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MEMBRANAS BIOLOGICAS
Funciones de las membranas biológicas
-Participan en el crecimiento, desarrollo y funcionamiento celular
-Función estructural
-Forman una barrera de permeabilidad selectiva
-Reciben y generan señales entre la célula y el medio ambiente: proteínas ancladas
-Constituyen un soporte de enzimas y receptores
-Reconocimiento entre células y los tejidos conectivos circulantes
-Participan en la motilidad celular
-Intervienen en procesos de translocacion de la energía: transformación de energía química
Características comunes de las membranas biológicas
-Constituidas principalmente por lípidos y proteínas con glúcidos asociados: glucoproteinas y
glucolipidos
-Los lípidos constituyen una barrera para el flujo de moléculas polares (fosfolipidos y glicolipidos, y
en menor medida, colesterol)
-Las proteínas cumples funciones: bombas de transporte, poros, receptores, enzimas,
transductores de señales
-Son estructuras asimétricas
-Constituyen estructuras fluidas
CONSTITUYENTES DE LAS MEMBRANAS
LIPIDOS: en su mayoría fosfolipidos, glicolipidos y colesterol.
Los fosfolipidos de membrana son lípidos que derivan del glicerol o de la esfingosina. La mayor
proporción está constituida por lecitina (fosfatidilcolina), cefalina (fosfatidiletanolamina) y
esfingomielina (ninguno posee carga a pH neutro). Y en menor proporción fosfogliceridos de
serina y de inositol. Los TAG no se encuentran en las membranas celulares.
Los glucolipidos forman parte de la capa externa de la membrana plasmática.
Los esfingolipidos: -cerebrosidos o glicoesfingolipidos: esfingolipidos en los cuales el OH esta
unido covalentemente a un residuo de glucosa o galactosa.
- gangliosidos: glicolipidos que contienen cadenas ramificadas de azucares de
hasta 7 unidades y acido sialico.
Los glucocerebrosidos no se encuentran generalmente en las membranas.
- Colesterol: 25% o a veces más del contenido de lípidos de las membranas. Es anfipatico.
En las membranas plasmáticas se encuentra en forma libre. Es importante en la rigidez y la
permeabilidad de la membrana.
PROTEINAS: funciones estructurales, de reconocimiento y enzimáticas.
Proteínas periféricas: no están integradas a la región hidrofobica de la membrana y son
solubilizadas con facilidad cuando se utiliza el solvente adecuado.
Proteínas integrales: fuertemente unidas a la bicapa, son proteínas transmembrana, pueden ser:
Monopaso: atraviesa la membrana lipidica como una sola alfa hélice
Multipaso: la proteína contiene varias secciones hidrofobicas en su cadena que pueden atravesar
la bicapa varias veces en ambas direcciones
Proteínas canales: poseen estructuras huecas, tienen el interior tapizado de grupos polares
Proteínas ancladas a la membrana: tienen una porción de su cadena proteica en el espacio
hidrofobico de la cadena lipidica, el cual actúa mediante interacciones no polares como zona de
anclaje en la bicapa.
-Proteínas ancladas mediante grupo prenil o acido graso
-Proteínas ancladas vía enlace glucosilfosfatidilinositol
-Proteínas que interaccionan con proteínas integrales
Inmunoglobulinas: proteínas integrales de membrana capaces de reconocer antígenos y desatar la
respuesta inmune.
Receptores: pueden fijar ciertas moléculas, pueden hacerlas atravesar la membranas y activarlas.
Proteínas periféricas: no interactúan con la región hidrofobica de la bicapa lipidica y están unidas
a las membranas por interacciones no covalentes (electrostáticas o puentes hidrogeno). Están
contenidas en el medio acuoso que rodea a la bicapa lipidica.
GLUCIDOS
Tanto las glicoproteínas como los glicolipidos se ubican del lado extracelular de la membrana
debido a su proceso de síntesis. Los glicolipidos derivan de la esfingosina, que tiene unido uno o
más residuos de azúcar.
En las glicoproteínas, los azucares están unidos ya sea al hidrogeno del grupo amida en la cadena
lateral de la asparagina, o al oxigeno de la cadena lateral de los aminoácidos serina o treonina. Los
CHO más abundantes son: N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina y acido sialico.
