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ICTERICIA Y COLESTASIS
Las causas más frecuentes de ictericia son la sobreproducción de bilirrubina, la
hepatitis y la obstrucción del flujo biliar. La bilis hepática atiende dos funciones
principales:
1) La emulsión de la grasa de la dieta en la luz intestinal mediante la acción detergente
de las sales biliares.
2) La eliminación de la bilirrubina, del exceso de colesterol, los xenobióticos y otros
productos de desecho que no son suficientemente hidrosolubles para ser excretados
por la orina. Las alteraciones de la formación de la bilis se observan en la clínica como
un cambio de color amarillento en la piel y la esclerótica (ictericia e icterus,
respectivamente) debido por la retención de bilirrubina y como colestasis, retención
sistémica no sólo de bilirrubina sino también de otros solutos eliminados por la bilis.
Para entender la fisiopatología de la ictericia es importante familiarizarse en primer
lugar con los aspectos más importantes de la formación y metabolismo de la bilis. El
metabolismo de la bilirrubina en el hígado consta de cuatro etapas independientes
pero relacionadas entre sí: la captación procedente de la circulación, el
almacenamiento intracelular, la conjugación con ácido glucurónico y la excreción biliar,
que se describen a continuación.
Bilirrubina y formación de la bilis
La bilirrubina es el producto final de la degradación del hemo. La mayoría de la
producción diaria (0,2-0,3 g, 85%) procede de la degradación de los eritrocitos
senescentes por el sistema mononuclear fagocítico, especialmente en el bazo, hígado
y médula ósea. La mayor parte del resto (15%) de la bilirrubina procede del ciclo
metabólico del hemo y las hemoproteínas en el hígado (p. ej., el sistema citocromo P-
450) y de la destrucción prematura de los precursores de los eritrocitos en la médula
ósea. Sea cual sea su origen, la oxigenasa del hemo intracelular oxida esta molécula
para formar biliverdina (paso 1), que se reduce inmediatamente a bilirrubina por la
biliverdina reductasa. A continuación, se libera la bilirrubina formada fuera del hígado y
se une a la albúmina sérica (paso 2).
La unión a la albúmina es necesaria para transportar la bilirrubina porque es
prácticamente insoluble en soluciones acuosas en un pH fisiológico. El procesamiento
hepático de la bilirrubina consiste en la captación mediada por portadores en la
membrana sinusoidal (paso 3), conjugación con una o dos moléculas de ácido
glucurónico mediante la bilirrubina uridin-difosfato (UDP)-glucuroniltransferasa
(UGT1A1, paso 4) en el retículo endoplásmico y excreción de los glucurónidos de
bilirrubina hidrosolubles no tóxicos en la bilis. La mayoría de los glucurónidos de
bilirrubina se desconjugan en la luz intestinal por las β-glucuronidasas bacteriana y se
degradan para formar urobilinógenos incoloros (paso 5). Los urobilinógenos y el
residuo del pigmento intacto se excretan principalmente por las heces.
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Aproximadamente el 20% de los urobilinógenos formados se reabsorben en íleon y
colon, volviendo hacia el hígado y siendo excretados de nuevo en la bilis. Una
pequeña cantidad del urobilinógeno reabsorbido se excreta en la orina. Las
mutaciones de la UGT1A1 causan hiperbilirrubinemias no conjugadas hereditarias:
síndromes de Crigler-Najjar tipos I y II y síndrome de Gilbert.
Dos tercios de los materiales orgánicos de la bilis son las sales biliares, que se forman
por la conjugación de los ácidos biliares con taurina o glicina. Los ácidos biliares, los
principales productos catabólicos del colesterol, forman un grupo de esteroles
hidrosolubles; los ácidos biliares más importantes en el hombre son el ácido cólico y el
ácido quenodesoxicólico. Los ácidos biliares de las sales biliares actúan como
detergentes muy eficaces. Su principal función fisiológica es solubilizar los lípidos
hidroinsolubles segregados por los hepatocitos en la bilis, y también solubilizar los
lípidos de la dieta en la luz intestinal. El 95% de los ácidos biliares segregados,
conjugados o no conjugados, se reabsorben desde la luz intestinal y recirculan en el
hígado (circulación enterohepática), con lo que se mantiene una gran mezcla
endógena de ácidos biliares que colabora en las funciones digestivas y excretoras.
