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INTERRELACIONES
METABÓLICAS
Interrelaciones metabólicas entre tejidos
especializados. Ciclo Ayuno-Alimentación.
Interrelaciones metabólicas en estados
fisiológicos y patológicos.
2014
Dra. Brandan, Nora
Profesora Titular. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Dra. Aguirre, Ma. Victoria
Profesora Adjunta. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Dr. Agolti, Gustavo
Profesor adjunto. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Vila, Maria Virginia
Ayudante alumna por concurso. Cátedra de Bioquímica. Facultad de
Medicina. UNNE.
Tabla de contenidos
Introducción. Pág. 1
Compartimentalización celular. Pág. 2.
Conexiones clave: Glucosa-6-fosfato, Piruvato y Acetil-CoA. Pág. 2.
Mecanismos en la regulación metabólica. Pág. 3.
Especialización metabólica de los tejidos. Pág. 3.
Hígado. Pág. 3.
Músculo Esquelético. Pág. 4.
Tejido adiposo. Pág 5.
Cerebro. Pág. 6.
Interrelación metabólica entre los tejidos especializados. Pág. 6.
Adaptación metabólica a la dieta: ciclo de ayuno-alimentación. Pág. 7.
Estado de buena nutrición. Pág 7.
Estado de ayuno temprano. Pág. 8.
Estado de ayuno tardío. Pág. 10.
Interrelaciones metabólicas en estados fisiológicos. Pág. 11.
Ejercicio. Pág. 11.
Embarazo. Pág. 12.
Interrelaciones metabólicas en estados patológicos. Pág. 14.
Diabetes mellitus. Pág. 14.
Cetoacidosis diabética. Pág. 15.
Cetoacidosis en el embarazo. Pág. 16.
Bibliografía Pág. 17.
1
INTRODUCCIÓN
El metabolismo celular se describe como un estado de equilibrio dinámico entre los diversos
constituyentes químicos de la célula. Una sustancia nutritiva, como la glucosa, se utiliza constantemente
para satisfacer las exigencias energéticas, y por ende debe ser reemplazable en casos de ausencia. La
regulación entre los procesos catabólicos y anabólicos mantiene en equilibrio la composición celular.
El hábito humano de consumir grandes cantidades de alimentos en un limitado número de comidas
diarias conduce a un proceso cíclico de nutrición-ayuno y los cambios que se dan durante este proceso
requieren una regulación adaptativa u homeostática. Por ejemplo, en el estado de buena nutrición, el
organismo adquiere la postura metabólica de “almacenamiento” de glucosa para reducir la hiperglucemia.
En cambio, en el estado de ayuno, la postura metabólica va a ser la de movilización de glucosa para
mantener los niveles sanguíneos normales (70-110 mg/dl).
Los tres principales combustibles utilizados por las células son los glúcidos, los ácidos grasos y los
aminoácidos. Si bien estos son catabolizados por vías independientes existe una convergencia entre las tres
vías catabólicas, es en estos sitios donde comparten metabolitos comunes. Estas interacciones entre las tres
vías se denominan y definen las interrelaciones metabólicas.
Además de estas tres moléculas, el organismo también utiliza cuerpos cetónicos y ácido láctico (de la
glucólisis) como fuente de energía alternativa.
Si bien todas estas moléculas son metabolizadas en el organismo, hay cierta dependencia por parte
de algunos órganos, células y tejidos hacia uno u otro combustible, también el almacenamiento y el
catabolismo de cada uno de ellos se distribuye de manera distinta en la economía del cuerpo. En la siguiente
tabla se ilustran los perfiles orgánicos de cada metabolito:
Tejido – Órgano – Célula
Combustible
almacenado
Combustible preferido
Combustible
exportado
Cerebro
-
Glucosa
Cuerpos cetónicos
(durante inanición).
-
Músculo esquelético
(en reposo).
Glucógeno
Ácidos grasos
-
Músculo esquelético
(en ejercicio).
-
Glucosa
Lactato, alanina
Músculo cardíaco
-
Ácidos grasos
-
Tejido adiposo
Triacilgliceroles
Ácidos grasos
Ácidos grasos, glicerol
Hígado
Glucógeno,
triacilgliceroles
Aminoácidos, glucosa,
ácidos grasos
Ácidos grasos, glucosa,
cuerpos cetónicos
Glóbulos rojos
-
Glucosa
-
2
COMPARTIMENTALIZACIÓN CELULAR, SU IMPORTANCIA EN EL ROL DEL METABOLISMO Y DE
LAS DIFERENTES MOLÉCULAS
La regulación en eucariotes superiores está profundamente afectada y favorecida por la existencia
de órganos con funciones metabólicas distintas, cuyas interacciones se detallan a continuación, pero hay que
tener en cuenta que las funciones y regulaciones del rol de los diferentes tejidos se da también a un nivel
micro, es decir, a nivel molecular.
1. Conexiones clave entre las diferentes moléculas:
El ATP es la unidad biológica universal de energía. El elevado potencial para transferir grupos
fosforilo capacita al ATP para ser utilizado como fuente de energía en la contracción muscular, transporte
activo, amplificación de señales y biosíntesis. El ATP se genera en la oxidación de moléculas combustibles,
como glucosa, ácidos grasos y aminoácidos.
El NADPH es el principal dador de electrones en las biosíntesis reductoras. En la mayoría de las
biosíntesis, los productos finales están más reducidos que sus precursores y por ello requieren, además de
ATP, un poder reductor, el cual procede normalmente del NADPH. La vía de las pentosas fosfato suministra
gran parte del NADPH que se necesita.