Los glúcidos sobre la superficie (glicocalix) son muy importantes en el reconocimiento celular.
Formación de la bicapa lipidica
Los lípidos de membrana no forman micelas porque sus colas hidrocarbonadas son muy
voluminosas y no pueden entrar en el volumen de la estructura micelar.
Las interacciones hidrofobicas y las fuerzas Van der Waals favorecen el empaquetamiento con la
exclusión de agua. Hay fuerzas electrostáticas y puente de hidrogeno entre los grupos polares y las
moléculas de agua en la región externa de la bicapa.
Hemimembrana externa
Hemimembrana interna
Glicolipidos
Fosfatidilcolina y esfingomielina
Colesterol
Fosfatidilserina (carga -) y fosfatidiletanolamina
Fosfatidilinositol: transducción de señales
Colesterol
MOVIMIENTOS DE LOS LIPIDOS
Difusión lateral: constante. Por una disminución de la temperatura disminuye.
Flip flop: movimiento de rotación de una cara hacia la otra cara de la membrana.
Rotación: es el movimiento más rápido. Cada rotación simple carbono-carbono origina dos
isómeros rotacionales: todo trans (estado rígido) y gauche (estado fluido).
Flexión
Efecto de la temperatura: ↑temperatura ↑ fluidez
Presencia de insaturaciones: ↑insaturacion ↑ fluidez
Longitud de las cadenas hidrocarbonadas: ↓ cadena hidrocarbonada ↑ fluidez
Colesterol: la introducción del colesterol crea conformaciones gauche aumentando la fluidez.
Pero altas concentraciones de colesterol disminuyen la fluidez por bloquear los movimientos de
las cadenas de ácidos grasos.
Catión Ca: ↓ fluidez
Movimientos de proteínas
Las proteínas de la membrana pueden asociarse entre sí, adyacentes unas a otras formando
parches sobre la superficie de la célula, impidiendo de esta forma el movimiento de las mismas.
Otras proteínas están ancladas a estructuras internas, que evitan la difusión libre.
Las proteínas también pueden rotar sobre un eje perpendicular a la membrana
La fluidez de las membranas influye sobre otras funciones de las proteínas (transporte,
reconocimiento). No se ha observado un movimiento flip flop para proteínas.
FORMAS DE TRANSPORTE A TRAVES DE LAS MEMBRANAS
Difusión simple: a favor del gradiente de concentración, de una mayor concentración a una menor
Difusión facilitada: por proteínas transportadoras o carriers. Puede ser:
- cotransporte: la entrada de una molécula facilita el ingreso de un ion. Se usa para AA en intestino
y riñón, y para la glucosa y el Na.
- contratransporte: la salida de un ion va acompañada de la entrada de otro ion. Ej: salida de
HCO3 del glóbulo rojo y entrada de Cl para mantener la electroneutralidad.
Transporte activo: con gasto de energía, en contra de un gradiente químico de concentración o
eléctrico. Utiliza transportadores específicos. Ej: Na y K.
RECEPTORES
Macromoléculas cuya función es reconocer y fijar sustancias que provienen del exterior de la
célula. Pueden estar situados en la membrana plasmática o en el interior de la célula.
La transmisión del mensaje hormonal se llama transducción.
La mayoría son glicoproteínas: algunos de naturaleza gangliosidica y otros glicosaminoglicanica.
El ligando es la molécula que se fija al receptor, generalmente de tamaño inferior a este.
Características de los receptores: especifidad por el ligando, reversibilidad de la unión y alta
especifidad por el mismo.
Receptores de membrana: receptores de hormonas hidrofilicas, no pueden atravesar la
membrana plasmática.
Citoplasmáticos: hormonas cortico suprarrenales.
Nucleares: receptores de hormonas esteroides, por ser lipofilicas están presentes en la cromatina
nuclear.
MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS HIDROFILICAS
Las hormonas hidrofilicas y las sustancias similares derivan de aminoácidos, o son péptidos o
proteínas compuestas por aminoácidos. La mayoría no requiere de transportadores en sangre.
Ejercen sus efectos uniéndose a receptores en la membrana celular.
