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METABOLISMO DE AMINOACIDOS
Comparativamente con los carbohidratos y los lípidos, el metabolismo de los aminoácidos
es considerablemente más complejo, porque si bien los aminoácidos son también
utilizados como fuente de energía, su función biológica está muy ligada al hecho de que
los aminoácidos son los constituyentes de las proteínas. Las proteínas, además de su
función estructural, son también necesarias para una gran variedad de funciones
biológicas, tales como la secreción de hormonas digestivas y proteínas plasmáticas, el
transporte de sustancias y la respuesta inmune, además de sus funciones como enzimas,
entre muchas otras. Por lo tanto, la incorporación de proteínas es indispensable para
mantener la estructura y función del organismo. El exceso de proteínas de la dieta puede
ser utilizado como fuente de energía, dado que como veremos más adelante, los
aminoácidos glucogénicos se pueden convertir en glucosa y los cetogénicos en ácidos
grasos o cetoácidos, o bien ser excretados como productos metabólicos (ej. urea). Una
dieta libre de proteínas produce una pérdida neta de proteínas corporales de alrededor de
0.34 g/kg de peso/día.
El destino metabólico de las proteínas dietarias dependerá del ingreso energético. Un
aumento de este último permitirá la conservación de proteínas, en cambio, una
disminución en el aporte calórico resultará en la degradación proteica. Además, un factor
importante es la “calidad” de las proteínas dietarias que está determinada por su valor
biológico y su facilidad de absorción y digestión. El valor biológico de una proteína
depende de la proporción en la que se encuentran los aminoácidos esenciales. Por
ejemplo, las proteínas del huevo y la leche tienen mayor valor biológico que las proteínas
de origen vegetal. Se recomienda que entre el 10 al 15% del ingreso calórico provenga de
proteínas.
Cuando la ingesta diaria de proteínas es baja, la mayoría de los aminoácidos se utiliza
para la síntesis proteica, debido a que los aminoacil-tRNA tienen una afinidad muy alta por
los aminoácidos. En cambio, cuando la ingesta proteica es alta, los aminoácidos son
catabolizados en reacciones catalizadas por enzimas de Km elevado.
El plasma contiene los 20 aminoácidos que se encuentran habitualmente en las proteínas,
además de otros como la citrulina, la ornitina, la taurina y la 3-metilhistidina.
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Los aminoácidos se clasifican en esenciales (aquellos que no pueden ser sintetizados por
el hombre, y por lo tanto deben ser ingeridos en la dieta) y los no esenciales que en su
mayoría son sintetizados a partir de intermediarios anfibólicos por vías metabólicas cortas
o a partir de aminoácidos esenciales. La tabla siguiente indica a qué categoría pertenecen
los aminoácidos más abundantes.
Esenciales No esenciales
Fenilalanina Alanina
Isoleucina Arginina
Leucina Asparragina
Lisina Aspartato
Metionina Cisteína
Treonina Glicina
Triptofano Glutamato
Valina Glutamina
Histidina (es esencial en lactantes y niños)
Prolina
Serina
Tirosina
La mayor parte de los aminoácidos utilizados por el organismo para sintetizar proteínas o
precursores derivados de aminoácidos se obtiene de la dieta o del recambio de proteínas.
Las mezclas de aminoácidos obtenidas de la dieta no están presentes en las proporciones
exactas requeridas por el organismo, pero se interconvierten a través de diversas
reacciones metabólicas. De hecho, la mezcla de aminoácidos liberados a la sangre portal
desde el intestino ya muestra cambios en su composición (por ejemplo: la concentración
de alanina es mayor en la sangre portal que la ingerida). El exceso de aminoácidos
respecto a las necesidades para la síntesis de proteínas no puede ser almacenado ni
excretado como tales, sino que son degradados a productos que pueden ser oxidados
para obtener energía o acumulados como grasas.