Glucosa-6-fosfato, Piruvato y Acetil-CoA
Los factores que regulan el flujo de moléculas en el metabolismo pueden comprenderse mejor
examinando 3 puntos clave: la glucosa-6-fosfato (G-6-P), el piruvato y el acetil-CoA. Cada una de ellas tiene
varios destinos diferentes:
Glucosa-6-fosfato: la glucosa que entra en la célula se fosforila rápidamente a glucosa-6-fosfato, la
cual puede almacenarse como glucógeno, degradarse vía piruvato o convertirse en ribosa-5-fosfato.
Cuando la G-6-P y el ATP abundan, se forma el glucógeno. Por el contrario, cuando se requiere ATP o
esqueletos carbonados para la biosíntesis, la G-6-P se degrada por la vía glucolítica. El tercer destino
principal de la G-6-P es transformarse a través de la vía de las pentosas fosfato, y suministrar NADPH para las
biosíntesis reductoras, y ribosa-5-fosfato para la síntesis de nucleótidos.
La glucosa-6-fosfato puede formarse por movilización del glucógeno o puede sintetizarse por la vía
gluconeogénica a partir de piruvato y aminoácidos glucogénicos. E bajo nivel de glucosa en sangre estimula
la gluconeogénesis y la glucogenólisis, tanto en el hígado como en el riñón. Estos órganos se distinguen por
tener glucosa-6-fosfatasa, que posibilita la liberación de glucosa hacia la sangre.
Piruvato: el piruvato deriva fundamentalmente de la glucosa-6-fosfato, del lactato y de la alanina. La
fácil reducción del piruvato catalizada por la lactato deshidrogenasa sirve para generar NAD+, el cual a su
vez, permite que la glucólisis pueda proseguir de modo transitorio en condiciones anaeróbicas. El lactato
que se forma en los tejidos activos, como el músculo en contracción, se oxida seguidamente a piruvato,
principalmente en el hígado.
Otra reacción fácilmente reversible en el citosol, es la transaminación del piruvato ( -cetoácido) a
alanina; de modo recíproco, se pueden convertir aminoácidos en piruvato. Así pues, la transaminación
constituye la principal conexión entre el metabolismo de aminoácidos y de azúcares.
Un tercer destino del piruvato es su carboxilación a oxalacetato en el interior de la mitocondria. Esta
reacción y la posterior conversión del oxalacetato en fosfoenolpiruvato evita una etapa irreversible de la
glucólisis y permite así sintetizar glucosa a partir de piruvato. La carboxilación del piruvato es también
importante para reponer los intermediarios del ciclo del ácido cítrico. Cuando éste ciclo es insuficiente
debido a la escasez de oxalacetato, la síntesis de este compuesto se ve favorecida por la activación de la
piruvato carboxilasa, gracias a la acción del acetil-CoA. Por otro lado, cuando el ciclo del ácido cítrico queda
inhibido por la abundancia de ATP, el oxalacetato, sintetizado a partir del piruvato, se desvía hacia la vía
gluconeogénica.
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El cuarto destino del piruvato es su descarboxilación oxidativa a acetil-CoA. Esta reacción
irreversible, llevada a cabo en el interior de la mitocondria, es decisiva en el metabolismo: compromete los
átomos de carbono de los azúcares y aminoácidos hacia su oxidación en el ciclo del ácido cítrico o hacia la
síntesis de lípidos.
Acetil-CoA: las principales fuentes de este fragmento dicarbonado activo son la descarboxilación
oxidativa del piruvato y la -oxidación de los ácidos grasos. El acetil-CoA también puede derivar de los a.a.
cetogénicos. El destino del acetil-CoA, a diferencia de muchas moléculas del metabolismo, es muy
restringido. El fragmento acetilo puede oxidarse completamente a CO2 en el ciclo del ácido cítrico.
Por otra parte, 3 moléculas de acetil-CoA pueden formar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA. Esta unidad
de 6 carbonos es precursor del colesterol y de los cuerpos cetónicos, que son formas de transporte de
acetilos entre el hígado y algunos tejidos periféricos.
El tercer destino importante del acetil-CoA consiste en su salida al citosol en forma de citrato, para
allí sintetizar ácidos grasos. Es importante reiterar que el acetil-CoA en los mamíferos no puede convertirse
en piruvato (los mamíferos son incapaces de transformar los lípidos en carbohidratos).
2. Mecanismos en la regulación metabólica
La compleja red de reacciones en la célula está regulada y coordinada con precisión. El metabolismo
puede controlarse de varias maneras:
Interacciones alostéricas: el flujo de moléculas en la mayoría de las vías metabólicas viene
determinado fundamentalmente por las cantidades y actividades de ciertas enzimas; los puntos de control
son generalmente reacciones esencialmente irreversibles. La primera reacción irreversible de una vía (etapa
limitante) es normalmente un importante elemento de control. Las enzimas que catalizan etapas limitantes
están reguladas alostéricamente, como por ej. La PFK de la glucólisis
Modificación covalente: muchas enzimas reguladoras, además del control alostérico, están
controlados por modificación covalente. Por ej. la actividad de la glucógeno fosforilasa aumenta mediante la
fosforilación de la enzima, mientras que la glucógeno sintasa ocurre lo contrario. Estas modificaciones
covalentes están catalizadas por enzimas específicas.
Niveles enzimáticos: las cantidades de enzimas, al igual que sus actividades están controladas. Las
velocidades de síntesis y de degradación de algunas enzimas reguladoras están sometidas a control
hormonal.
