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Introducción
Sistema inmune nos mantiene libre de microorganismos que nos puedan llegar a generar alguna patología y
cualquier otra situación que pueda darse en el medio interno que tengamos que solucionar.
La respuesta inmune se va a dar de manera conjunta y la podemos dividir en dos partes: por una lado, tenemos la
respuesta inmune innata, y por otro, la respuesta inmune adaptativa.
Con respecto a los microorganismos, los mismos pueden ser comensales, nos favorece su presencia. Actúan como
barrera para impedir que otros microorganismos ingresen fácilmente al epitelio. No nos causan patología. Pueden
ser patógenos, son aquellos que nos van a generar una patología, pueden evadir los mecanismos de barrera
generándonos patología. Y por último, tenemos los microorganismos llamados oportunistas, que son aquellos que
nos van a generar alguna patología pero solo cuando tengo un trastorno inmunológico.
El sistema linfoide está compuesto por:
- Tejido linfático 1) órganos: Medula ósea, timo, bazo, ganglios linfáticos. 2) agregado: asociado a mucosas
(MALT, BALT, GALT). 3) difuso.
- Sistema de capilares y vasos.
Con respecto a su organización, tenemos los órganos linfoides primarios: timo y medula ósea, y los órganos linfoides
secundarios, amígdalas, bazo, placas de Peyer, ganglios linfáticos.
Conceptos introductorios.
Inmunidad innata, sus células participan mediante dos mecanismos 1) acción antimicrobiana y 2) produciendo
mediadores que orienten el curso de la respuesta inmunitaria, dentro de estos mediadores tenemos las citocinas,
que son moléculas de bajo peso molecular capaces de regular la respuesta inmunitaria, son producidas por
leucocitos, células epiteliales, endoteliales y parenquimatosas, median su actividad mediante receptores específicos,
actúan de modo autocrino, paracrino y endocrino.
Mediante receptores de reconocimiento de patrones las células de la inmunidad innata reconocen PAMPs (patrones
moleculares asociados a patógenos). Las características principales de estos PAMPs es que se expresan en el
microorganismo, son compartidos por diferentes microorganismos y son esenciales para la supervivencia del
microorganismo.
La primera línea de defensa son las BARRERAS EPITELIALES.
Si se superan
Se activan diferentes mecanismos dependiendo del microorganismo:
- Bacterias participan neutrófilos, macrófagos, proteínas de fase aguda y sistema de complemento.
- Viral participa interferón gamma I, células dendríticas plasmocitoides y las células NK.
- Parásitos, reclutamiento de mastocitos y eosinófilos.
La inmunidad innata regula o orienta el perfil de la inmunidad adaptativa por acción de las células dendríticas las
cuales activan células T virgen, poniendo en marcha la respuesta inmune adaptativa.
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Las células dendríticas reconocen por sus RRP al patógeno, migran desde el foco infeccioso al ganglio linfático donde
activan al Linfocito T virgen (naive) en un Linfocito T CD4+ que se va a diferenciar en distintos efectores, la distinción
se va a dar por citocinas secretadas por las células dendríticas.
Inmunidad adaptativa → elementos celulares: Linfocitos T y B, que reconocen epítopes antigénicos (representan una
entidad singular, propia de un particular componente de un microorganismos determinado) por sus receptores
antigénicos.
Hay una recirculación de linfocitos T y B vírgenes por los órganos linfáticos secundarios en busca de su antígeno, la
expansión clonal y el desarrollo de la memoria inmunitaria.
En cuanto al reconocimiento del antígeno.
Linfocitos B Su función es la producción de anticuerpos. Reconocen al antígeno en su conformación nativa
sin células presentadoras de antígenos.
Linfocitos T Reconocen péptidos derivados del procesamiento antigénico, presentados por moléculas del
complejo mayor de histocompatibilidad (presentadas por células presentadoras de antígenos) de clase I para LT
CD8+ y de clase II para LT CD4+.
