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El principio de la segregación describe el
comportamiento de los cromosomas en la meiosis.
Durante la meiosis, los genes de los cromosomas se
segregan y se transmiten como entidades distintas
de una generación a la siguiente
Conceptos básicos de genética formal
Aportaciones de Gregor Mendel
Los rasgos monogénicos se conocen también como
“mendelianos”. Mendel estudió rasgos determinados
por un único gen. La variación de cada uno de estos
rasgos está causada por la presencia de diferentes
alelos en loci individuales.
De ese trabajo surgieron varios principios importantes:
1. El principio de la herencia dominante y
recesiva
2. El principio de la segregación: que afirma que
los organismos que se reproducen
sexualmente tienen genes que aparecen en
parejas y que sólo un miembro de esta pareja
se transmite a la descendencia. Afirma que los
genes permanecen intactos y distintos. Si en
lugar de permanecer distintos, los genes se
mezclaran de algún modo en la descendencia,
sería imposible analizar la transmisión de la
herencia de una generación a la siguiente
3. El principio de la transmisión independiente:
los genes de diferente loci se transmiten de
manera independiente. Dicta que la
transmisión de un alelo específico en un locus
no afecta al alelo que transmitirá en otro
locus.
Concepto de fenotipo
Genotipo es la constitución genética de un individuo
en un locus.
Fenotipo es lo que se observa física o clínicamente.
Los individuos con dos genotipos diferentes, un
homocigoto dominante y un heterocigoto pueden
tener el mismo fenotipo.
El fenotipo es el resultado de la interacción del
genotipo y los factores ambientales. El ambiente
puede incluir el ambiente genético.
El fenotipo, que es físicamente observable, tiene su
origen en la interacción del genotipo y el ambiente.
Estructura genealógica básica
La genealogía ilustra las relaciones entre los miembros
de la familia y revela quiénes están afectados o no por
una enfermedad genética. Una flecha suele señalar el
probando, la primera persona que en la que se
diagnostica la enfermedad en la genealogía. Puede
denominarse también “caso inicial”, “caso índex o
propósito”.
Para hablar de los familiares, se hace con grados de
relación:
Primer grado: relacionados a nivel de
progenitor-hijo o hermano
Segundo grado: separados por una generación
(abuelos, nietos, tíos, sobrinos)
Tercer grado: incluirían a los primos hermanos
y los bisnietos
Herencia autosómica dominante
Características
Son bastante infrecuentes en las poblaciones y las más
habituales presentan frecuencias génicas en torno a
0,001.
La mayoría de las veces la descendencia afectada se
produce por la unión de un progenitor no afectado con
un heterocigoto afectado.
El cuadro de Punnett ilustra este tipo de
emparejamientos. El progenitor afectado puede
transmitir un alelo de la enfermedad o un alelo normal
a sus hijos. Cada suceso tiene una probabilidad de 0,5.
Por lo que, de media, la mitad de los hijos serán
heterocigotos y expresaran la enfermedad y la otra
mitad serán homocigotos no afectados.
Características importantes:
Los dos sexos muestran el rasgo
aproximadamente en la misma proporción, y
hombres y en mujeres tienen la misma
probabilidad de transmitírselo a sus hijos
No se saltan generaciones. Tendrá un patrón
de transmisión vertical, por lo que el fenotipo
de la enfermedad se observa en una
generación tras otra.
Herencia autosómica dominante
y recesiva
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Hay transmisión paternofilial del gen de la
enfermedad; aunque esta característica no es
necesaria, su presencia descarta otros
modelos de herencia.
Riesgos de recurrencia
Es la probabilidad de que el hijo de una persona
afectada por una enfermedad, la herede.
Si un progenitor está afectado por la enfermedad y el
otro progenitor no, el riesgo es de ½ (50%)
(Suponiendo que el afectado sea heterocigoto). Hay
que tener en cuenta que cada nacimiento es un suceso
independiente. Aun cuando los padres ya han tenido
un hijo con la enfermedad, el riesgo sigue siendo ½.
Herencia autosómica recesiva
Estas enfermedades son relativamente raras en las
poblaciones. Los portadores heterocigotos de alelos de
enfermedad recesiva son mucho más frecuentes que
los homocigotos afectados. Ambos progenitores de
individuos afectados por enfermedades autosómicas
recesivas son portadores heterocigotos.
Características
Las enfermedades autosómicas recesivas
están presentes en uno o más hijos, pero no
en las generaciones anteriores.