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El catabolismo de aminoácidos está regulado por la inducción de las enzimas
catabolizantes. La velocidad de este proceso varía considerablemente entre las diversas
proteínas y está regulada por la demanda fisiológica. Todas las vías de degradación de
los aminoácidos involucran una etapa clave que es la separación del grupo amino
del esqueleto carbonado.
Virtualmente todos los tejidos producen amoníaco (NH
3
) por el catabolismo de los
aminoácidos. El NH
3
es altamente tóxico sobre todo para el sistema nervioso, pero existen
mecanismos de detoxificación que lo eliminan o lo convierten en metabolitos no tóxicos.
En condiciones normales, la concentración de amoníaco se mantiene baja en la sangre
periférica, pero aumenta mucho en patologías hepáticas
REACCIONES DEL CATABOLISMO DE AMINOACIDOS
A) Pérdida del grupo amino
Transaminación
El grupo amino de los aminoácidos se elimina por reacciones de transaminación,
catalizadas por enzimas denominadas aminotransferasas o transaminasas. En estas
reacciones, el grupo α-amino de un aminoácido se transfiere al grupo carbonilo de un α-
cetoácido. Como consecuencia, el aminoácido dador del grupo amino se convierte en un
α-cetoácido, y el α-cetoácido aceptor del grupo amino se transforma en un aminoácido.
aminoácido 1 + α-cetoácido 2 ⇔ aminoácido 2 + α-cetoácido 1
(dador del amino) (aceptor del amino)
Sólo tres α-cetoácidos pueden actuar como aceptores de grupos amino en este tipo de
reacciones: el α-cetoglutarato, el piruvato y el oxalacetato, dando como producto
glutamato, alanina, y aspartato, respectivamente. De estos tres α-cetoácidos, el más
importante cuantitativamente es el α-cetoglutarato, de manera tal que el grupo amino de la
mayoría de los aminoácidos termina formando glutamato.
Las reacciones de transaminación tienen constantes de equilibrio cercanas a 1, por lo
tanto son fácilmente reversibles. Por este motivo, este tipo de reacciones funciona tanto en
4
el catabolismo como en la biosíntesis de aminoácidos. Las transaminasas son
responsables de la redistribución de grupos amino de los aminoácidos y proveen al
organismo de aquellos aminoácidos no esenciales que están en déficit. Existen
transaminasas específicas para el aminoácido dador del grupo amino.
Todas las transaminasas requieren fosfato de piridoxal (forma activa de la vitamina B6 o
piridoxina) como grupo prostético. En el curso de la reacción, el aminoácido entrante se
une al sitio activo de la enzima, cediendo el grupo amino al fosfato de piridoxal (que se
transforma en piridoxamina) y saliendo como α-cetoácido. Luego, el α-cetoácido entrante
recibe al grupo amino del fosfato de piridoxal y sale como aminoácido y el grupo prostético
se recupera en su estado original, es decir como fosfato de piridoxal. La distribución de
algunas transaminasas se utiliza como indicio diagnóstico; la liberación de una enzima
específica como consecuencia de una lesión tisular, por ejemplo la glutamato-oxalacetato
aminotransfersas (GOT) en plasma, es un índice de lesión hepática. Las reacciones de
transaminación ocurren mayoritariamente a nivel citoplasmático.
Desaminación oxidativa
Como ya dijimos, el producto más abundante que resulta de las reacciones de
transaminación es el glutamato. Éste, a su vez, es capaz de perder su grupo amino por
una reacción de desaminación oxidativa catalizada por la glutamato deshidrogenasa. Esta
enzima está altamente expresada en el hígado y se localiza en la matriz mitocondrial.