3. ESPECIALIZACIÓN METABÓLICA DE LOS TEJIDOS
Si bien el hígado, el tejido adiposo y el músculo esquelético poseen las vías metabólicas básicas, cada
uno se ha vuelto altamente especializado en distintos roles fisiológicos y metabólicos. Esta especialización
depende de la presencia o ausencia selectiva de enzimas clave en cada uno de estos tejidos. Por ejemplo,
como solo el hígado contiene la glucosa 6-fosfatasa y la fructosa 1,6-bifosfatasa, es el único que puede
funcionar gluconeogénicamente, y por ende funcionar como el órgano “glucostato” del organismo.
HÍGADO
Aproximadamente dos tercios de los hidratos de carbono de la dieta son removidos por este órgano.
La glucosa ingresa a los hepatocitos por difusión facilitada, proceso independiente de la insulina. Una vez en
su interior, es rápidamente convertida a glucosa 6-fosfato, impidiéndose así su difusión al exterior y
asegurando un continuo gradiente de entrada de glucosa a través de la membrana del hepatocito. La glucosa
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6-P es convertida a glucosa 1-P y luego a glucógeno, para ser almacenada. Normalmente retiene un 5% de su
peso como glucógeno, que tras una comida rica en hidratos de carbono puede aumentar a 10%.
Debido a la gran cantidad de sacarosa y lactosa presente en la dieta humana, es importante tener en
cuenta el metabolismo de la fructosa, y de la galactosa. Estas son degradadas en el hepatocito a glucosa y
luego de esta forma almacenada o utilizada. La fructosa primero se fosforila a fructosa 1-fosfato, y esta es
degradada a dihidroxiacetona y gliceraldehído, compuestos de la vía gluconeogénica.
El exceso de glucosa es convertida en ácidos grasos, y luego en triacilgliceroles, que serán
almacenados. La glucosa 6-P es también metabolizada por la vía de las pentosas para proveer suministro de
NADPH para la lipogénesis.
Con respecto a los lípidos, estos ingresan al hígado desde dos direcciones. La primera es la de los
ácidos grasos libres de cadena corta, que unidos a albúmina llegan por el sistema portal. Este es un proceso
que se da en menor cantidad. La principal porción de los ácidos grasos de la dieta llegan a través de la arteria
hepática como quilomicrones (Qm) o remanentes de quilomicrones. La mayoría de los quilomicrones son
removidos o depurados de la sangre por el tejido adiposo y el muscular. En las células del endotelio de los
capilares, la lipoproteína lipasa I cataliza la liberación de los ácidos grasos de los triacilgliceroles. Los
remanentes de quilomicrones ingresan al hígado donde son degradados los triacilgliceroles remanentes.
Aproximadamente un 20% de los ácidos grasos de la dieta entran en los hepatocitos donde pueden ser
utilizados como combustible o son resintetizados a triacilgliceroles.
El hígado forma una sola reserva de ácidos grasos a partir de tres fuentes. Además de los Qm y de los
ácidos grasos libres que llegan a través de la circulación sanguínea, también están los sintetizados
endógenamente a partir de acetil CoA de la glucosa. Estos son utilizados para sintetizar triacilgliceridos, y en
presencia de una apoproteína forman la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). Luego son redistribuidos
al tejido adiposo para su almacenamiento.
Por último, para los aminoácidos (a.a.) no hay compuesto de almacenamiento. La utilización de
estos se basa en el reemplazo de proteínas endógenas y la síntesis de proteínas que se exportan, como las
plasmáticas. Una vez reemplazadas las proteínas tisulares necesarias, los aminoácidos en exceso son
catabolizados hacia la degradación de hidratos de carbono y grasas a través de procesos de transaminación.
La velocidad de transaminación depende directamente de sus niveles sanguíneos, a medida que aumenta la
concentración de aminoácidos en el torrente, aumenta también la síntesis de enzimas metabólicas.
Los aminoácidos de cadenas no ramificadas son metabolizados por el hígado, donde las cadenas
carbonadas se utilizan en la gluconeogénesis. Los aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina,
valina) son utilizados por el musculo esquelético para la producción de energía. En cuanto al nitrógeno de
estos a.a., es transportado al hígado en forma de glutamina o alanina. La glutamina puede ir hacia los
riñones, donde es convertido en amonio para su excreción, o combinado con piruvato en alanina, volviendo
al hígado. Por otro lado, las mitocondrias de los hepatocitos contiene en a la enzima carbamoil sintetasa,
necesaria para el ciclo de la urea. Por lo tanto, el hígado juega un rol importante en la formación de urea a
través de los nitrógenos de los aminoácidos metabolizados, para facilitar su excreción (metabolismo
nitrogenado).
MÚSCULO ESQUELÉTICO
Las células musculares funcionan convirtiendo la energía química en energía mecánica.
Metabólicamente, están especializados en degradar sustancias nutritivas y producir el ATP necesario para la
contracción muscular.
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La glucosa ingresa por un proceso de difusión facilitada, dependiente de insulina. Una vez dentro, es
fosforilada y almacenada como glucógeno. Si bien el musculo esquelético solo puede almacenar 0,7% de su
peso en glucógeno, al ser la masa total muscular de aproximadamente 35 kg, es equivalente a 250g de
glucógeno muscular. Durante el ejercicio, la glucosa se obtiene directamente del glucógeno muscular, por
esto se dice que en este tejido predomina la vía glucolítica. Sin embargo, ante un ejercicio intenso, la vía
glucolítica se desvía a la formación de lactato, que mediante el ciclo de Cori puede ser transportado hacia el
hígado y convertido en glucosa, que puede ser nuevamente utilizada por el musculo.
