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Caso Nº 6: Veneno para el corazón.
Grupo: 4A.
Tutor: Santiago Mansilla.
Integrantes:
❖ Abbona Julia.
❖ Colman Martín.
❖ Nogueira Virginia.
Unidad curricular: Biología Celular y Molecular.
Año: 2019.
Resumen del caso:
Este caso trata la historia de una famosa asesina y estafadora argentina, conocida
como "La envenenadora de Monserrat".
Dicha mujer, asesinaba a sus víctimas (personas a las que les debía dinero) con un
ingrediente especial; almendras amargas, en sus masitas caseras.
Se pudieron constatar tres casos de mujeres cercanas a la acusada que murieron
por un "paro cardiaco". Luego de realizar las autopsias correspondientes, en el transcurso
de la investigación, se detectó una coloración "rojo cereza" a nivel muscular y cianuro en los
estómagos de las víctimas.
Objetivos:
● Identificar características del Cianuro.
● Analizar cómo afecta dicho compuesto las vías metabólicas.
● Entender cómo se inhibe la cadena respiratoria.
● Observar que sucede con el lactato y glucosa en presencia de diferentes inhibidores
de la cadena respiratoria.
Glosario:
● Cianuro: Sustancia potencialmente tóxica. Cuenta con un anión monovalente y tiene
a su vez, el grupo cianuro (:C≡N:), formado por un átomo de carbono y un átomo de
nitrógeno unidos por un enlace triple.
● Almendras amargas: Frutos secos que contienen una sustancia llamada amigdalina,
que, al mezclarse con la saliva, se descompone en glucosa, benzaldehído (da el
sabor amargo) y ácido cianhídrico o cianuro de hidrógeno.
● Fosforilación oxidativa: Es un conjunto de complejos enzimáticos embebidos en la
membrana mitocondrial. Se organizan en cuatro grandes complejos nombrados del I
al IV, que oxidan NADH y FADH2 y generan un gradiente de protones.
● Inhibidores enzimáticos: Sustancias que impiden la acción de una enzima.
● Rotenona: Insecticida vegetal polivalente que se extrae de las raíces de plantas
tropicales leguminosas. Son tóxicas para los animales de sangre fría y ligeramente
tóxica para animales de sangre caliente, como el ser humano. Es un inhibidor de la
enzima NADH deshidrogenasa del Complejo I de la cadena respiratoria y no permite
que los electrones procedentes del NADH entren en la cadena respiratoria,
provocando que no se obtenga ATP a partir de la oxidación del NADH.
● Dinitrofenol: Agente desacoplante, desacopla la cadena respiratoria de la
fosforilación oxidativa. Provoca la inhibición de la producción de ATP al no generar
un gradiente de protones pero la cadena respiratoria sigue funcionando. Por lo cual
el consumo de oxígeno no se verá afectado, pero si la producción de ATP.
Marco Teórico:
Un concepto que debe tratarse con anticipación a la discusión es el de fosforilación
oxidativa o también llamado cadena respiratoria. Ésta es un proceso bioquímico que ocurre
en las células. Es el proceso metabólico final de la respiración celular, tras la glucólisis y el
ciclo del ácido cítrico, que tiene lugar en las mitocondrias de las células procariotas.
La fosforilación oxidativa funciona con dos tipos de reacciones que están acopladas: una
que utiliza reacciones químicas que liberan energía y otra que utiliza esa energía para llevar
a cabo sus reacciones.
El flujo de electrones a través de la cadena de transporte, se da desde donantes de
electrones como NADH hacia aceptores tales como oxígeno. Este proceso se denomina
exergónico, ya que libera energía que luego es utilizada por la ATP sintasa para la síntesis
de moléculas de ATP, por lo que esta última reacción se denomina endergónica.
Tanto la cadena de transporte de electrones como la ATP sintasa, están embebidos en la
membrana, y la energía es transferida de la cadena de transporte de electrones a la ATP
sintasa por el movimiento de protones a través de la membrana, en un proceso llamado
quimiosmosis. En la práctica, se comporta de manera similar a un simple circuito eléctrico,
con una corriente de protones siendo transportados desde el lado negativo, (lado N de la
membrana) hacia el lado positivo (lado P), por enzimas específicas de esta cadena.
Dicho movimiento de protones crea un gradiente electroquímico a través de la
membrana, el cual tiene dos componentes: una diferencia en la concentración de protones
(un gradiente de pH) y una diferencia en el potencial eléctrico, con un lado N, que posee
carga negativa.