La mayoría de las sustancias señalizadoras hidrofilicas no son capaces de atravesar la membrana
celular.
Los receptores son proteínas integrales de membrana que unen la sustancia señal en el exterior
de la membrana y sufren una alteración en su estructura que dispara la liberación de una segunda
señal en el interior de la membrana.
Receptores tipo I
Poseen actividad enzimática. En muchos casos contienen dominios intracelulares con actividad de
tirosina quinasa. Estos dominios son activados por la unión de la hormona a la parte extracelular
del receptor, y luego, fosforilan residuos de tirosina en otras proteínas.
Además, el receptor se fosforila generalmente a sí mismo (autofosforilacion).
Otras proteínas se unen a los residuos de tirosina fosforilados, se activan y transmiten la señal a
otras partes de la célula.
Ejemplo de receptores tipo I: receptores para insulina
La insulina es producida por las células beta del páncreas, y su acción comienza cuando la
hormona se une a un receptor glicoproteico específico situado en la superficie de la célula blanco.
La subunidad alfa (135 kDa) del receptor de insulina es totalmente extracelular y se une a la
insulina a través de un dominio rico en cisteína. La subunidad beta (95 kDa) es una proteína
transmembrana que lleva a cabo la segunda mayor función del receptor, luego de la fijación de la
insulina, que es la transducción de la señal. La porción citoplasmática de la subunidad beta tiene
una actividad de tirosina quinasa y un sitio de autofosforilacion.
El receptor de insulina es sintetizado y degradado permanentemente. Es formado como un
péptido de cadena lineal en el REG y es rápidamente glicosilado en el aparato de Golgi.
Cuando la insulina se une al receptor: ocurre un cambio conformacional del receptor; los
receptores se entrecruzan y forman microagregados; los receptores son internalizados; y se
generan una o más señales.
Cuando la insulinemia esta elevada (obesidad), el número de receptores de insulina disminuye y
los tejidos blanco se hacen menos sensibles a la insulina: down-regulation.
Los receptores de insulina tienen actividad intrínseca de tirosina quinasa en sus dominios
citoplasmáticos.
Receptores tipo II
Son canales iónicos. La unión de la sustancia señal causa una inmediata apertura del canal.
Ejemplo de receptores de tipo II: canales iónicos
Los receptores de acetilcolina en la placa neuromuscular se llaman nicotínicos, donde la fijación
del neurotransmisor a las subunidades alfa (dos por receptor) provoca la entrada de sodio en la
célula y la salida de potasio, lo cual despolariza la membrana facilitando la transmisión del
estimulo eléctrico. Se encuentra principalmente en la membrana plasmática de las neuronas y
otras celular con excitabilidad eléctrica como las fibras musculares.
Tras la llegada de determinadas señales, se abren los canales Ca del RE provocando un rápido
incremento en la concentración de Ca citosolica, este Ca se va a unir a diversas enzimas regulando
su actividad y desencadenando distintas respuestas celulares.
Receptores tipo III
Son proteínas con 7 regiones transmembrana que transfieren su señal a una familia de proteínas
que unen nucleótidos de guanina, llamadas proteínas G.
Ejemplo de receptores tipo III: proteína G
Las proteínas G son heterotrimeros compuestos por 3 subunidades: alfa, beta y gamma; están
asociadas a la cara citosolica de la membrana mediante la unión covalente de ácidos grasos.
La subunidad alfa puede unir los nucleótidos GTP o GDP. Cuando una señal interactúa con el
receptor en membrana, este sufre una modificación conformacional que le permite asociarse a
una proteína G en la superficie interna de la membrana. Esta interacción causa un intercambio del
GDP unido por GTP. El receptor libera luego a la proteína G activa, quien se disocia en las
subunidades alfa y el dímero beta-gamma. Luego, la subunidad alfa liberada hidroliza el GTP y se
vuelve a unir a GDP. El GTP activado desencadena la formación del segundo mensajero:
-La subunidad alfa activa la adenilato ciclasa que convierte ATP en AMPc (segundo mensajero)
-La subunidad alfa estimula una fosfodiesterasa especifica para GMPc (incrementa hidrólisis de
GMPc disminuyendo su concentración)
-La subunidad alfa se une a un canal iónico abriéndolo
-La subunidad alfa activa una fosfolipasa que hidroliza lípidos de la membrana (fosfolipasa C):
aumenta la concentración de IP3 que estimula la liberación de calcio, y aumenta el diacilglicerol
que activa la proteína quinasa C, que en presencia de calcio, fosforila residuos de serina y treonina
de diversas proteínas, alterando sus actividades.