Utiliza NAD+ o NADP+ como cofactor que se reduce durante la reacción. El glutamato
pierde el grupo amino y el carbono α se oxida a carbonilo, dando α-cetoglutarato como
producto, como se indica en la reacción:
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glutamato
α-cetoglutarato
glutamato-deshidrogenasa
La glutamato deshidrogenasa es una enzima alostérica sujeta a control inhibitorio por GTP
(y ATP) y estimulatorio por ADP (y GDP). De esta forma, cuando los aminoácidos son
necesarios para la producción de energía, la actividad de la enzima aumenta y, por el
contrario cuando los niveles de nucleótidos trifosfatos son altos, su actividad disminuye. La
reacción de la glutamato deshidrogenasa es reversible y el sentido de la misma depende
de la concentración de reactivos y productos. Por lo tanto, la enzima forma parte tanto de
la degradación de aminoácidos como de su biosíntesis, dado que el glutamato puede
participar en reacciones de transaminación. La acción combinada de transaminasas y la
glutamato deshidrogenasa se conoce como transdesaminación, según se esquematiza
en la siguiente figura:
aminoácido
1
α- cetoácido
1
+ NH
3
aminoácido
1
α-cetoácido
1
vías de oxidación, gluconeogénesis
α
-cetoglutarato glutamato
AMONÍACO
Balance global de la transdesaminación:
6
Otras reacciones de desaminación
En el hígado y el riñón existen L-aminoácido oxidasas de baja actividad, que requieren
flavina monoculeótido (FMN) como cofactor de óxido-reducción, y catalizan la siguiente
reacción:
L-aminoácido + H
2
O + Enzima-FMN α-cetoácido + NH
3
+ Enzima-FMNH
2
La reoxidación del grupo prostético se produce a partir de O
2
con formación de peróxido
de hidrógeno (H
2
O
2
):
Enzima-FMNH
2
Enzima-FMN + H
2
O
2
El H
2
O
2
formado se desdobla en agua y oxígeno en una reacción catalizada por la
catalasa:
H
2
O
2
H
2
O + ½ O
2
Ciertos aminoácidos hidroxilados como serina y treonina pueden ser desaminados en
forma no oxidativa por deshidratasas, generando piruvato y α-cetobutirato.
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Por otra parte, la cisteína puede perder su grupo amino por la acción de una desulfhidrasa,
originando piruvato.
En estos últimos casos, el fosfato de piridoxal también actúa como coenzima, formándose
amoníaco y el correspondiente α-cetoácido sin que haya una oxidación real de la
molécula. Por este motivo, se llama a estas reacciones desaminaciones no oxidativas.
De acuerdo a estas consideraciones, el metabolismo de los L-aminoácidos requiere un
proceso inicial de transaminación, generando mayoritariamente glutamato, y
posteriormente la desaminación oxidativa de éste, a través de reacciones reversibles. Esta
vía es de gran importancia desde el punto de vista de la economía celular. Al estar en
equilibrio con sus cetoácidos y entre sí, muchos aminoácidos pueden sintetizarse
fácilmente a partir de otros aminoácidos, o bien desaminarse, lo que depende del estado
metabólico. Si el sistema estuviera lejos del equilibrio, esta interrelación no existiría.
Asimismo, el hecho de que el glutamato sea el producto común de las reacciones de
transaminación, reduce la cantidad de enzimas necesarias. La reversibilidad de las
reacciones de transaminación asegura la utilización correcta de los aminoácidos-
cetoácidos dependiendo de la situación metabólica:
Proteínas de la dieta
1CO
2
+ H
2
O
Aminoácido
1
α-cetoácido
1
4
25
CARBOHIDRATOS
Proteínas endógenas 6
LIPIDOS
3 α-cetoglutarato glutamato 7
GLUCOSA
Proteínas
AMONIACO
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Cuando la absorción intestinal de aminoácidos se incrementa luego de la dieta (1), el
exceso de aminoácidos que no se emplea en la síntesis de proteínas (3) podrán derivarse
a la obtención de energía (4) o la síntesis de lípidos (6) luego de la pérdida del grupo
amino. En ayuno, la velocidad de degradación de proteínas endógenas (2) supera la
velocidad de síntesis de proteínas (3), los aminoácidos perderán su grupo amino y los
cetoácidos se convertirán en glucosa por gluconeogénesis (5) para ser usada en el
cerebro; en estas condiciones la síntesis de ácidos grasos (6) y la oxidación del piruvato
(4) estarán inhibidas. Por otra parte, cuando la ingesta proteica no es adecuada, la síntesis
de proteínas podría mantenerse a expensas de la degradación de proteínas endógenas,
sin embargo esto no ocurre por la proximidad al equilibrio de las reacciones de
transdesaminación. Es decir, es imposible evitar que parte de los aminoácidos pierdan su
grupo amino y se metabolicen.
