
La asimetría en la distribución de lípidos y proteínas en la bicapa de la membrana de la célula
glial son importantes para explicar la estructura (Fig. 4). La MBP se ubica del lado citosólico de
la membrana, localizada en la línea periódica en las microfotografías. Se fija fuertemente a las
membranas jugando un papel clave en la compactación y estabilización de la mielina. La PLP
en el SNC y P
0
en SNP presenta una localización transmembrana y serían importantes en la
producción y mantenimiento del estado compactado de la vaina.
Mielinogénesis
La mielinogénesis consiste en la formación, en las células de Schwann o los oligodendrocitos,
de una membrana con una determinada composición química y en la cual se establecen
interacciones lípido-proteína específicas que permiten su compactación y la formación de las
líneas densas periódica e intraperiódica. Por lo tanto este proceso requiere la activación de
numerosas enzimas del metabolismo lipídico necesarias para la síntesis de los lípidos de la
mielina, así como la síntesis y transporte de los componentes proteicos específicos (o de sus
ARNm) a las prolongaciones oligodendrocíticas.
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Figura 4. La línea periódica o línea densa principal se forma por la fusión de las hojuelas citoplásmicas de
la membrana de la célula glial. La proteína MBP juega un papel fundamental en la adhesión de las
membranas y la desaparición del material citoplásmico. La línea intraperiódica se forma por la adhesión
de las caras extracelulares de la membrana. La proteína proteolípido (PLP) juega un papel fundamental
en esta interacción en el sistema nervioso central, mientras que este papel es desempeñado por P
0
en la
mielina periférica.
Mielinogénesis en el SNP
Durante el desarrollo de un nervio periférico, un axón pionero se extiende a partir de un soma
neuronal y avanza siguiendo su vía de crecimiento. Pronto otros axones siguen al pionero y
estos son seguidos por células de Schwann las cuales derivan de la cresta neural. Mientras
estas se mueven a lo largo de los axones las células de Schwann son ovoideas y carecen de
lámina basal. El desarrollo de una forma de huso y la aparición de una lámina basal indican
una aposición más permanente de las células de Schwann con los axones y el inicio de la
mielinogénesis temprana. En este período tienen lugar importantes relaciones intercelulares
entre glia y axón, caracterizados por la expresión de proteínas de membrana específicas en
ambos tipos celulares. A medida que prosigue la maduración, las células de Schwann se
dividen y segregan hasta quedar en relación con un único axón. En el SNP, la mielinogénesis
tiene lugar en axones de más de 1 m de diámetro. Este tamaño límite es característico del
SNP, ya que en el SNC axones más delgados pueden ser mielínicos. En el SNP, los axones
destinados a ser mielinizados son aislados en un pliegue en el citoplasma de una célula de
Schwann. El surco se profundiza hasta que sus bordes o labios contactan dando lugar a la
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formación del mesoaxón, el cual se encuentra sellado en su porción externa por la formación
de uniones estrechas.
Este mesoaxón comienza a crecer elongándose en espiral alrededor del axón encerrado en el
pliegue de la célula de Schwann. Debe destacarse que al inicio el crecimiento del mesoaxón es
irregular, pudiendo formarse complejos pliegues antes de ser visible una espiral e incluso el
crecimiento en espiral puede producirse en sentido horario y antihorario en un mismo
internodo (a partir de una misma célula de Schwann). La elongación de esta prolongación en
crecimiento determina la formación de una espiral más regular, cuyas membranas se
compactan por desaparición del citoplasma de la célula de Schwann una vez que la espiral
posee tres o cuatro vueltas. La compactación de la espiral conduce a la aparición de las líneas
periódica e intraperiódica ya descritas. La desaparición del citoplasma se produce de modo
gradual e irregular a lo largo del internodo. A medida que se agregan más vueltas de espiral, la
compactación de la mielina se vuelve más completa y el citoplasma desaparece en toda la
extensión de la vaina, salvo en los pequeños sectores helicoidales que dan lugar a las
hendiduras de Schmidt-Lantermann, en los bolsillos paranodales y en el interior y exterior de la
vaina. La porción de citoplasma que permanece en el interior de la vaina es escasa, mientras
que en el exterior, donde reside el núcleo de la célula de Schwann el citplasma es abundante.