SEGUNDOS MENSAJEROS
Se consideran segundos mensajeros: AMPc, GMPc, DAG, IP3, calcio y acido araquidonico.
-Los segundos mensajeros aparecen vía reacciones de cascada
-Sus reacciones intracelulares están reguladas estrictamente por señales extracelulares
-La formación de los segundos mensajeros permiten una amplificación de la señal
-La transducción de múltiples señales vía el mismo 2° mensajero permite la integración de efectos
Metabolismo y función del AMPc: el AMPc es sintetizado por la adenilato ciclasa que cataliza la
ciclación de ATP para dar AMPc y pirofosfato (irreversible). La degradación de AMPc a AMP esta
catalizada por una fosfodiesterasa que es inhibida por una alta concentración de xantinas
metiladas, tales como la cafeína. La actividad de la adenilato ciclasa está regulada por proteínas G.
La mayoría de las proteínas G estimulan a la ciclasa y aumentan el nivel de AMPc. Sin embargo,
existen proteínas G inhibitorias.
El AMPc es un efector alosterico de la proteína quinasa A. cuando el AMPc se une a las
subunidades regulatorias, se disocia el tetrámero (estado tetrámero: inactivo) y las subunidades
catalíticas se activan. La enzima activa fosforila residuos de serina en diversos componentes.
Papel del Ca: en el citoplasma, la concentración de Ca es generalmente muy baja, mantenidos por
bombas de calcio ATP dependientes. Una vez que el calcio se une a la calmodulina, esta se activa y
entra en interacciones regulatorias con otras proteínas, especialmente enzimas. Así, el calcio y la
calmodulina regulan la actividad de proteína quinasas, bombas iónicas, degradación de glucógeno,
contracción muscular.
Mecanismo de acción de las hormonas lipofilicas
En sangre, las hormonas lipofilicas se encuentran unidas a proteínas transportadoras. Solamente
las moléculas de hormona libres pueden atravesar la membrana celular. La unión de la hormona
lleva a un cambio conformacional en la proteína receptora que genera las siguientes respuestas:
Una proteína de shock térmico (hsp-90) se disocia del receptor, lo que permite una dimerización
del mismo que, a su vez, aumenta su afinidad por la secuencia de ADN que lo reconoce.
El complejo que forma la unión del dímero de receptores a la doble cadena del ARN, se une a
cortas secuencias de nucleótidos (elementos sensibles a hormona (HRE)), que son amplificadores
en la regulación de la transcripción.
Solamente un HRE es reconocido por un complejo hormona-receptor. Sin embargo, el mismo HRE
puede controlar diferentes genes, dependiendo de la presencia de otros factores de transcripción.
La unión de un dímero de receptor hormonal a una secuencia amplificadora produce un aumento
en la transcripción del gen correspondiente.
El efecto final de la hormona en la célula es la alteración de la cantidad de especies de ARNm
específicas que codifican para proteínas claves que afectan las funciones celulares.
RECEPTORES PARA HORMONAS LIPOFILICAS
Cada receptor posee un dominio regulatorio, un dominio de unión al ADN, un dominio corto que
lo lleva hacia el núcleo y un dominio de unión a la hormona. En el dominio de unión al ADN, los
receptores hormonales poseen agrupaciones repetidas del aminoácido cisteína, que pueden
coordinar iones Zn y formar los conocidos “dedos de zinc”.
Es posible sintetizar compuestos que sin ser idénticos a la hormona de interés, se unen a su
receptor. Si la unión de este ligando desencadena el mismo efecto que la hormona natural, se dice
que es una agonista hormonal. En cambio, un antagonista hormonal es un compuesto que se une
al receptor pero no desencadena un efecto hormonal, es decir que bloquea el efecto de la
hormona endógena.
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