La cantidad de energía liberada por la fosforilación oxidativa es elevada, comparada
con la cantidad producida por la fermentación anaeróbica. La glucólisis produce sólo 2
moléculas de ATP, en cambio entre 30 y 36 ATPs son producidos por la fosforilación
oxidativa de los 10 NADH y 2 succinato obtenidos a través de la conversión de una
molécula de glucosa en dióxido de carbono y agua. Este resultado de ATP es el máximo
teórico, ya que en la práctica algunos protones se filtran a través de la membrana,
disminuyendo así la producción de ATP.
Los transportadores de electrones de la cadena respiratoria están organizados en
complejos supramoleculares incrustados en membranas que se pueden separar físicamente
mediante tratamientos con detergentes y centrifugación.
❖ Complejo 1: NADH a Ubiquinona.
El complejo 1, llamado ubiquinona oxidorreductasa o NADH deshidrogenasa, cataliza dos
procesos acoplados: la transferencia exergónica hacia la ubiquinona de un ion hidruro del
NADH y un protón de la matriz y la transferencia endergónica de cuatro protones de la
matriz hacia el espacio intermembrana. Es por esto que a este complejo se lo reconoce
como una bomba de protones impulsada por la energía de la transferencia electrónica,
moviendo así a los protones desde el lado interno de la membrana hacia el exterior
(espacio intermembrana).
❖ Complejo 2: Succinato a Ubiquinona.
Este complejo también es llamado succinato deshidrogenasa y es la única enzima del ciclo
de Krebs ligada a la membrana. Este complejo contiene un grupo hemo, un grupo hemo b y
un sitio de unión a la ubiquinona que es el aceptor de electrones final de las reacciones
catalizadas dentro de este complejo.
❖ Complejo 3: Ubiquinona a Citocromo c.
Es también llamado complejo citocromo bc1 o ubiquinona: citocromo c oxidorreductasa,
acopla la transferencia de electrones desde el ubiquinol (QH2) al citocromo c con el
transporte vectorial de protones de la matriz al espacio intermembrana.
Para el paso de los electrones a través de este complejo se propuso el “Ciclo Q”. Éste
adapta el cambio entre el transportador de dos electrones (la ubiquinona) y los
transportadores de un electrón (los citocromos b y c). El efecto neto de la transferencia
señala que QH2, oxida a la Ubiquinona al tiempo que se reducen dos moléculas de
citocromo c.
El citocromo c es una proteína soluble del espacio intermembrana, por lo que luego de que
su grupo hemo acepte el electrón del Complejo 3, se desplaza hacia el Complejo 4 para
ceder el electrón.
❖ Complejo 4: Citocromo c a O2.
Es el último paso de la cadena respiratoria y es en él que se transfieren electrones desde el
citocromo c al oxígeno molecular, reduciéndolo a H2O.
Por cada cuatro electrones que pasan a través del complejo, se consumen cuatro protones
“sustrato” de la matriz, convirtiendo al O2, en 2H2O. También se utiliza la energía de esta
reacción redox para bombear un protón hacia el espacio intermembrana.
❖ “Complejo 5: ATP sintasa”
La ATP sintasa es un complejo proteico que se sitúa en la membrana mitocondrial interna.
Su función es liberar la energía almacenada completando el circuito y permitiendo a los
protones fluir a través del gradiente electroquímico, de nuevo hacia el lado N de la
membrana. Debido a que los protones se han bombeado al espacio intermembranoso de la
mitocondria en contra de gradiente, ahora pueden fluir nuevamente dentro de la matriz
mitocondrial y mediante la vía ATP-sintasa, se genera ATP en el proceso.
Otro concepto que debe manejarse es el del cianuro como inhibidor enzimático. El
cianuro puede encontrarse como cianuro de hidrógeno (o ácido cianhídrico) ya sea en fase
acuosa (HCN(ac)) o como parte de moléculas de gas (HCN(g)), formando compuestos
como el cloruro de cianógeno (CNCl) y el bromuro de cianógeno (CNBr), o encontrarse en
complejos cristalinos tetraédricos como el cianuro de sodio (NaCN) y el cianuro de potasio
(KCN). Es utilizado en el ámbito industrial, minero, en la galvanoplastia de electrodeposición
de zinc, oro, cobre y especialmente plata y de uso en la producción de plásticos de base
acrílica.