Suele imaginarse que una vez completa la vaina de mielina las células de Schwann tienen un
comportamiento biológico inerte. Sin embargo debemos destacar que las interacciones
biológicas entre los axones y las células de Schwann se mantienen una vez formada la vaina de
mielina y que estas interacciones tienen un importante significado neurobiológico. Por
ejemplo, las células de Schwann son capaces de emitir prolongaciones capaces de guiar
ramificaciones axonales luego de la degeneración neuronal, además de sintetizar proteínas de
superficie y de la matriz extracelular contribuyendo a la formación de carriles moleculares
capaces de guiar axones en regeneración a su destino. Estas interacciones dinámicas entre
axones y células de Schwann en el adulto juegan papeles críticos en los fenómenos plásticos
característicos del sistema nervioso. Sin embargo constituyen en sí mismas un complejo
capítulo de la neurobiología y no serán consideradas aquí.
Mielinogénesis en el SNC
En la fase inicial de la mielinización, una delgada prolongación de un oligodendrocito toma
contacto con un axón. La prolongación se elonga hasta rodear el axón, dando lugar a la
formación de un mesoaxón como ocurre en el SNP. El axón yace en el fondo de un pliegue en
una prolongación de un oligodendrocito, lo que explica por qué no es posible encontrar el
soma del oligodendrocito en esta región en las micrografías electrónicas. Debe notarse que
este proceso es esencialmente distinto al que ocurre en el SNP. Como vimos, en el SNP las
células de Schwann se asocian inicialmente con un gran número de axones, y luego se dividen
por mitosis hasta que cada célula de Schwann queda en relación con un solo axón, al cual
forma el internodo. En el SNC los oligodendrocitos poseen varias prolongaciones y cada
prolongación estableces contacto y forma un segmento internodal a un axón. Al igual que en
el SNP el sentido del crecimiento espiral puede hacerse en sentido horario y antihorario en el
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mismo internodo. Además en el SNC el proceso de compactación es un proceso menos
estereotipado que en el SNP, dando lugar a imágenes variadas.
Mielinización y plasticidad
A medida que el sistema nervioso madura, la mielinización comienza a en el SNP, luego
prosigue en la médula espinal, y finalmente ocurre en el cerebro. Debemos recordar que en
todas partes del sistema nervioso persisten fibras que nunca se mielinizarán. En el cerebro a
su vez el proceso no es homogéneo en todas las regiones sino que distintas regiones se
mielinizan en distintos períodos siendo las últimas las áreas corticales de asociación. En
humanos las raíces motoras comienzan a mielinizarse en el quinto mes de vida intrauterina, y
el cerebro se encuentra casi completamente mielinizado al final del segundo año de vida.
Como regla general puede considerarse que la mielinogénesis progresa en sentido
rostrocaudal en la médula espinal y en sentido caudorostral en el cerebro. Es tentador
adjudicar el desarrollo de las funciones del sistema nervioso durante el desarrollo al progreso
de la mielinización. Aunque es relativamente sencillo establecer un paralelismo entre función
neuronal y mielinización, es probable que la madurez de la función neural no sólo se deba a la
aparición de vainas de mielina sino también a otros fenómenos de diferenciación celular aún
no bien caracterizados que se producen en forma simultánea con la aparición de la vaina.
Aunque es relativamente sencillo estimar cuando comienza el proceso es más difícil definir
cuándo se detiene. En la rata, que continúa su crecimiento durante todo su ciclo vital, la
mielinización continúa acompañando el crecimiento del cerebro. Sin embargo en humanos,
cuyo crecimiento se detiene al llegar a la edad adulta, la mielinización también continúa al
menos hasta la segunda década en distintas áreas neocorticales. Durante el desarrollo de la
vaina la mielina sufre importantes cambios en su composición bioquímica y en su
metabolismo, pasando por distintas formas transicionales lo cual sugiere la complejidad del
proceso de mielinización.