Fisiopatología de la ictericia
En el organismo se puede acumular tanto la bilirrubina no conjugada como conjugada
(glucurónidos de bilirrubina). Hay dos diferencias fisiopatológicas importantes en las
dos formas de bilirrubina. La bilirrubina no conjugada es prácticamente insoluble en
agua en un pH fisiológico y se encuentra formando complejos estrechos con la
albúmina sérica. Esta forma no puede excretarse por la orina, incluso cuando sus
concentraciones en sangre son altas. Normalmente, encontramos una cantidad muy
pequeña de bilirrubina no conjugada entre los aniones plasmáticos no unidos a la
albúmina. Esta fracción de bilirrubina libre puede difundir hacia los tejidos, en particular
en el cerebro de los lactantes y produce una lesión tóxica. La fracción plasmática libre
aumenta en la enfermedad hemolítica o cuando los fármacos que se unen a proteínas
desplazan a la bilirrubina procedente de la albúmina.
En consecuencia, la enfermedad hemolítica del recién nacido (eritroblastosis fetal) da
lugar a la acumulación de la bilirrubina no conjugada en el cerebro, provocando un
daño neurológico grave que se conoce como kernicterus.
Por el contrario, la bilirrubina conjugada es un producto hidrosoluble no tóxico y sólo
se une laxamente a la albúmina. Debido a su solubilidad y a su débil asociación con la
albúmina, el exceso de bilirrubina conjugada en plasma se excreta en la orina. En la
hiperbilirrubinemia conjugada prolongada, una porción del pigmento circulante se
puede unir covalentemente a la albúmina, es lo que se conoce como fracción delta de
la bilirrubina.
Las concentraciones de bilirrubina sérica en el adulto normal varían entre 0,3 y 1,2
mg/dl; la ictericia es evidente cuando la bilirrubina sérica aumenta por encima de 2-2,5
mg/dl y en caso de enfermedad grave puede llegar hasta 30-40 mg/dl. La ictericia
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aparece cuando se altera el equilibrio entre la producción y la eliminación de la
bilirrubina por uno o más de los siguientes mecanismos:
1) producción extrahepática excesiva de bilirrubina;
2) una menor captación en los hepatocitos;
3) deterioro de la conjugación;
4) disminución de la excreción hepatocelular, y
5) deterioro del flujo biliar.
Los tres primeros mecanismos producen hiperbilirrubinemia no conjugada y los dos
últimos producen una hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada. Aunque
podemos encontrar más de un mecanismo funcionantes, en general predomina uno de
ellos, por lo que la forma más importante de la bilirrubina plasmática es muy útil para
evaluar las causas posibles de la hiperbilirrubinemia.
Hay dos afecciones que aparecen como consecuencia de defectos específicos del
metabolismo hepatocelular de la bilirrubina.
Ictericia neonatal
La maquinaria hepática responsable de la conjugación y excreción de la bilirrubina no
madura plenamente hasta las 2 semanas de vida, por lo que prácticamente todos los
recién nacidos desarrollan una hiperbilirrubinemia no conjugada leve y transitoria que
se conoce como ictericia neonatal o ictericia fisiológica del recién nacido, que se
exacerba por la lactancia materna como consecuencia de las enzimas de la leche
materna que desconjugan la bilirrubina. No obstante, la ictericia mantenida del recién
nacido es anormal, como se comenta más adelante al hablar de la hepatitis neonatal.
Hiperbilirrubinemias hereditarias
En el síndrome de Crigler-Najjar tipo I la UGT1A1 hepática está completamente
ausente y la bilis incolora contiene solamente cantidades mínimas de bilirrubina no
conjugada. El hígado es morfológicamente normal en el microscopio óptico y
electrónico. No obstante, la bilirrubina sérica no conjugada alcanza concentraciones
muy altas, produciendo una ictericia e icterus graves. Sin el trasplante de hígado, esta
afección es invariablemente mortal, provocando la muerte como consecuencia del
kernicterus en los primeros 18 meses de vida.
El síndrome de Crigler-Najjar tipo II es un trastorno no mortal y menos grave en el que
la actividad de la enzima UGTIA1 está muy disminuida y sólo puede formar bilirrubina
no glucuronizada. A diferencia del tipo I, la única consecuencia importante es una piel
extraordinariamente amarilla.
El síndrome de Gilbert es una afección hereditaria benigna relativamente frecuente
que se presenta con hiperbilirrubinemia leve fluctuante en ausencia de hemólisis o
hepatopatía. La actividad hepática de glucuronización de la bilirrubina es un 30% de la
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normal, una reducción menor que en los síndromes de Crigler-Najjar. La
hiperbilirrubinemia leve puede pasar desapercibida durante años y no se asocia a
trastornos funcionales. Cuando se detecta en la adolescencia o la edad adulta, se
asocia a estrés causado, por ejemplo, por una enfermedad intercurrente, un ejercicio
agotador o el ayuno. El síndrome de Gilbert no tiene consecuencias clínicas en sí
mismo, excepto por la ansiedad que la persona afectada por la ictericia podría sufrir
por este problema que, por lo demás, es inocuo, si bien las personas afectadas son
más susceptibles a los acontecimientos adversos de los fármacos que se metabolizan
por el sistema UGT1A1.