Los triacilgliceroles y las VLDL provenientes del hígado son hidrolizados por la lipoproteína lipasa I,
formándose ácidos grasos libres circulantes que pueden ingresar a las células musculares y ser utilizados
como combustible.
En cuanto a los aminoácidos, luego de la ingesta, son tomados por las células musculares, y
utilizados primariamente para la restitución de proteínas tisulares. Ambos procesos están estimulados por
insulina. Ante determinados requerimientos energéticos, el musculo es capaz de hidrolizar proteínas y
liberar aminoácidos para que sean utilizados como fuente de energía. Al no ser capaz la célula muscular de
manejar el nitrógeno liberado en este metabolismo genera alanina y glutamina a fin de transportarlo así
hasta el hígado en forma no toxica.
TEJIDO ADIPOSO
El principal objetivo de los adipocitos, las células especializadas del tejido adiposo, es almacenar
combustible como triacilgliceroles. Esto corresponde al 85% de las reservas energéticas del organismo.
Los ácidos grasos utilizados para la producción de los triacilgliceroles provienen de las VLDL del
hígado, de los Qm y de lipogénesis (a través de glucosa). Los ácidos grasos ingresan a los adipocitos, así como
también la glucosa, por un mecanismo de transporte facilitado dependiente de insulina. Los ácidos grasos
son sintetizados a partir de la acetil CoA proveniente del metabolismo de la glucosa. En consecuencia, el
almacenamiento de los triacilgliceroles depende tanto del suministro de ácidos grasos, como del
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metabolismo de hidratos de carbono. La insulina afecta este almacenamiento estimulando la lipoproteína
lipasa I y el transporte de glucosa. Además reprime la lipólisis inhibiendo la acción de la lipasa hormono
sensible, en los adipocitos.
Ante requerimientos energéticos, los ácidos grasos son movilizados por la lipasa hormono sensible,
que es activada vía AMPc, proceso controlado y estimulado por el glucagón y la adrenalina.
CEREBRO
La glucosa es prácticamente el único combustible utilizado por el cerebro humano, excepto durante
el ayuno prolongado. El cerebro carece de capacidad de almacenamiento de combustible y sus reservas de
glucógeno son muy escasas, por consiguiente, requiere un suministro continuo de glucosa, cuyo transporte
al interior celular es independiente de insulina. El cerebro consume unos 120 g de glucosa al día y en
estado de reposo utiliza el 60% de la glucosa total consumida por el organismo entero.
Durante el ayuno prolongado, los cuerpos cetónicos (acetoacetato y 3-hidroxibutirato), sintetizados
en el hígado, reemplazan en parte a la glucosa como combustibles cerebrales. Estos atraviesan fácilmente la
barrera hematoencefálica y luego de ingresar a las neuronas, el acetoacetato se activa mediante la
transferencia de CoA procedente de succinil-CoA y así se convierte en acetoacetil-CoA, que entra en el ciclo
del ácido cítrico.
Los ácidos grasos no sirven como combustible cerebral porque están unidos a la albúmina en el
plasma, y en consecuencia, no pueden atravesar la barrera hematoencefálica.
4. INTERRELACION METABOLICA ENTRE LOS TEJIDOS ESPECIALIZADOS
El hígado, el musculo esquelético y el tejido adiposo son tejidos especializados que deben funcionar
juntos en forma ordenada y dinámica, para: 1. responder a la presencia de sustancias nutritivas en exceso
luego de una ingesta, iniciando procesos de almacenamiento entre las comidas, y 2. movilizar combustible
ante requerimientos energéticos. La integración total de estas vías metabólicas requiere dos niveles de
control, que se logran mediante señales intra y extracelulares.
A. Señales intracelulares
El control inmediato de las vías metabólicas requiere de la presencia y estado de cofactores y
sustancias nutritivas. Son ejemplos importantes de esto las relaciones entre ATP/AMP, NADH/NAD+, acetil
CoA/CoA y los niveles de calcio, glucosa 6-fosfato, citrato, acil CoA y alanina. Estos cofactores intracelulares
permiten la regulación y el control de diferentes procesos como la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico, la
gluconeogénesis y la lipogénesis. Su presencia o ausencia determinará la estimulación o inhibición de las
enzimas necesarias para catalizar las diferentes reacciones que se producen en estos procesos.
B. Señales extracelulares
El líquido extracelular provee un flujo constante de sustancias nutritivas y de hormonas, que actúan
como reguladores del metabolismo. De este modo, un elevado nivel de glucosa sanguínea suministra a las
células los hidratos de carbono necesarios. La presencia simultánea de insulina en el torrente estimula el
transporte de esta glucosa a los tejidos muscular y adiposo. En el hígado, la insulina estimula la producción
de las enzimas necesarias para la glucolisis, aumentando así el metabolismo de la glucosa. De igual manera,
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ante un periodo de ayuno, el glucagón liberado a la sangre actuará movilizando los depósitos energéticos
con el fin de proveer glucosa y otros metabolitos energéticos a las células.
5. ADAPTACION METABOLICA A LA DIETA: EL CICLO DE AYUNO – ALIMENTACIÓN
Como ya se ha dicho, ante el hábito dietario de los seres humanos, el organismo se ha adaptado a un
proceso cíclico de ayuno – alimentación. A modo de clasificar estos procesos, se han determinado 3 fases de
homeostasis de los nutrientes:
Fase I: estado de buena nutrición (absortivo).
Fase II: estado de ayuno temprano (post absortivo).
