Sedante (ansiolítico) debe aminorar la ansiedad y ejercer un efecto calmante. El grado de depresión del SNC debe ser mínimo.
Hipnótico: produce somnolencia y alentar el inicio y mantenimiento de un estado de sueño.
Los efectos hipnóticos involucran una depresión más pronunciada del SNC que la sedación, y esto se puede lograr con muchos
fármacos de esa clase sólo aumentando la dosis. La depresión es dependiente de la dosis. Sin embargo, los fármacos individuales
difieren en relación entre dosis y grado de depresión.
Con dosis todavía mayores, los sedantes-hipnóticos pueden deprimir centros respiratorios y vasomotores en bulbo raquídeo y
causar coma y muerte.
CLASIFICACIÓN QUÍMICA
Las benzodiacepinas son sedantes-hipnóticos muy utilizados. También se utilizan barbitúricos, antidepresivos y antipsicóticos.
Ciertos antihistamínicos también son sedantes-hipnóticos.
1-Farmacocinética
A- Absorción y distribución: la velocidad de absorción depende de varios efectos, como lipofilicidad. Gran parte de los
barbitúricos y otros s-h se absorben con rapidez hacia la sangre VO.
Todos los s-h cruzan la barrera placentaria y pueden contribuir a la depresión de las funciones vitales del RN. También
son detectables en leche materna y pueden ejercer efectos depresores en el lactante.
B- Biotransformación: la semivida de eliminación de estos fármacos depende sobre todo de la velocidad de su
transformación metabólica hepática
Benzodiacepinas: metabolismo hepático. La velocidad depende de los fármacos individuales. Casi todas sufren
reacciones de fase I. Los metabolitos se conjugan después (reacciones de fase II) para ser excretados por orina. Muchos
metabolitos de fase I tienen actividad farmacológica, algunos con semivida prolongada. Éstos son los que causarán
efectos acumulativos con múltiples dosis.
Barbitúricos: en la mayoría de los casos, sólo se excretan cantidades insignificantes sin cambios. El metabolismo suele
ser lento. Las dosis múltiples pueden llevar a efectos acumulativos.
Hipnóticos nuevos: la semivida de eliminación es mayor en mujeres y se incrementa en edad avanzada. Degradación
hepática
C- Excreción: metabolitos hidrosolubles formados en fase II se excretan sobre todo por riñón. En la mayor parte de los
casos, los cambios en la función renal ni tienen un efecto notorio sobre la eliminación de los fármacos originales.
D- Factores que afectan la biodisponibilidad: mayormente por alteración hepática por aumento o decremento en enzimas
microsómicas inducido por fármacos. En pacientes de edad muy avanzada y aquellos con hepatopatía grave, la
semivida de eliminación de estos fármacos a menudo aumenta de manera significativa. En tales casos, las dosis
múltiples pueden causar efectos excesivos en SNC.
2-Farmacodinamia:
A- Receptor GABA
A
:
Se encuentran en las membranas neuronales del SNC. Este receptor actúa como conducto del ión cloruro y es activado
por el neurotransmisor GABA
Las benzodiacepinas y barbitúricos tienen poca afinidad por GABA
B
B- Neurofarmacología:
El GABA es un NT inhibidor del SNC.
Benzodiacepinas: potencian la inhibición GABAérgica en todos los niveles del neuroeje; no sustituyen al GABA pero
parecen aumentar sus efectos por mecanismos alostéricos sin influir directamente en los receptores o la abertura de
los conductos de cloro relacionados. El aumento de la conductancia del ion cloruro inducido por la interacción de
benzodiacepinas con GABA toma la forma de un aumento en la frecuencia de eventos en la abertura del conducto.
Barbitúricos: facilitan las acciones del GABA en múltiples sitios del SNC, pero parecen aumentar la duración de la
abertura de los conductos del cloro controlados por GABA. En altas concentraciones, pueden ser GABAmiméticos, con
activación directa de los conductos de cloro. Tales efectos implican un sitio de unión o varios, diferentes de los de las
BZD. Son menos selectivos porque también deprimen las acciones del NT excitador, ácido glutámico, por unión al
receptor AMPA. Los barbitúricos ejercen también efectos de membrana no sinápticos en paralelo de aquellos sobre la
transmisión de GABA y glutamato. Estos sitios múltiples de acción pueden ser la base de su capacidad de inducción
anestésica quirúrgica completa y de los efectos depresores centrales más pronunciados (que originan su bajo margen
de seguridad) en comparación con los demás.
C- Ligandos del sitio de unión de las BZD (agonistas, antagonistas y agonistas inversos)
D- Efectos:
*Sedación: calmante con disminución de la ansiedad a dosis relativamente bajas. Sin embargo, en la mayor parte de los
casos, los efectos ansiolíticos se acompañan de algunos efectos depresores de las funciones psicomotoras y cognitivas.
BZD: amnesia anterógrada dependiente de la dosis (imposibilidad de recordar sucesos que ocurrieron durante la
duración de acción del fármaco)
*Hipnosis: inducen sueño si se administran en dosis suficientemente altas. Disminuyen la latencia de inicio de sueño,
aumentan la duración de la etapa 2 del sueño NREM, disminuyen la duración del sueño REM y disminuyen la etapa 4
del sueño NREM de ondas lentas.
*Anestesia: las dosis altas de algunos deprimen el SNC hasta la etapa III de la anestesia general. Lo adecuado de un
fármaco en particular como adyuvante en anestesia depende sobre todo de su rapidez de inicio y duración del efecto.