Los linfocitos T CD8+ median la destrucción de células infectadas por virus o células tumorales, producen citocinas
inflamatorias.
Los linfocitos T CD4+ en diversos perfiles funcionales.
Inmunidad innata
Es la primera respuesta que se genera, se produce un reconocimiento inespecífico. Va a reconocer a partir de
distintos mecanismos moléculas que están presentes en microorganismos o células dañadas.
La inmunidad innata comprende, en primer lugar, barreras físicas y anatómicas: la piel y los epitelios de los aparatos
respiratorios, digestivo y genitourinario. Se imponen a la penetración por microorganismos.
Si la acción protectora mediada por el epitelio es superada, se establece en el organismo un foco infecciosa primario.
Para erradicarlos, se ponen en marcha mecanismos donde participan diferentes tipos celulares y mediadores
humorales propios de la inmunidad innata.
Estrategia de la inmunidad innata para erradicar el foco infeccioso:
1) Emplea receptores de reconocimiento de patrones (RRP) que se ocupan de reconocer estructuras presentes
en los microorganismos, denominados patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP).
2) El empleo de mecanismos esta en relación con el tipo de microorganismo que cause la infección.
3) Se genera un proceso inflamatorio en el lugar de la infección. El objetivo de esta respuesta es el
reclutamiento en el sitio de lesión de elementos humorales y celulares de la inmunidad, para erradicar de
manera rápida el agente infeccioso.
4) Interacciona con la inmunidad adaptativa cuando la inmunidad innata no es suficiente para erradicar la
infección.
BARRERAS NATURALES: La piel.
La piel funciona como barrera protectora ante organismos infecciosos.
Esta compuesta por tres capas: 1) la epidermis cuya descamación de capas superficiales queratinizadas es continua y
contribuye a inhibir la colonización de la piel por microorganismos patógenos. La sequedad de la piel, su acidez y la
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flora microbiana cutánea normal contribuyen también a evitar la colonización microbiana. Las células especializadas
de la epidermis incluyen un conjunto diferenciado de células especializadas: células de Langerhans (célula
dendrítica), melanocitos y células T. 2) dermis, contiene vasos sanguíneos y linfáticos lo cual contribuye al ingreso
rápido de mediadores humorales como elementos del complemento, proteínas de fase aguda producidos a nivel
hepático y anticuerpos IgG producidos por plasmocitos ubicados en la médula ósea. En la dermis se ubican una
variedad de tipos células que contribuyen, a través de diferentes mecanismos, a la inmunidad antiinfecciosa local.
Queratinocitos → papel activo en la inmunidad antimicrobiana. Al activarse liberan una gran variedad de citocinas y
quimiocinas inflamatorias capaces de mediar el reclutamiento y activación de diferentes poblaciones leucocitarias
que intentarán erradicar el proceso infeccioso naciente.
El reconocimiento de los PAMP por los RRP expresados por el queratinocito es la principal vía de activación en las
primeras etapas de la infección.
Células dendríticas → son células de la inmunidad innata que cumplen un papel importante en la inmunidad
adaptativa, por su capacidad de activar los linfocitos T vírgenes y orientar el curso de la inmunidad adaptativa.
Tanto las células de Langerhans presentes en la epidermis como las células dendríticas presentes en la dermis son
células dendríticas inmaduras que presentan tres características principales: a) alta capacidad endocítica, b) alta
capacidad de procesamiento antigénico, c) baja capacidad de presentar antígenos a los linfocitos T vírgenes, ya que
expresan bajos niveles de moléculas de clases I y II del CMH y baja expresión de moléculas coestimulatorias (CD80 y
CD86).