Afecta a hombres y mujeres por igual
La consanguinidad suele estar con mayor
frecuencia en genealogías con este tipo de
enfermedades. En ocasiones es un factor que
contribuye a la aparición de enfermedades
recesivas, ya que las personas emparentadas
suelen tener los mismos alelos causantes de la
enfermedad.
Riesgo de recurrencia
Como mencionamos, el emparejamiento más
frecuente en la enfermedad recesiva es el de dos
progenitores portadores heterocigotos. Esto refleja la
frecuencia de los portadores heterocigotos y el hecho
de que muchas enfermedades recesivas son graves y
los individuos afectados tienen menos probabilidades
de procrear.
En ocasiones, un portador de un alelo causante de
enfermedad se empareja con una persona homocigota
para este alelo y en este caso la mitad de sus hijos
estarían afectados y la otra mitad serían portadores
heterocigotos. Dado que este patrón de herencia imita
el de los rasgos autosómicos dominantes, a veces se le
denomina herencia cuasidominante.
Cuando se emparejan dos personas afectadas por una
enfermedad recesiva, estarán afectados todos sus
hijos.
Dominante frente a recesivo: algunas precauciones
La mayoría de las enfermedades consideradas
dominantes, en realidad son más graves en los
homocigotos afectados que en los heterocigotos.
Una manera útil y válida de distinguir los trastornos
dominantes y recesivos es que en la mayoría de los
trastornos dominantes los heterocigotos están
clínicamente afectados, mientras que en los trastornos
recesivos en su mayor parte no están afectados.
En algunos casos, una enfermedad puede heredarse
de manera autosómica dominante o recesiva, según la
naturaleza de la mutación que altera el producto
génico.
Hay que tener en cuenta que los términos
“dominante” y “recesivo” se aplican a rasgos, no a
genes.
Comparación de los principales atributos de los
patrones de herencia autosómica dominante y recesiva
Atributo
Dominante
Recesivo
Riesgo de
recurrencia
50%
25%
Patrón de
Vertical. El
El fenotipo
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transmisión
fenotipo de la
enfermedad
está presente
generación tras
generación
puede estar
presente en
múltiples
hermanos, pero
normalmente
no en
generaciones
anteriores.
Proporción por
sexos
Otros
Es posible la
transmisión
paternofilial del
gen de la
enfermedad
A veces se
observa
consanguinidad,
sobre todo en
enfermedades
recesivas
infrecuentes.
Factores que afectan a la expresión de los genes
causantes de enfermedad
La mayoría de enfermedades genéticas varían en el
grado de expresión y a veces una persona tiene un
genotipo causante de enfermedad que nunca se
manifiesta en el fenotipo.
Mutación nueva
Si un niño nace con una enfermedad genética que no
ha aparecido previamente en la familia, es posible que
la enfermedad sea el producto de una mutación nueva
(de novo). Lo que significa que el gen transmitido por
uno de sus progenitores sufrió una alteración en la
secuencia de ADN, que provocó una mutación de un
alelo normal a un alelo causante de enfermedad.
Una gran parte de los casos de enfermedades
autosómicas dominantes son consecuencia de
mutaciones nuevas.
Mosaicismo de línea germinal
A veces, dos o más hijos presentan una enfermedad
autosómica dominante o ligada al cromosoma X sin
que haya antecedentes familiares de la enfermedad.
Como una mutación es un proceso infrecuente, resulta
improbable que se deba a múltiples mutaciones
nuevas en la familia. En estos casos el mecanismo
probable se denomina Mosaicismo de línea germinal.
Este describe la presencia de más de una línea celular
genéticamente distinta en el cuerpo. Durante el
desarrollo embrionario de uno de los progenitores, se
produjo una mutación que afectó a la totalidad o a
parte de las células de la línea germinal, pero a pocas o
ninguna de las células somáticas. Así, el progenitor
tiene la mutación en la línea germinal, pero no expresa
la enfermedad porque la mutación está ausente en las
demás células del cuerpo.
Aunque es un fenómeno raro, cuando se da puede
tener efectos significativos en los riesgos de
recurrencia.
Penetrancia reducida (o incompleta)
Una persona con un genotipo causante de enfermedad
podría no mostrar el fenotipo de la enfermedad en
absoluto a pesar de que puede transmitir el alelo
causante de enfermedad a la generación siguiente.
Los portadores obligados son quienes tienen un
progenitor afectado e hijos afectados y, por tanto,
deben ser portadores del alelo.
Las mutaciones nuevas son una causa
frecuente de aparición de enfermedad genética
en una persona sin antecedentes familiares del
trastorno. El riesgo de recurrencia es muy bajo
para los hermanos de la persona afectada, pero
el de sus hijos puede ser elevado.