Fase III: estado de ayuno tardío.
1. ESTADO DE BUENA NUTRICIÓN (ABSORTIVO)
En esta fase, la glucosa de la sangre sistémica está elevada, una condición que es reconocida por las
células β de los islotes de Langerhans del páncreas. La hiperglucemia promueve la liberación de insulina e
inhibe la liberación de glucagón de las células α de los islotes. Bajo estas condiciones, la glucosa es
transportada al hígado. En este órgano aumenta la síntesis de glucoquinasa y hexoquinasa, aumentando así
la capacidad de fosforilar glucosa, por lo que ingresa aun más a los hepatocitos. Mediante señales
intracelulares, se ve favorecida la vía glucolítica, para la obtención de energía. Una vez satisfechas las
demandas energéticas, se activa la vía glucogenogénica, permitiendo el almacenamiento del excedente de
glucosa en glucógeno.
Existen tejidos llamados glucosa dependientes (que expresan receptores GLUT 4), estos presentan
especialización tisular metabólica para esta molécula. Estos son: cerebro, glóbulos rojos, medula renal,
retina, células epiteliales entéricas y linfocitos. Las vías metabólicas y de transporte se encargan de satisfacer
las demandas de estos tejidos con glucosa, en forma más o menos exclusiva.
Con respecto al musculo
esquelético, este recibirá glucosa
proveniente del torrente sanguíneo,
favorecida su entrada a la célula por la
insulina. En este tejido predomina la vía
glucolítica, para proveer energía necesaria
para la contracción muscular. El
excedente será almacenado como
glucógeno muscular, que luego puede ser
utilizado exclusivamente por este tejido.
Por último, el excedente de
glucosa es convertido en el hígado en
triacilgliceridos y VLDL. Estos son
recibidos por el tejido adiposo, que bajo
estimulación de insulina, los almacena.
Por otro lado, parte de la glucosa
sanguínea también será transportada
hacia este tejido, oxidándose a acetil CoA,
la que da origen a ácidos grasos.
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En resumen:
ESTADO DE BUENA NUTRICION (POSABSORTIVO)
Insulina AUMENTADA
Glucagón DISMINUIDO
1. Elevado transporte de glucosa a tejido adiposo y muscular.
2. Estimulación de la glucogénesis e inhibición de la glucogenólisis.
3. Estimulación de la glucolisis (mayor síntesis de glucoquinasa,
fosfofructoquinasa y piruvato quinasa).
4. Estimulación de la lipogénesis en el hígado y tejido adiposo;
inhibición de la lipolisis en el tejido adiposo.
5. Mayor formación de traicilgliceridos en todos los tejidos,
especialmente el adiposo.
6. Menor oxidación de ácidos grasos libres.
La fase absortiva dura aproximadamente 4 horas, en las cuales la glucemia vuelve a valores
normales. Luego de este tiempo, el organismo pasa a la fase II, o de ayuno temprano.
2. ESTADO DE AYUNO TEMPRANO
Este a su vez se divide en fase post-absortiva y estado de ayuno temprano propiamente dicho.
A. Fase post-absortiva
Una vez normalizadas las condiciones de glucemia, hiperlipemia e hiperaminoacidemia, el organismo
entra en la segunda fase del metabolismo. En esta fase, el organismo mantiene los niveles sanguíneos de
estos metabolitos, particularmente de glucosa, de acuerdo a las necesidades de los tejidos periféricos,
especialmente el cerebro y los glóbulos rojos.
Cuando la glucosa se consume, el glucagón segregado actúa mediante fosforilación por vía del AMPc,
estimulando las enzimas de la glucogenólisis. La glucosa 1-P proveniente del glucógeno por fosforólisis, es
convertida a glucosa 6-P, y esta a glucosa. Hay que tener en cuenta que la cantidad total de glucógeno
hepático es solo 70 g, por lo tanto no hay suficiente glucógeno para satisfacer los requerimientos de glucosa
del cerebro y glóbulos rojos por más de 8 horas. En el periodo post absortivo, un hombre de 70kg puede
sintetizar aproximadamente de 150 a 160 g de glucosa por día, de los cuales 96 g son oxidados. De la glucosa
sintetizada por gluconeogénesis, el 70% es utilizada por el cerebro, el 10% por el corazón y el 7% por el
musculo esquelético.
En consecuencia, es menester reponer la provisión de glucosa al torrente sanguíneo. Las opciones
disponibles por el organismo son: 1) liberar glucosa del glucógeno, 2) reciclar compuestos intermedios
derivados de la glucosa, como lactato y piruvato o 3) sintetizar glucosa a partir de aminoácidos.
La primera de estas opciones se realiza de inmediato cuando inicia el periodo post absortivo, y como
ya se menciono, es una fuente agotable que no satisface las demandas completamente. Por lo tanto, en
segunda instancia se utilizan las otras dos opciones.
En el musculo esquelético, la vía glucolítica produce tanto piruvato como lactato. Estos ingresan al
torrente sanguíneo, son extraídos por el hígado y reciclados por gluconeogénesis para producir glucosa.
Estos mecanismos corresponden al ciclo de Cori, pero dependen de un elevado metabolismo de glucosa en
anaerobiosis, es decir, ante ejercicio muscular intenso. Por lo tanto en este periodo no se considera un
proceso importante. Es por esto que la última opción es la más idónea en este periodo metabólico para la
obtención de glucosa, la gluconeogénesis a partir de cadenas carbonadas provenientes de aminoácidos,
proceso que cobra mayor importancia en la fase de ayuno temprano propiamente dicha.