Barbitúricos: hay algunos muy liposolubles y penetran con rapidez al tejido cerebral después de su administración IV,
favorece su uso para inducir anestesia. La distribución hística rápida (no su eliminación rápida) contribuye a la corta
duración de acción de estos fármacos, característica útil para la recuperación de la anestesia.
Benzodiacepinas: se administran por vía IV, a menudo en combinación con otros fármacos. A grandes dosis como
adyuvantes de la anestesia general contribuyen a una depresión respiratoria persistente después de la anestesia, que
probablemente se relaciona con la semivida relativamente prolongada y la formación de metabolitos activos. Tales
acciones depresoras suelen ser reversibles (flumazenilo)
*Anticonvulsivos: muchos son capaces de inhibir la aparición y diseminación de actividad eléctrica epileptiforme en
SNC. Hay alguna selectividad en varios miembros porque pueden ejercer efectos anticonvulsivos sin depresión notoria
del SNC (aunque tal vez se altere la función psicomotora)
Varias BZD son suficientemente selectivas para tto convulsiones.
De los barbitúricos, fenobarbital y metarbital son fármacos eficaces para el tto de convulsiones tonicoclónicas
generalizadas, aunque no son de primera elección
*Relajación muscular: algunos tienen efectos inhibidores sobre los reflejos y transmisión, y a dosis altas pueden
suprimir la transmisión en la unión neuromuscular
*Respiración y cardiovascular: a dosis hipnóticas en pacientes sanos, los efectos son comparables con cambios durante
sueño natural. Incluso a dosis terapéuticas pueden producir depresión respiratoria significativa en pacientes con
enfermedad pulmonar. Los efectos sobre la respiración tienen relación con la dosis, y la depresión del centro
respiratorio bulbar es causa usual de muerte por sobredosis.
Con las dosis que causan hipnosis no se observan efectos significativos sobre el sistema cardiovascular en sujetos
sanos. En estados de hipovolemia, IC y otras enfermedades, las dosis normales pueden causar depresión CV, tal vez
como resultado de acciones en centro vasomotores bulbares. Con dosis tóxicas, la contractilidad miocárdica y el tono
vascular pueden deprimirse un poco por efectos centrales y periféricos, tal vez por facilitación de la acción de la
adenosina, que llevan al colapso circulatorio.
Los efectos son más intensos cuando se administran por vía IV.
3-Tolerancia: dependencia psicológica y fisiológica
Es muy frecuente la menor capacidad de respuesta después de la exposición repetida. Puede ser necesario aumentar la dosis
requerida para mantener la mejoría de los síntomas o favorecer el sueño.
Ocurre tolerancia parcial cruzada entre S-H y etanol.
Un aumento en la velocidad del metabolismo farmacológico (tolerancia metabólica) puede ser en parte resultado de la
administración crónica de barbitúricos, pero los cambios en la respuesta de SNC (tolerancia farmacodinámica) son de mayor
importancia para casi todos los sedantes-hipnóticos. En el caso de las BZD hay tolerancia con el uso prolongado y por disminución
en la cantidad de receptores.
Las propiedades de los S-H han llevado al uso compulsivo erróneo de ellos. Por esto, se clasifican como fármacos de esquema III-IV
para fines de prescripción.
Como consecuencias del abuso, al principio, el componente psicológico puede simular patrones de conducta neurótica simple,
difíciles de diferenciar de los bebedores habituados de café o fumadores de cigarrillos. Cuando el uso se vuelve compulsivo,
aparecen complicaciones más graves, incluidas dependencia fisiológica y tolerancia.
Dependencia fisiológica: estado alterado que requiere la administración continua del fármaco para evitar un síndrome de
abstinencia o privación. Se caracteriza por estados crecientes de ansiedad, insomnio y excitabilidad del SNC, que puede avanzar
hasta convulsiones. Casi todos pueden provocarlo con uso prolongado. La intensidad de los síntomas difiere entre fármacos
individuales y depende de la magnitud de la dosis usadas inmediatamente antes del cese de la administración. Dosis más altas,
signos más graves. Fármacos con semivida más larga se eliminan con suficiente lentitud para lograr una activación gradual con
pocos síntomas físicos. Los de semivida más breve para efectos hipnóticos puede llevar a signos de abstinencia incluso entre dosis.
ANTAGONISTAS DE LAS BZD: FLUMAZENILO
Tiene alta afinidad por el sitio de unión de BZD en el receptor GABA y actúa como antagonista competitivo. Bloquea muchas de las
acciones de las BZD pero no de todos los H-S (etanol, opioides o anestésicos generales).
Se utiliza para revertir las sobredosis de BZD y acelerar la recuperación después del uso en procedimientos anestésicos y
diagnósticos.
Cuando se administra por vía IV, actúa rápido pero tiene semivida breve (0,7 a 1,3h) por su depuración hepática rápida. Puesto
que las BZD tienen duración más prolongada, como la sedación persiste, se requiere la administración repetida del antagonista.
EA: agitación, confusión, mareo y náusea. Puede causar síndrome de abstinencia en aquellos con dependencia fisiológica a BZD. En
aquellos que han ingerido BZD con antidepresivos tricíclicos pueden ocurrir convulsiones y arritmias cardíacas después de la
administración de flumazenilo.
Farmacología clínica(aplicada)
Hipnóticos y sedantes (MaJu).doc
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