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Penetrancia dependiente de la edad
Algunas enfermedades genéticas no se hacen
evidentes hasta entrada la edad adulta. El retraso en la
edad de inicio de una enfermedad genética se
denomina Penetrancia dependiente de la edad.
Esto provoca que muchas veces quienes desarrollan
una enfermedad con Penetrancia dependiente de la
edad ya tengan hijos antes de ser conscientes de que
son portadores de un alelo causante de ésta. Si la
enfermedad estuviera presente en el nacimiento, casi
la totalidad de las personas afectadas morirían antes
de llegar a la edad reproductiva y la frecuencia de la
enfermedad en la población sería mucho menor. De
esta forma, el retraso de la enfermedad de inicio de la
enfermedad reduce la selección natural contra un alelo
causante de enfermedad, aumentando su frecuencia
en una población.
Expresión variable
La Penetrancia y la expresión son entidades distintas.
La Penetrancia es un fenómeno de todo o nada: o se
tiene el fenotipo de la enfermedad o no se tiene,
La expresión variable se refiere al grado de gravedad
del fenotipo de la enfermedad.
Un progenitor con expresión leve de la enfermedad
(tan leve que no es consciente de tenerla) puede
transmitir el alelo causante de la enfermedad a un hijo,
que puede manifestar una expresión grave.
Muchos factores pueden afectar a la expresión de una
enfermedad genética, incluyendo influencias
ambientales (alimentación, ejercicio o exposición a
agentes nocivos). En ausencia de un factor ambiental
determinado, el gen causante de la enfermedad se
expresa con una menor gravedad o no se expresa en
absoluto. Otro factor que influye en la expresión es la
interacción de otros genes, denominados genes
modificadores, con el gen causante de la enfermedad.
LA expresión variable puede tener su origen en
distintos tipos de mutaciones (diferentes alelos) en el
mismo locus de la enfermedad. Es lo que se denomina
heterogeneidad alélica.
En resumen, podemos decir que hay tres causas
principales de expresión variable:
1. Heterogeneidad alélica
2. Genes modificadores
3. Factores ambientales
Como son varios los factores que pueden influir en la
expresión de una enfermedad genética, el término
“enfermedad monogénica” es una simplificación
excesiva. Aunque una mutación en un gen puede ser
suficiente para causar una enfermedad de este tipo, en
su gravedad influyen muchos factores genéticos y no
genéticos.
Heterogeneidad de locus
Un único genotipo de enfermedad puede estar
causado por mutaciones en loci diferentes en
diferentes familias.
Pleiotropía
Los genes que provocan más de un efecto discernible
en el cuerpo son pleiotrópicos.
Ejemplos:
Enfermedad
A que afecta
Síndrome de
Marfan
ojo, esqueleto y sistema
cardiovascular
Fibrosis
quística
Glándulas sudoríparas, pulmones y
páncreas
OI
Huesos, dientes y escleróticas
Albinismo
Pigmentación y desarrollo de la fibra
óptica
Consanguinidad en poblaciones humanas
Dado que los familiares comparten con mayor
frecuencia genes heredados de un antepasado común,
las uniones consanguíneas tienen más probabilidades
de producir hijos afectados por trastornos
autosómicos recesivos. Es posible cuantificar el
porcentaje de secuencia de ADN compartido por una
pareja de familiares mediante una estimación del
coeficiente de parentesco.
Hermanos: ½ secuencias de ADN
Tíos/sobrinos: ¼ de las secuencias
Primos hermanos: 1/8 de secuencias
Primos segundos: 1/16 de secuencias
Consanguinidad y frecuencia de las enfermedades
recesivas
La probabilidad de que un portador se empareje con
otro portador es 21 veces mayor en un matrimonio
entre primos hermanos que en un matrimonio entre
individuos no emparentados. Esto ilustra un principio
importante: Mientras más rara es la enfermedad
recesiva, más probabilidades hay de que los
progenitores de un individuo afectado sean
consanguíneos.
Consecuencias de la consanguinidad para la salud
Se calcula que cada persona es portadora del
equivalente de entre una y cinco mutaciones recesivas
que serían mortales para los hijos si se emparejan con
otra copia de mutación. Por esto se espera que los
emparejamientos entre familiares produjeran hijos con
enfermedades genéticas con mayor frecuencia. Las
tasas de mortalidad de los hijos de matrimonios entre
primos hermanos son sustancialmente superiores las
de la población en general.
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