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Por último, el glucagón también activa la lipasa hormona sensible en el tejido adiposo. Esta degrada
triacilgliceridos liberando energía que había sido almacenada por la lipogénesis en el estado de buena
nutrición. Esta energía puede ser utilizada por todos los tejidos, menos aquellos glucodependientes (cerebro,
glóbulos rojos, medula renal). Los ácidos grasos de número par de carbonos son degradados solo a acetil
CoA, que ingresa directamente al ciclo del ácido cítrico para su metabolismo terminal. Dado que la piruvato
deshidrogenasa es irreversible, la acetil CoA no puede producir piruvato, y por lo tanto no es
gluconeogénica.
El metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos predomina durante las primeras etapas de
ayuno.
En resumen:
ESTADO DE AYUNO TEMPRANO: FASE POST ABSORTIVA
Glucagón AUMENTADO
Insulina DISMINUIDA
1. Inhibición del transporte de glucosa.
2. Aumento de glucogenólisis e inhibición de
glucogénesis.
3. Inhibición de glucólisis.
4. Estimulación de lipólisis e inhibición de
lipogénesis.
5. Inhibición de la formación de
triacilgliceridos.
6. Aumento de cetogénesis.
7. Aumento de oxidación de ácidos grasos
libres.
B. Estado de ayuno temprano propiamente dicho
Cuando el organismo pasa de la fase post absortiva a la de ayuno temprano propiamente dicha se
produce una elevación importante de aminoácidos provenientes del tejido muscular. Aproximadamente el
30-40% de esos aminoácidos corresponden a alanina. Esta alanina proviene de la transaminación del
piruvato, que se generan del metabolismo glucolítico de la glucosa del musculo. El aminoácido es
transportado al hígado y convertido nuevamente a piruvato por transaminación hepática, y este ingresa a la
vía gluconeogénica generando así nueva glucosa. Los mayores niveles de alanina celular en el hígado actúan
por un lado como inhibidor alostérico de la piruvato quinasa, y por el otro como sustrato de la alanina
aminotransferasa. De este modo se restringe la producción de piruvato para la glucolisis, y provee de una
fuente de piruvato para la gluconeogénesis. A este proceso se lo denomina Ciclo de glucosa-alanina. Este
proceso no produce una cantidad neta de glucosa nueva, sino que recicla los esqueletos carbonados.
En el tejido muscular todos los aminoácidos no esenciales son degradables a α cetoácidos, por
transaminación o por desaminación. En cualquier caso, el α cetoglutarato es el aceptor del nitrógeno. Las
cadenas carbonadas son metabolizadas por el ciclo del acido cítrico, constituyendo así una fuente de
energía. De los aminoácidos esenciales, los de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina) son
degradados en el musculo, mientras que los otros lo son en el hígado. Los α cetoácidos provenientes de los
aminoácidos ramificados son luego degradados a acetil CoA, succinil CoA, propionil CoA y acetoacetato.
Todos pueden metabolizarse en el ciclo de acido cítrico a fin de obtener energía para la actividad muscular.
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El acido glutámico
producido en el catabolismo de
diversos aminoácidos, dona su
hidrogeno al piruvato dando
alanina, que a través del torrente
sanguíneo llega al hígado. El
nitrógeno es extraído y
transferido al glutamato. Este
nitrógeno es utilizado en dos
direcciones: por un lado, la
glutamato deshidrogenasa
cataliza la desaminación
oxidativa; el amoniaco resultante
es utilizado para la síntesis
mitocondrial de carbamilfosfato.
En otra dirección se forma
aspartato por transaminación
con oxalacetato. Se deben
mantener cantidades iguales de
aspartato y carbamilfosfato para
la síntesis final de arginina que
ingresa al ciclo de Krebs y por
ultimo de urea, para la excreción del nitrógeno.
En resumen, en la fase de ayuno temprano la principal fuente energética proviene de los
aminoácidos.
3. ESTADO DE AYUNO TARDÍO
Esta fase se produce
cuando la ausencia de ingesta
se prolonga más allá del
período entre comidas (a partir
de 16 a 24 horas), y llegando a
la inanición al prolongarse aun
más. En esta fase persisten la
hipoinsulinemia y la
hiperglucagonemia.
La principal fuente de
glucosa proviene de la
gluconeogénesis. El principal
suministro de esqueletos
carbonados para formar
glucosa es el musculo
esquelético, por medio de
degradación de proteínas
tisulares a aminoácidos, y por
los ciclos de Cori y glucosa-
alanina. A fin de prevenir la
degradación de excesiva
11
proteína corporal se reduce primero la gluconeogénesis dependiente del ciclo glucosa-alanina. La reducción
de la gluconeogénesis, y la amenaza de la disminución de glucosa sanguínea llevan a un predominio del
metabolismo de las grasas. Esto produce un aumento del acetil CoA y la relación NADH/NAD+. La
acumulación de estos compuestos retarda el ciclo del acido cítrico, inhibe la fosfofructoquinasa y la
hexoquinasa. Estos cambios limitan la utilización de glucosa y favorecen la degradación de ácidos grasos
libres. El objetivo de este proceso es economizar la glucosa sanguínea para su utilización por el cerebro y los
glóbulos rojos.
En el hígado, la acumulación de acetil CoA inhibe la piruvato deshidrogenasa, impidiendo su
producción a partir de piruvato y en consecuencia esta inhibida la glucolisis hepática. Por otro lado, la acetil
CoA estimula la piruvato carboxilasa, promoviendo así la gluconeogénesis. La acetil CoA ingresa al ciclo del
acido cítrico, y es esencial una cantidad equitativa de esta y de oxalacetato. Cuando la acetil CoA excede al
oxalacetato, se desvía hacia la formación de cuerpos cetónicos.