Es una sustancia potencialmente letal, actuando como tóxico a través de la inhibición del
complejo citocromo c oxidasa, y por ende bloqueando la cadena transportadora de
electrones, sistema central del proceso de respiración celular. Por consecuencia, causa una
baja en la producción de ATP intracelular, impidiendo la homeostasis de las células. Afecta
también, al estar cargado negativamente, el traspaso de electrones por medio de canales,
creando un ambiente positivo dentro de la célula. Esto produce una gran cantidad de cargas
que generan suficiente energía como para que el AMP (Adenosín monofosfato) cíclico se
pueda convertir en ADP (Adenosín difosfato), creando una sobreestimulación en varios
procesos.
El principal efecto nocivo y letal de las diversas variedades de cianuro es el de
impedir que el oxígeno portado por los glóbulos rojos pueda ser utilizado como aceptor de
hidrógeno en el final de la cadena respiratoria intramitocondrial. En una autopsia, el cadáver
presenta gran cantidad de oxígeno en las venas y una gran cantidad de ácido láctico,
producto de la fermentación realizada por las células carentes de oxígeno.
El cianuro no es persistente ni asfixiante, ya que en la naturaleza se destruye por
acción de la luz solar (por medio del ozono), descomponiéndose por oxidación en gases de
tipo COx y NOx. Creando cloratos y nitritos muy utilizados en la purificación del agua
contaminada con plomo.
Los inhibidores enzimáticos se clasifican en dos clases amplias: aquellos que
causan inactivación irreversible de las enzimas y los que sus efectos inhibitorios pueden
revertirse. Los inhibidores de la primera clase usualmente causan una modificación
covalente inhibitoria de la estructura enzimática. El cianuro es un ejemplo clásico de
inhibidor irreversible de enzima: al unirse en forma covalente a la citocromo oxidasa
mitocondrial, el cianuro inhibe todas las reacciones asociadas con el transporte de
electrones.
El efecto cinético de los inhibidores irreversibles es disminuir la concentración de
enzima activa, disminuyendo así las concentraciones máximas posibles del complejo ES.
Debido a que la velocidad de actividad enzimática limitante es frecuentemente K
2
[ES], es
claro que bajo estas circunstancias la disminución en la concentración de la enzima tiende a
una disminución en la velocidad de la reacción.
Los inhibidores reversibles también se pueden dividir en dos categorías principales;
inhibidores competitivos e inhibidores no competitivos, y una tercera categoría que rara vez
se encuentra los inhibidores que no compiten.
Discusión:
La discusión comienza con una breve lectura del caso, luego de eso se lanza la
primera pregunta disparadora: ¿Cómo podemos explicar los distintos síntomas y signos de
las víctimas? A lo cual se responde de manera colectiva al igual que todas las preguntas del
caso llegando a las siguientes respuestas: Uno de los signos que podemos encontrar es el
color rojo cereza o también conocido como rojo brillante, muy oxigenada en la piel de las
víctimas que es debido al incremento de la saturación de la hemoglobina en sangre venosa;
falta de oxígeno y no permite su utilización en las células.
Seguido a eso pasamos a explicar el motivo que causó las muertes.
Las víctimas minutos antes de fallecer presenciaron un fuerte malestar acompañado de
náuseas el cual culminó en un paro cardio-respiratorio, causal que aparece en las actas de
defunción. Sin embargo, este paro cardio-respiratorio se debe a la intoxicación por cianuro.
El cianuro es una sustancia química caracterizada por la presencia de una unidad química
formada por el enlace carbono-nitrógeno (CN) se combina con una gran mayoría de
compuestos orgánicos e inorgánicos. Es potencialmente letal actuando rápidamente sobre
el sistema respiratorio. Básicamente el cianuro se presenta como cianuro de hidrógeno
(HCN) que es un gas, o en forma de cristales como el cianuro de sodio (NaCN) o el cianuro
de potasio (KCN).
Posteriormente a haber definido este compuesto se comentaron peculiaridades del mismo,
tales como que el cianuro se caracteriza por un olor a almendras amargas pero no siempre
emana este olor y no todas las personas pueden detectarlo. Esto último se debe a que la
capacidad de detectarlo está en un gen recesivo asociado al cromosoma X femenino.
Por otra parte se mencionó que el cianuro se utiliza en productos farmacéuticos
como el laetril, una sustancia para combatir el cáncer, y el nitroprusiato, una droga para
reducir la presión arterial. También se encuentra cianuro en las vendas quirúrgicas que
promueven la cicatrización.
Luego de este espacio donde comentamos curiosidades sobre el cianuro
procedimos a definir en qué proceso a nivel celular actúa el tóxico. A esto se respondió que
inhibe la cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa. El cianuro es un
ejemplo clásico de inhibidor irreversible de enzima: al unirse en forma covalente a la
citocromo oxidasa mitocondrial, el cianuro inhibe todas las reacciones asociadas con el
transporte de electrones, es decir bloquea tanto la respiración como la síntesis de ATP.
