GENÉTICA - APUNTES DE TODA LA MATERIA .
GENOMA HUMANO .
El genoma es el contenido total de ADN de la célula, incluye no solo la porción codificante sino también
regiones intergénicas y ADNs repetidos.
El genoma humano está formado por alrededor de 3 mil millones de pares de bases teniendo en cuenta
el set haploide de cromosomas.
Genómica funcional, analiza la variación de la expresión génica de individuos.
Genómica comparada, que es el análisis comparativo de secuencias entre organismos modelo en los
que se conoce también la secuencia genómica.
Polimorfismos de Nucleótido Simple (SNPs), no están uniformemente distribuidos en el genoma,
pero aparece 1 cada mil bases de secuencia. Los SNPs son más frecuentes en 1er lugar en los
intrones, en 2do en el ADN intergénico y en 3er lugar en los exones (regiones codificantes).
➔ Hay variaciones del número de copias de un segmento dado de ADN dentro del mismo genoma.
➔ La variante debe darse en al menos 1% de los individuos para considerarse como SNP.
➔ Se estudian para determinar la relación entre las secuencias y enfermedades comunes como la
diabetes, enfermedades cardiovasculares, artritis y el cáncer.
Clasificación de las secuencias de ADN
● Según su grado de repetición
- Alta repetición (ADN satélites o el centrómero)
- Moderada repetición (Retroposones, transposones, ADN telomérico, familias génicas,
microsatélites, minisatélites)
- De secuencia única (Genes, ADN intergénico no repetido)
● Según su función
- Codificantes
➢ De elementos propios (ARNs y proteínas)
➢ De elementos accesorios (retroposones, transposones)
- No codificantes
➢ De función estructural (ADN satélites y teloméricos)
➢ De función regulatoria (Promotores, reguladores)
➢ De función desconocida (ADN intergénico)
ADN satélite alfa, ADN altamente repetido que se encuentra en centrómeros.
La secuencia general de los centrómeros es específica para cada par de cromosomas.
ADN telomérico, ADN moderadamente repetido en tándem (TTAGGG)
Células somáticas, la telomerasa está inactiva y los telómeros se acortan.
Células germinales, la telomerasa se expresa y mantiene la longitud.
Tanto los micro como los minisatélites son muy polimórficos porque el número de las repeticiones es
altamente variable y se heredan de manera mendeliana.
ADN repetido disperso: SINEs y LINEs, se originaron por acción de la retrotranscriptasa de algunos
virus a partir de ARN transcritos de la ARNpol II o de la ARNpol III. Su movilidad actual en el genoma es
escasa o nula.
SINEs
- Los más abundantes: familia de secuencias Alu
- Secuencia de ~300 pb
- 500 mil copias (10% del genoma humano)
- Localizadas predominantemente en las bandas R (G+C)
LINEs
- Elementos dispersos largos
- Los más abundantes: secuencias L1
- Secuencia de 6,4 kb
- 10 mil copias
- Localizadas en las bandas G (T+A)
- Parece originada a partir de ARNm
- Tienen movilidad
GENOTIPO - FENOTIPO - MUTACIONES .
Genotipo, es el conjunto de información genética de un organismo en particular que se encuentra
almacenada en su ADN.
Fenotipo, conjunto de rasgos observables de un individuo.
Los rasgos fenotípicos varían mucho entre las personas, y estas pueden variar en el ambiente, y el
genotipo de los individuos.
Mutaciones, son cambios permanentes en la secuencia de bases del ADN.
Pueden afectar células germinales (podrá heredarse del progenitor a su descendencia) o células
somáticas (solamente será heredable de la célula madre a las células hijas).
Como consecuencia de las mutaciones dos individuos pueden tener secuencias distintas de un mismo
gen (alelos).
Mutaciones puntuales o sustituciones, puede afectar a un único par de base del ADN. Provocan el
cambio de una base por otra.
➔ Transiciones, implica el cambio de una base por otra del mismo tipo
➔ Transversiones, cambio de una base por otra de tipo diferente
Extensión variable, cuando afecta a dos o más bases del ADN. Puede ocasionar la deleción o inserción
de bases en el ADN o pueden dar lugar a un tipo particular de inserción genético que se llama expansión
de tripletes repetidos.