B) REACCIONES DE FIJACION DEL GRUPO AMINO
Como ya mencionamos, el amoníaco es muy tóxico, pero existen reacciones que permiten
que éste reaccione formando compuestos no tóxicos, que llegan por sangre al hígado y al
riñón. Existen varias vías metabólicas para la fijación del grupo amino:
• Síntesis de glutamato
• Síntesis de glutamina
• Síntesis de alanina
• Síntesis de urea.
Síntesis de glutamato
Como ya dijimos, la reacción de la glutamato deshidrogenasa es reversible y la enzima
forma parte no sólo de la degradación de los aminoácidos, sino también de su biosíntesis.
De esta forma, es posible sintetizar glutamato a partir de α-cetoglutarato, incorporando
amonio y oxidando NADPH o NADH.
Síntesis de glutamina
La síntesis de glutamina a partir de glutamato es catalizada por la enzima glutamina
sintetasa, que se localiza a nivel mitocondrial y cataliza la siguiente reacción:
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glut amato glut amina
glutamina sintetasa
La glutamina es una forma temporaria de transporte de amoníaco en condiciones no
tóxicas, y dado que es una molécula neutra, atraviesa con mayor facilidad las membranas
que el glutamato. La glutamina cumple distintas funciones:
- biosíntesis de nucleótidos de purinas y pirimidinas
- biosíntesis de hexosaminas
- biosíntesis de NAD
- ruptura con liberación de glutamato y amoníaco en riñón. Esta reacción es catalizada por
la glutaminasa.
Síntesis de alanina
En el músculo, se forma alanina a partir de piruvato y glutamato en una reacción
catalizada por la enzima alanina amino transferasa (ALAT). La alanina así sintetizada llega
por la sangre al hígado donde se utiliza como precursor en la gluconeogénesis.
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Síntesis de urea
La urea es el producto final no tóxico de eliminación del nitrógeno en el hombre y muchos
otros vertebrados superiores (a los que se denomina ureotélicos), en tanto que las aves y
los reptiles excretan el amoníaco como ácido úrico y por ello se los denomina uricotélicos.
Algunos peces y anfibios, eliminan directamente amoníaco (amonotélicos).
En los animales ureotélicos, el amoníaco proveniente de la pérdida de los grupos amino se
convierte en urea en las mitocondrias hepáticas a través del denominado ciclo de la urea.
El ciclo de la urea es un proceso que abarca dos compartimientos intracelulares. Se inicia
en el interior de las mitocondrias de los hepatocitos, donde se forma amoníaco a partir del
glutamato por desaminación oxidativa. Otro origen posible de amoníaco hepático es la
degradación bacteriana de los aminoácidos intestinales. El amoníaco así liberado, se
absorbe y llega al hígado por la vena porta. Asimismo, el amoníaco puede provenir del
catabolismo de algunos neurotransmisores como catecolaminas, serotonina e histamina,
que son degradadas por enzimas específicas localizadas a nivel cerebral o periférico.
Estas enzimas liberan amoníaco por oxidación de la amina. Finalmente, el amoníaco
circulante puede originarse a partir de la degradación de bases púricas y pirimidínicas.
EL CICLO DE LA UREA
En la primera reacción de este ciclo, el amoníaco se combina con bicarbonato para formar
carbamoil-fosfato, con consumo de 2 uniones fosfato de alta energía.