La siguiente pregunta disparadora realizada fue con el fin de indagar sobre la
existencia de un centro a nivel nacional especializado en situaciones como la del caso, es
decir, en intoxicaciones. Colectivamente se comentó sobre el Centro de Información y
Asesoramiento Toxicológico (CIAT), el mismo se encuentra abierto a consultas de la
comunidad todos los días del año las veinticuatro horas del día.
La siguiente pregunta que realizamos fue cómo esperábamos encontrar el lactato y
la glucosa, y a qué proceso se debía. El cianuro una vez que se encuentra en el torrente
sanguíneo, forma un complejo estable de citocromo oxidasa, si la misma no funciona bien,
las células no consiguen aprovechar el oxígeno del torrente sanguíneo, lo que causa hipoxia
cito-tóxica. La falta de oxígeno provoca que el metabolismo cambie de aerobio a anaerobio,
lo que conlleva a la acumulación de lactato en la sangre.
Posterior a esto comentamos que en el caso de un individuo en condiciones
normales, el consumo mitocondrial de oxígeno es constante. Mientras que para el individuo
que presenta intoxicación por cianuro, el consumo mitocondrial de oxígeno se ve detenido,
debido a que el cianuro inhibe de manera competitiva a la enzima citocromo c oxidasa
(complejo IV de la cadena de transporte de electrones), provocando un desacoplado en
todo el proceso.
Luego de esto y para finalizar nos cuestionamos si en una hipotética situación la
intoxicación ocurriera con dinitrofenol o rotenona, ¿qué ocurriría?. En conjunto con todos los
compañeros planteamos que la rotenona es un inhibidor al igual que el cianuro,
diferenciándose en que esta inhibe al complejo I. Dicho esto procedimos a comentar que la
cadena de transporte de electrones puede comenzar tanto por el complejo I como por el II,
así que si bien el proceso no ocurre de la misma manera a que si funcionase el I, este
proceso se produce igual. La diferencia es que en este caso se produce menos ATP y
consume menos oxígeno. Por otr parte, el dinitrofenol es un desacoplante, la función de
esta sustancia es introducir hidrogeniones desde el espacio intermembrana hacia la matriz
mitocondrial, de manera que produce una igualación en las cargas a cada lado de la
membrana interna y concentración de hidrogeniones. Es por esto que van a pasar menos
H+ por la ATP sintasa, de manera que se producirán menos moléculas de ATP. En caso de
que la intoxicación fuese con este compuesto, la fosforilación oxidativa se produciría de
igual manera, consumiendo igual O2 pero se obtendría menor cantidad de ATP.
Conclusiones:
Al finalizar este caso, podemos decir que hemos cumplido los objetivos propuestos
ya que mediante la discusión analizamos de qué forma el cianuro afecta las vías
metabólicas relacionadas con la sÍntesis de ATP.
A su vez, pudimos observar y analizar de qué forma actúan y cómo influyen en el
metabolismo los diferentes inhibidores enzimáticos y desacopladores.
También podemos concluir que, gracias a la discusión contamos con información
acerca de a qué institución debemos recurrir en casos de intoxicación o sospechas de haber
ingerido sustancias tóxicas.
Bibliografía:
● EcuRed, página web, consultada el 01 de octubre de 2019, disponible en:
https://www.ecured.cu/Fosforilaci%C3%B3n_oxidativa
● Principios de Bioquímica, Cuarta Edición, David L. Nelson, Michael M. Cox, Capítulo
19: Fosforilación oxidativa y Fotofosforilación.
● Cienciaes.com, página web, consultada el 30 de setiembre de 2019, disponible en:
https://cienciaes.com/neutrino/2012/10/16/almendras-amargas/
● Wikipedia, página web, consultada el 30 de setiembre de 2019, disponible en:
https://es.m.wikipedia.org/wiki/2,4-dinitrofenol
● EcuRed, página web, consultada el 30 de setiembre de 2019, disponible en:
https://www.ecured.cu/Rotenona
● EcuRed, página web, consultada el 30 de setiembre de 2019, disponible en:
https://www.ecured.cu/Cianuro
● The medical biochemistry page, página web, consultada el 02 de octubre de 2019,
disponible en: https://themedicalbiochemistrypage.org/es/enzyme-kinetics-sp.php
Informe del caso 6-719620e77d71659f31a058bd7c2f2ddc.pdf
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