Por otra parte, debemos considerar el desarrollo de una vaina de mielina desde una
perspectiva neurobiológica. La presencia de la vaina de mielina en un axón tiene
consecuencias funcionales dramáticas respecto a la forma en que una neurona transmite sus
señales a otras, por lo que la mielinización juega un papel modulando la actividad de las redes
neuronales en el cerebro. Existe evidencia experimental reciente que muestra que la mielina
es regulada en forma dinámica por la experiencia, tanto durante el desarrollo como durante la
vida adulta (Makinodian et al 2012, Liu et al 2012, Mangin et al 2012). El desarrollo de la vaina
de mielina puede actuar como una forma de plasticidad para adaptar la función neural a los
estímulos del entorno. También son posibles cambios estructurales más sutiles en la vaina de
mielina, tales como variaciones en el grosor de la vaina o en la longitud de los internodos, lo
cual afecta la velocidad de conducción. La mayoría de las fibras mielínicas poseen grosores de
vaina de mielina que se adaptan al diámetro del axón de modo de producir las condiciones
físicas para una velocidad de conducción lo más rápida posible
2
. Sin embargo ello no siempre
2
El cociente del diámetro del axón sobre el grosor total de la fibra mielínica se denomina índice g. El
índice g considerado óptimo para aumentar la velocidad de conducción es de 0,6 y los valores que se
15
es así. En muchas áreas del cerebro la necesidad funcional no parece ser conducir de la forma
más rápida posible sino lograr sincronía en las velocidades de conducción de diferentes
estructuras. Por ejemplo, si axones de distintas longitudes tienen descargas sincrónicas, las
diferencias en el grosor de la mielina y/o la longitud de los internodos puede ayudar a acoplar
la actividad de estas neuronas con otras poblaciones neuronales (Fig. 5).
Hasta hace poco se consideraba que la mielinización era un fenómeno relativamente
estereotipado, que ocurría fundamentalmente durante el desarrollo y de acuerdo a estrictos
programas genéticos predefinidos. Sin embargo actualmente se acepta que la biogénesis de la
mielina contribuye a la plasticidad cerebral, y es un proceso modificable por la experiencia y
varios factores ambientales que no se encuentra limitado al desarrollo inicial sino que ocurre
también durante la vida adulta (Fields 2008). Es interesante que la mielina producida por la
población de oligodendrocitos presentes en cerebros adultos se diferencia estructuralmente
de la producida durante el desarrollo, pues se caracteriza por tener internodos más cortos y
un número mayor de nodos por m de recorrido. La mielinogénesis no debe ser vista más
como un proceso estrictamente reservado al desarrollo, sino como una actividad que permite
modelar el SNC durante toda la vida.
Mecanismo de formación de la mielina
El mecanismo por el cual se forma la mielina no se encuentra aún totalmente aclarado. Sin
embargo deben realizarse algunas puntualizaciones. A menudo se imagina que el proceso
ocurre por un movimiento de la célula formadora de mielina alrededor del axón, envolviéndolo
en espiral mientras su citoplasma es “escurrido” hacia afuera dejando membrana compacta.
Varias evidencias indican que esto no es así. En primer lugar, para los oligodendrocitos es
geométricamente imposible “girar” alrededor de distintos axones separados en el espacio en
forma simultánea. Por otra parte, en un mismo internodo, las vueltas de espiral pueden
encontrarse en sentido horario y antihorario en distintas secciones del mismo internodo.
Algunas evidencias experimentales parecen indicar que el enrollamiento se produce por el
crecimiento de la porción interna de mesoaxón que queda en contacto con el axón. Durante la
mielinización, existe un incremento simultáneo en la longitud de los internodos, el diámetro
del axón, y el número de capas de la vaina de mielina. Por lo tanto la mielina se expande en
todos los planos en forma simultánea. Cualquier modelo que intente explicar este complejo
tipo de crecimiento deberá asumir que el sistema de membranas es capaz de expanderse y
contraerse y que las capas de mielina pueden deslizarse unas sobre otras.
Compactación
Se atribuye un gran papel funcional en la compactación de la vaina de mielina a la proteína
básica de la mielina (MBP). La compactación comienza temprano en el desarrollo de la vaina,
luego de las primeras vueltas de espiral. Aunque no está claro como se regula,
aparentemente el fenómeno comienza en los sitios de traducción local del ARNm de la MBP.
desvíen, tanto mayores como menores, producen una disminución de la velocidad de conducción
respecto a este máximo (Waxman, Bennett 1972; Chomiak,Hu 2009).
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