La síntesis de cuerpos cetónicos ocurre casi exclusivamente en el hígado, y permite la formación de β
hidroxibutirato y acido acetoacetico. Estos difunden al torrente sanguíneo y son utilizables por los músculos
(cardiaco y esquelético), corteza renal y cerebro. La cetogénesis es considerada una vía metabólica de
adaptación cuyos productos son utilizados por tejidos glucodependientes (principalmente el cerebro, y a
excepción de los glóbulos rojos).
En resumen, en el estado de ayuno tardío predominan en primera instancia el metabolismo de
aminoácidos, seguido por la lipólisis y utilización de los ácidos grasos libres como fuente de energía. Por
último se utiliza el mecanismo de adaptación de la cetogénesis para proveer de energía a los tejidos
glucodependientes, dejando un mínimo de metabolismo de glucosa para aquellos que no pueden utilizar los
productos de estas vías.
INTERRELACIONES METABÓLICAS EN ESTADOS FISIOLÓGICOS
EJERCICIO
Una consecuencia inmediata del ejercicio, durante el cual la velocidad de contracción muscular se
intensifica, es la desfosforilación de ATP a ADP. Existen tres fuentes de suministro para una reposición rápida
de ATP, todas anaeróbicas: el fosfato de la
creatina, la glucólisis y la mioquinasa. Con
la rápida acumulación de ADP, la
fosforilación oxidativa se ve estimulada,
consumiéndose más oxígeno. Luego de
unos minutos de iniciada la actividad física
se produce vasodilatación y aumenta el
suministro de oxígeno al tejido muscular y
el metabolismo se vuelve casi totalmente
aeróbico. Esto va a depender directamente
del tipo y duración de ejercicio físico, y de la
condición del individuo.
El ácido láctico producido a partir
de la glucólisis se derivará al ciclo de Cori.
Mantenido el ejercicio en el tiempo, el
aumento del flujo sanguíneo producirá una
elevación en la tensión de oxígeno tisular lo que producirá una desviación hacía la oxidación aeróbica de la
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glucosa. Una vez agotado el glucógeno muscular, el organismo cambia de combustible. El glucagón y la
adrenalina por mecanismos de fosforilación aumentan la velocidad de la lipólisis, incrementando los ácidos
grasos libres plasmáticos. En un ejercicio moderado, llevado a cabo 2 horas después de la absorción, el 25 a
50% de la energía necesaria se obtiene de los ácidos grasos libres.
Metabolismo durante el ejercicio
En resumen:
EJERCICIO FÍSICO
Glucagón AUMENTADO
Adrenalina AUMENTADA
Insulina DISMINUÍDA
1. Estimulación de glucogenólisis e inhibición
de glucogénesis.
2. Mayor producción y liberación de lactato al
torrente sanguíneo; estimulación de la
gluconeogénesis hepática.
3. Aumento de lipólisis e inhibición de
lipogénesis.
4. Mayor oxidación de ácidos grasos libres.
EMBARAZO
A lo largo de la gestación la madre debe facilitar ininterrumpidamente nutrientes al feto, a fin de sostener su
crecimiento y desarrollo. De estos nutrientes los más importantes son la glucosa y los aminoácidos, por lo
cual, la intensa succión del feto de los mismos hace que la embarazada tienda a desarrollar hipoglucemia e
hipoaminoacidemia con frecuencia.
Uno de los aspectos más afectados del metabolismo materno durante la gestación es su
metabolismo lipídico, a pesar de que con excepción de los ácidos grasos libres y los cuerpos cetónicos, la
placenta es prácticamente impermeable a los lípidos.
Durante la gestación la madre pasa por dos etapas desde el punto de vista metabólico. En la primera de
ellas (correspondiente a los dos primeros trimestres) la madre conserva gran cantidad de los nutrientes que
ingiere, lo que lleva a un aumento de su propio peso, mientras que hay un escaso crecimiento del feto. Por
otro lado, durante la segunda etapa (correspondiente al tercer trimestre) se produce un rápido aumento del
peso del feto. Esto se realiza a expensas de un incremento en la transferencia de nutrientes a través de la
placenta, lo que lleva a un cambio en la situación metabólica de la madre, con un aumento de los procesos
catabólicos.
A. Metabolismo de hidratos de carbono y aminoácidos en la mujer embarazada
Durante el último trimestre de la gestación la madre tiende al desarrollo de hipoglucemia,
especialmente manifiesta en
ayunas. En estas condiciones hay
depleción de las reservas de
glucógeno hepático, por lo que la
disminución de la glucemia
puede deberse a disminución de
la síntesis, o a un acelerado
proceso de consumo de la
misma, o a ambos factores.
Estudios indirectos
realizados en embarazadas han demostrado un aumento en la actividad de gluconeogénesis, pero a su vez
ya que se ha visto una reducción en la disponibilidad de los clásicos sustratos de esta vía (piruvato y alanina)
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por su mayor pasaje a través de la placenta, por lo que la eficacia gluconeogénica sería menor. En
situaciones de no-gestación, el músculo esquelético es la principal fuente de la alanina que se utiliza para la
síntesis de glucosa (ciclo de glucosa-alanina). Sin embargo, la hipoglucemia materna por pasaje de glucosa y
el eficaz transporte de aminoácidos a través de la placenta dificultan el funcionamiento de este ciclo. En
estas condiciones, la madre recurre a la utilización de glicerol como sustrato gluconeogénico, produciéndose
una estimulación de la enzima glicerolquinasa y un mayor metabolismo de este en hígado y corteza renal.