El síndrome de Dubin-Johnson es un trastorno autosómico recesivo que se caracteriza
por una hiperbilirrubinemia conjugada crónica. Se debe a un defecto de la excreción
hepatocelular de glucurónidos de bilirrubina a través de la membrana canalicular. El
hígado adquiere una pigmentación oscura por los gránulos pigmentados groseros que
se depositan dentro del citoplasma de los hepatocitos. Con el microscopio electrónico
se demuestra que el pigmento se localiza en los lisosomas. Por lo demás, el hígado es
normal. Aparte de la ictericia crónica o recurrente de intensidad fluctuante, la mayoría
de los pacientes está asintomática y tiene una esperanza de vida normal.
El síndrome de Rotor es una forma rara de hiperbilirrubina conjugada asintomática que
se asocia a varios defectos de la captación y excreción hepatocelular de los pigmentos
relacionados con la bilirrubina. Se desconocen las bases moleculares precisas de este
síndrome. El hígado es morfológicamente normal. Al igual que sucede con el síndrome
de Dubin-Johnson, los pacientes con síndrome de Rotor tienen ictericia pero, por lo
demás, llevan una vida normal.
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Colestasis
La colestasis indica una alteración patológica del deterioro de la formación de bilis y
del flujo biliar que conduce a la acumulación del pigmento biliar en el parénquima
hepático. Se puede deber a una obstrucción intra- o extrahepática de las vías biliares,
o a defectos de la secreción biliar en los hepatocitos. Puede haber ictericia, prurito,
xantomas cutáneos (acumulación focal de colesterol) o síntomas relacionados con la
malabsorción intestinal, incluidas las deficiencias nutricionales de las vitaminas
liposolubles A, D o K. Un resultado característico del laboratorio es la elevación de la
fosfatasa alcalina sérica y de la g -glutamil transpeptidasa (GGT), enzimas presentes
en las membranas apicales de los hepatocitos y en las células epiteliales de las vías
biliares.
Morfología. Las características morfológicas de la colestasis dependen de su
intensidad, duración y causa subyacente. Un hecho común a la colestasis obstructiva y
no obstructiva es la acumulación del pigmento biliar dentro del parénquima hepático.
En los canalículos biliares dilatados se ven tapones de bilis alargados, de un color
verde o pardo. La rotura de los canalículos conduce a la extravasación de la bilis, que
es fagocitada con rapidez por las células de Kupffer. Las gotículas del pigmento biliar
también se acumulan dentro de los hepatocitos, que pueden adoptar un aspecto
espumoso y fino (degeneración plumosa).
La obstrucción del árbol biliar, tanto intra- como extrahepática, causa la distensión de
las vías biliares y conductillos proximales por la bilis. La estasis biliar y la presión
retrógrada inducen la proliferación de las células epiteliales de los conductos y la
aparición de asas y duplicaciones de conductos y conductillos en los espacios porta. El
laberinto de conductillos reabsorbe las sales biliares segregadas y protegen a las vías
biliares distales obstruidas de su acción detergente tóxica. En la histología podemos
ver edema del espacio porta e infiltrados de neutrófilos periductales. La colestasis
obstructiva prolongada conduce no sólo a cambios plumosos de los hepatocitos, sino
también a la disolución focal de los hepatocitos por los detergentes, dando lugar a
lagos biliares llenos de restos celulares y pigmento. Si no se alivia la obstrucción, se
produce la fibrosis del espacio porta y, en último término, la cirrosis biliar.
Como la obstrucción biliar extrahepática es susceptible de resolución quirúrgica en
muchos casos, es imperativo establecer un diagnóstico correcto y con prontitud. Por el
contrario, la colestasis debida a la enfermedad del árbol biliar intrahepático o a un
fracaso secretor hepatocelular (lo que se conoce colectivamente como colestasis
intrahepática) no se beneficia de la cirugía (excepto el trasplante) y el estado del
paciente puede empeorar con el procedimiento quirúrgico.
En consecuencia, hay una cierta urgencia quirúrgica para establecer el diagnóstico
correcto de la causa de la ictericia y la colestasis.
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