2 ATP + HCO
3
-
+ H
2
O NH
2
C OPO
3
2-
+ 2ADP
+ 2H
+
+ Pi
O
carbamoil -fosfat o
carbamoil-fosfato sintetasaI
Esta reacción es catalizada por la enzima carbamoil-fosfato sintetasa I que se encuentra
en la matriz mitocondrial (la carbamoil-fosfato sintetasa II es citosólica y participa en la
síntesis de novo de pirimidinas) y cataliza el paso limitante de esta vía. A continuación el
carbamoil-fosfato cede su grupo carbamilo (NH
2
—CO) a la ornitina, para formar citrulina y
liberar fosfato. Esta reacción es catalizada por la enzima ornitina carbamoil transferasa. La
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citrulina, se transloca al citosol. Allí, se incorpora un segundo grupo amino proveniente del
aspartato, en una reacción catalizada por la arginino-succinato sintetasa, dando origen al
arginino-succinato. El aspartato se forma en la mitocondria por transaminación del
oxalacetato en una reacción catalizada por la aspartato aminotransferasa (ASAT), siendo
el glutamato el dador del grupo amino. Ese aspartato sale al citosol. La reacción de la
arginino-succinato sintetasa emplea la energía de hidrólisis de dos uniones de alta energía
liberada a partir de una molécula de ATP para dar AMP y PPi. A continuación, la arginino
succinato liasa cataliza la ruptura de este compuesto dando arginina y fumarato. El
fumarato puede incorporarse al ciclo de Krebs del cual había salido originalmente como
oxalacetato. La arginina, por su parte, es sustrato de la enzima citosólica arginasa, que la
escinde dando urea y ornitina. La ornitina vuelve a entrar a la mitocondria donde se
reinicia el ciclo, en tanto que la urea pasa a la sangre y es excretada a nivel renal. La
membrana mitocondrial interna contiene un transportador que intercambia
citrulina/ornitina. En resumen, en el ciclo de la urea, los intermediarios ornitina, citrulina y
arginina no sufren ganancia ni pérdida neta. En cambio, el amoniaco y el bicarbonato se
consumen en la síntesis de urea, en la que además se utilizan 4 uniones fosfato de alta
energía provistas por el ATP.
De esta forma, el balance final del ciclo es:
CO
2
+ NH
4
+
+ 3 ATP + aspartato + 2 H
2
O → UREA + 2 ADP + 2 Pi + AMP+ PPi + fumarato
Las enzimas citosólicas y las mitocondriales del ciclo de la urea forman complejos
multienzimáticos, de forma tal que el producto de una reacción pasa inmediatamente a ser
el sustrato de la reacción siguiente sin difundir, lo que asegura una gran eficiencia de todo
el proceso. La urea no puede ser metabolizada en el organismo y se elimina por la orina.
Si algo de urea penetra en el tracto intestinal, ésta puede ser degradada por bacterias
intestinales que contienen ureasa y el amoníaco resultante es reabsorbido y utilizado en el
hígado.
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Regulación del ciclo de la urea
El flujo de nitrógeno a través del ciclo de la urea varía considerablemente con la
composición de la dieta. Con una dieta rica en proteínas, el uso de los esqueletos
carbonados de los aminoácidos como fuente de energía, genera una elevada producción
de urea a partir del exceso de aminoácidos. En estado de ayuno severo, cuando la
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degradación de proteínas del músculo constituye una de las fuentes de energía, la
producción de urea también aumenta, así como en la diabetes mellitus no controlada. El
aumento de la actividad del ciclo de la urea está vinculado a un aumento en la actividad de
las enzimas involucradas en el ciclo. La expresión de las cinco enzimas que participan en
el ciclo aumenta en los casos de dietas ricas en proteínas o en caso de ayuno severo.
Estos mecanismos regulatorios se hacen evidentes a tiempos relativamente prolongados.
En cambio, a tiempos cortos, la actividad del ciclo está regulada por mecanismos
alostéricos. En este sentido, la carbamoil-fosfato sintetasa I es activada alostéricamente
por N-acetilglutamato. Este modulador se sintetiza a partir de glutamato y acetil CoA, en
una reacción catalizada por la N-acetilglutamato sintetasa. Esta enzima, a su vez es
activada por arginina, que se acumula cuando la producción de urea es muy baja.