Maduración de células dendíticas → 1) disminución de la expresi´n de E- cadherina e incremento de la expresión del
receptor de quimocina CCR7, receptor que dirige la migración de las células dendríticas a los ganglios linfáticos,
orientada por la producción local y constitutiva de sus ligandos, las quimiocinas CCL19 y CCL21; 2) inhibición de la
capacidad endocítica, restringiendo el perfil de antígenos por ser presentados a los linfocitos T a aquellos
encontrados en los tejidos periféricos; 3) incremento de la expresión de las moléculas de clases I y II del CMH; 4)
incremento de la expresión de las moléculas CD40, CD80 y CD86 y 5) producción “de novo” de una conjunto
particular de citocinas, que definirá el perfil en el cual se diferenciará el linfocito T CD4+ recientemente activado.
BARRERAS NATURALES: Mucosas.
Epitelio asociado a mucosas produce moco, tiene glucoproteínas denominadas mucinas, las células de Gobbet son
las principales secretoras. El moco es importante para la protección antimicrobiana de las mucosas.
RECEPTORES EXPRESADOS POR LAS CÉLULAS DE LA INMUNIDAD INNATA
Receptores de reconocimiento de patrones:
A. Reconocen Patrones Moleculares asociados a Patógenos, características de los PAMP:
- Son patrimonio de los microorganismos, pero NO del hombre.
- Son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del microorganismo, conservados durante la evolución.
- Son estructuras invariantes compartidas por clases enteras de patógenos.
Estos receptores no solo reconocen PAMP si no también DAMP (daño tisular por microorganimos) como: ATP,
proteínas de shock térmico, cristales de urato monosádico y el péptido B- amiloide.
Receptores que reconocen componentes activados del sistema de complemento.
Receptores del fragmento Fc de las inmunoglobulinas
Receptores para los péptidos formilados.
Receptores de citocinas y quimiocinas.
RRP:
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Receptores de tipo Toll (TLR)
- TLR1 al TLR10.
- Se localizan en membrana plasmática y endosomal → importante al momento de reconocer virus.
- Reconocen PAMP y DAMP (daño celular).
- Función: producción de citoquinas, quimiocinas, INF-1 o productos antimicrobianos.
- No median endocitosis. Activación de vías de señalización que va a terminar dando lugar a la formación de
citoquinas.
- TLR3 reconoce ARN viral bicatenario, TLR9 reconocen con alta afinidad dinucleótidos cpG no metilados y
ADN bicatenario y viral.
- TLR7 y TLR8 ARN viral monocatenario y imidazoquinolonas. LOCALIZADOS EN ENDOSOMAS.
- TLR 1,2,4,5 Y 6, se encuentran en la superficie celular.
Receptores de tipo NOD (NLR)
- NOD1, NOD2, NLRP3.
- Se encuentran ubicados en el citosol.
- Reconocen PAMP (peptidoglicano, flagelina, muramildipéptido, ADNdc) y DAMP (ATP, cristales de ácido
úrico, asbesto o sílica, sales de aluminio).
- Función: síntesis de citoquinas, quimiocinas o productos antimicrobianos. Participa en la formación del
inflamosoma.
- No median endocitosis.
- Al reconocer sus ligandos los NLR promueven la activación de vías transduccionales y pueden formar
complejos proteicos denominados INFLAMOSOMA (NOD 1,3 y 4). Van a estar asociados a caspasa 1. Cuando
se produce la activación de este inflamosoma va a llevar a la expresión de genes que lleva al proceso de
piropoptosis.
Receptores de tipo RIG (helicasas).
- RIG- 1 y MDAS.
- Se ubican en el citoplasma.
- Reconocen ARNdc viral presentes en el citoplasma. Su función es producir IFN-1.
Receptores de Lectina tipo C.
- Receptor transmembrana. O pueden ser secretadas como proteínas solubles; estas se agrupan en la familia
de la colectinas.
- Median endocitosis.
- Reconocen motivos presentes en hidratos de carbonos que no están expresados en las células huésped
ejemplo, motivos ricos en manosa, fructosa y b glucano.
- Median dos funciones a) internalización de microorganismos no opsonizados y b) algunos de ellos activan
vías de señalización capaces de promover la expresión de genes proinflamatorios (citocinas y quimiocinas) o
bien modular la expresión de estos genes inducida a través de otros RRP, como los TLR.