Todo esto determina que la hipoglucemia materna no se produce por un defecto en la síntesis de
glucosa, sino por un aumento en el pasaje placentario de la misma. El feto no puede desarrollar glucosa por
sí mismo, ni siquiera cuando la gluconeogénesis está aumentada en la madre, es por esto que requiere un
continuo pasaje de este nutriente. El transporte del mismo se da por difusión facilitada, y se ve favorecido
por un aumento de los transportadores de glucosa, principalmente GLUT 1 y en menor medida GLUT 3. Es
por esto, que cuanto mayores sean los niveles de glucemia de la madre, mayor será el pasaje hacia el feto.
Esto determina que las madres diabéticas o aquellas que desarrollan diabetes durante la gestación van a
pasar mayor cantidad de glucosa al feto, lo que estimula a su páncreas a un mayor desarrollo de insulina y
posibles trastornos metabólicos posteriores.
B. Metabolismo del tejido adiposo en la mujer gestante
Como ya se ha dicho, el glicerol es un sustrato gluconeogénico de preferencia en la gestante. De esta
manera, la mayor llegada de glicerol y ácidos grasos libres al hígado promueven un incremente en la
esterificación de estos para la síntesis de triglicéridos y su consecuente liberación en forma de lipoproteínas
de muy baja densidad (VLDL).
En condiciones de buena alimentación de la madre, el feto no se ve beneficiado por este aumento de
triglicéridos, ya que estos no atraviesan la placenta. Sin embargo, en la etapa de ayuno, la síntesis de
cuerpos cetónicos a partir de ácidos grasos libres y la de glucosa a partir de glicerol se encuentran muy
incrementadas en el hígado de la madre. Los cuerpos cetónicos cruzan la placenta libremente mediante
difusión simple, y tienen en el feto no solo una utilidad como sustrato energético, sino también intervienen
en la formación de lípidos por parte del cerebro.
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INTERRELACIONES METABÓLICAS EN ESTADOS PATOLÓGICOS
DIABETES MELLITUS
Comprende un grupo de trastornos metabólicos frecuentes que comparten el fenotipo de la
hiperglucemia. Dependiendo de la causa de la DM, los factores que contribuyen a la hiperglucemia pueden
ser deficiencia de la secreción de insulina, decremento del consumo de glucosa o aumento de la producción
de esta. El trastorno de la regulación metabólica que acompaña a la DM provoca alteraciones
fisiopatológicas secundarias en muchos sistemas orgánicos.
Clasificación
Los dos grandes grupos en que se clasifica la Diabetes mellitus son:
Diabetes tipo I: es el resultado de la deficiencia completa o casi total de insulina.
Es una enfermedad consecuencia de interacciones de factores genéticos, ambientales e
inmunológicos que culminan en la destrucción de las células beta del páncreas y la deficiencia de insulina.
La causa de esta enfermedad es un proceso auto inmunitario que ataca a las células beta de los
islotes de Langerhans. Se desarrollan autoanticuerpos hacia las células, estas son infiltradas por linfocitos T
acompañados por linfocitos B y macrófagos (insulinitis) y los islotes se vuelven atróficos. A pesar de la alta
homología de las células beta con el resto de las células pancreáticas, las demás no se ven afectadas por este
proceso.
En la susceptibilidad hacia la DM tipo I intervienen múltiples factores genéticos. El principal gen para
la predisposición a la enfermedad se localiza en la región HLA del cromosoma 6. Esta región contiene genes
que codifican las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II, que presentan el antígeno a
los linfocitos T helpers y por lo tanto participan en la reacción inmunitaria.
Diabetes tipo 2: es un grupo heterogéneo de trastornos que se caracterizan por grados
variables de resistencia a insulina, menor secreción de dicha hormona y una mayor producción de glucosa.
Los aspectos centrales de esta enfermedad son la resistencia a insulina y la secreción anormal de
esta. La mayor parte de los estudios se inclinan a favor de que la resistencia a dicha hormona precede a los
defectos en su secreción, y que solo cuando esto se produce se manifiesta la enfermedad.
Este tipo de diabetes también posee un fuerte componente genético. Si bien las investigaciones
acerca de la susceptibilidad se encuentran activas, se ha demostrado alta incidencia de diabetes mellitus tipo
II en hijos de progenitores que tienen la enfermedad, y entre un 70 a 90% de concordancia entre gemelos
idénticos. Se la considera una enfermedad poligénica y multifactorial, ya que también los factores
ambientales modulan su manifestación.
En cuanto a su fisiopatología, la DM tipo II se caracteriza por la menor secreción de insulina,
resistencia a dicha hormona, producción excesiva de glucosa por el hígado y metabolismo anormal de grasa.
En las etapas iniciales del problema, la tolerancia a la glucosa sigue siendo casi normal, a pesar de la
resistencia a insulina, porque las células beta del páncreas logran la compensación al incrementar la
producción de la hormona. Al evolucionar, los islotes de algunas personas ya no pueden conservar el estado
hiperinsulinemico y surge el trastorno de tolerancia a la glucosa. La disminución ulterior de la secreción de
insulina y el incremento en la producción de glucosa por el hígado culminan con la diabetes franca.
En el pasado, a estos tipos se los denominaba insulinodependiente y no insulinodependiente
respectivamente. Como muchos individuos tipo 2 acaban requiriendo tratamiento con insulina para el
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