Se han descripto deficiencias de origen genético en las enzimas del ciclo de la urea. Los
pacientes que poseen estas alteraciones no toleran dietas ricas en proteínas, pues un
exceso de aminoácidos generaría una sobreproducción de amoníaco a nivel hepático que
no llegaría a ser metabolizado. Por otra parte, una deficiencia a nivel renal puede provocar
la acumulación de urea en sangre. En esos casos, es crítico frenar la acumulación de
urea, que puede ser tóxica en concentraciones elevadas y puede aumentar la
concentración de amoníaco en forma indirecta. Para ello, es importante un control estricto
de la dieta con cantidades adecuadas de proteínas de alto valor biológico, es decir cuya
composición aminoacídica sea similar a las proteínas del ser humano, evitando excesos y
defectos de determinados aminoácidos.
Relación entre el ciclo de la urea y el ciclo de los ácidos tricarboxílicos
Como ya mencionamos, en el ciclo de la urea, el aspartato se combina en el citoplasma
con la citrulina para dar arginino-succinato. Este aspartato proviene de una reacción de
transaminación mitocondrial catalizada por la ASAT, en la que el oxalacetato recibe el
grupo amino del glutamato, formando aspartato y α-cetoglutarato. El aspartato sale al
citosol, donde se incorpora al ciclo de la urea. Sin embargo, el esqueleto carbonado del
aspartato se desprende del ciclo como fumarato. De esta forma, el fumarato puede
retornar a la mitocondria e incoporarse al ciclo de Krebs, para volver a transformarse en
oxalacetato, nuevamente generar aspartato y reiniciar el proceso.
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glutamato
N-acetil
glutamato
sintetasa
N-acetilglutamato
carbamoil-fosfato
sintetasaI
Acet il-CoA
Ciclo de la urea y ciclo del ácido cítrico
0
citrulina
ornitina
arginina
Arginino
succinato
oxalacetato
malato
aspartato
fumarato
aminoácido
α-cetoácido
Ca r b a m o i l
fosfato
DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS DE LOS AMINOACIDOS
Luego de la pérdida del grupo amino, los esqueletos carbonados resultantes de los
aminoácidos pueden ser canalizados hacia la síntesis de glucosa o hacia el ciclo de Krebs,
para su degradación a través de 7 compuestos: piruvato, acetilCoA, acetoacetato, α-
cetoglutarato, succinilCoA, fumarato y oxalacetato. En muchos casos, las reacciones de
transaminación de un determinado aminoácido da directamente un intermediario del ciclo
de Krebs, en otros, en cambio, los procesos de degradación son mucho más complejos.
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Además, dado que las reacciones de degradación de los aminoácidos son reversibles, los
intermediarios del ciclo de Krebs pueden ser utilizados para la síntesis de aminoácidos no
esenciales. De acuerdo al destino final del esqueleto carbonado, los aminoácidos se
clasifican en cetogénicos y glucogénicos. Los cetogénicos son aquellos aminoácidos
que se degradan a acetilCoA o a acetoacetilCoA, y pueden dar origen a cuerpos
cetónicos. Los aminoácidos glucogénicos son aquellos que se degradan a piruvato, α-
cetoglutarato, succinilCoA, glutamato u oxalacetato, todos compuestos que pueden ser
utilizados para la síntesis de glucosa (gluconeogénesis). La mayoría de los aminoácidos
son glucogénicos; la leucina y la lisina son cetogénicos y la fenilalanina, tirosina, isoleucina
y triptofano son cetogénicos y glucogénicos. Por lo tanto, los aminoácidos no sólo son
importantes para la síntesis de compuestos nitrogenados sino también para la síntesis de
compuestos de reserva energética.
METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS EN LOS DIFERENTES TEJIDOS
No todos los tejidos captan y metabolizan aminoácidos en forma similar. Por el contrario,
cada órgano tiene funciones especializadas, con requerimientos energéticos y de
precursores biosintéticos diferentes. Por lo tanto, es necesario diferenciar el metabolismo
de los aminoácidos en cada tejido en particular.
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