- Importante DC- SIGN.
Receptores Scavenger
- Familia integrada por diferentes entidades no relacionadas.
- Reconoce a un grupo heterogéneo de ligandos: LDL oxidada, componentes microbianos y células
apoptóticas.
- Función: median la activación de diferentes respuestas celulares. Algunos son endocíticos.
- Expresados por células mieloides (monocitos, macrófagos y células dendríticas), endotelios y epitelios.
- Receptores depuradores más importantes en el reconocimiento microbiano son los clase A, SR A-I, SR A-II y
Marco. Estos receptores median la endocitosis de los microorganismos y modulan la capacidad de los
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macrófagos y las células dendríticas de producir citocinas inflamatorias en respuesta a los agonistas de los
TLR.
Proteína C reactiva y ficolinas H y L.
- Actúan como receptores solubles secretados en los líquidos corporales.
- Proteína C reactiva sintetizada por el hígado durando la respuesta de fase aguda. Proteína de fase aguda. IL-
6, IL-1 y TNF alfa producidos por los macrófagos en el foco infeccioso, estimulan la síntesis de PCR por los
hepatocitos. La principal función de la PCR es reconocer patógenos y células dañadas y mediar su
eliminación induciendo la activación del complemento y la fagocitosis. PCR promueve la fagocitosis por la
activación del sistema de complemento y la deposición de C3B sobre el microorganismo y la capacidad de
ser reconocida por receptores Fc de las IgG (RFcy) expresados en macrófagos y granulocitos neutrófilos.
- Ficolinas H y L reconocen grupos acetilos presentes en los Hidratos de carbono. El reconocimiento de sus
ligandos por parte de las ficolinas conduce a la activación del complemento por la vía de las lectinas.
También reconocen células apoptóticas.
Receptores para péptidos formilados → promueven la quimiotaxis de los granulocitos neutrófilos al foco de
infección bacteriana.
Receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas → reconocen motivos presentes en la porción Fc de los
anticuerpos. Se expresan en células de la inmunidad innata y en los linfocitos B.
- Se expresan en la membrana celular y pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas.
- Pueden reconocer la porción Fc de los anticuerpos IgG, IgE o IgA.
- Rfcy estimuladores o activadores, se caracterizan por la presencia de motivos ITAM intracitoplasmáticos,
intrínsecos al receptor, o presentes en subunidades asociadas a él. Reclutan cinasas y activan, en
consecuencia, las cascadas de fosforilación.
- Los receptores inhibitorios se caracterizan por contener motivos ITIM intracitoplasmáticos, que reclutan
fosfatasas e inhiben la activación celular.
- ¿Cómo ocurre su activación? Microagregación → entrecruzamiento de receptores, producido por la
interacción con el antígeno → complejos antígenos anticuerpos. El complejo inmune le confiere a los
anticuerpos que lo integran la capacidad de interactuar con alta avivez por los Rfc, induciendo su activación
al microagregarlos sobre la superficie celular.
- Funciones inducidas a través de los receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas → principales
funciones: 1) endocitosis y fagocitosis, los Rfc pueden mediar la internalización de moléculas o
microorganismos opsonizados por anticuerpos, formando una vacuola endocítica. Fagocitosis de
microorganismos conducen a la formación de fagosomas y fagolisosomas → mecanismos microbicidas →
enzimas lisosómicas y agentes oxidantes. 2) citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos →
mecanismos por el cual células diana o blanco recubiertas por anticuerpos son destruidas por células
efectoras de la inmunidad innata que reconocen a estos anticuerpos a través de sus Rfc. No se fagocita la
célula diana, si no su destrucción por acción de mediadores citotóxicos liberados por la célula efectora.
- C) desgranulación celular y estimulación de la producción de citocinas, quimiocinas y mediadores lipídicos
proinflamatorios.
Introducción Inmuno.pdf
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