Por expansión de tripletes, se producen por errores de copiado de la ADN polimerasa.
Mutaciones en regiones codificantes, pueden tener efectos muy variables
➔ Silenciosas (sinónimas), no cambian la secuencia de la proteína. SON SIEMPRE NEUTRAS.
➔ No sinónimas, dan un ARN o un polipéptido con secuencia alterada.
- Sin efecto
- Efecto beneficioso
- Efecto deletéreo
Las mutaciones sin sentido provocan la finalización prematura de la síntesis proteica.
Algunas mutaciones no ocurren en regiones codificantes, pero sí afectan.
Como consecuencia de las mutaciones la secuencia de un gen puede diferir entre dos individuos
➔ Alelos, formas alternativas de un gen
➔ Locus, un lugar en el cromosoma
Cada individuo puede tener hasta dos alelos en un cromosoma determinado, uno proveniente del padre
y otro de la madre.
Polimorfismos, existencia simultánea de dos o más alelos de un gen en las poblaciones
Un locus es polimórfico cuando 2 o más alelos presentan frecuencias superiores al 1%, y en general no
son perjudiciales. Algunos polimorfismos influyen en el riesgo de padecer enfermedades complejas.
Las mutaciones pueden ser
➔ Espontáneas, se ocasionan por errores de la ADN pol
➔ Inducidas, agentes mutagénicos (físicos, químicos, biológicos)
Los genes de mayor tamaño tienen frecuencias de mutación más altas.
Algunas secuencias son más susceptibles a sufrir mutaciones. HOTSPOTS
Las tasas de mutación varían con la edad paterna.
Las mutaciones son la principal causa de variabilidad genética.
Algunas mutaciones provocan enfermedades, pero la mayoría no tiene efectos en el fenotipo.
Las mutaciones sin sentido, de cambio de marco de lectura tienen efectos más graves.
La causa más frecuente de las mutaciones espontáneas son los errores de replicación de la ADN
polimerasa.
HERENCIA MONOGÉNICA I .
Tipos de enfermedades genéticas
1. Monogénicas (mendelianas), que se deben a mutaciones en un único gen
- Su herencia tiene un patrón regular
- Se conocen varios miles de trastornos monogénicos, pero individualmente tienen baja
incidencia
Se pueden clasificar según su:
ubicación cromosómica del gen
- autosómicas, se deben a mutaciones en genes en alguno de los 22 cromosomas somáticos o
autosomas
- ligadas al sexo, el gen se encuentra ubicado en el cromosoma en el cromosoma X o en el Y
y según la expresión de los alelos
- Dominantes,
- Recesivas,
- Codominantes,
2. De origen cromosómico (cromosomopatías), terminadas por variantes del número correcto de
cromosomas o por variaciones de la estructura de los cromosomas
3. De herencia especial, ya sea mitocondriales o alteraciones de la impronta génica
4. De herencia multifactorial, determinadas por varios genes de efectos simultáneos y que muchas
veces tienen un componente ambiental significativo.
En una célula diploide, casi siempre se transcriben ambos alelos de un gen.
Dominante sobre el otro, cuando un individuo heterocigota se manifiesta el efecto de un solo alelo en
el fenotipo
Recesivo, cuando un alelo debe estar en estado homocigota para expresarse
Dominantes o de herencia intermedia, cuando dos alelos manifiestan sus efectos en el fenotipo
Herencia autosómica dominante, uno de los miembros de un par de alelos se manifiesta en el
fenotipo. El alelo que se expresa en el fenotipo del heterocigota es el alelo dominante. La descendencia
afectada ocurre generalmente porque uno de los progenitores está afectado. Afecta cualquier sexo con
igual probabilidad. No hay saltos de generación.
En ocasiones el fenotipo de un individuo no corresponde al genotipo.
Penetrancia incompleta, proporción de individuos con el mismo genotipo que manifiestan el fenotipo
esperado.
Expresividad variable, manifestación en grado variable de un rasgo o enfermedad entre individuos que
presentan el mismo genotipo.
Mecanismos de dominancia
- Ganancia de función, la mutación da como resultado una nueva capacidad de la proteína
- Haploinsuficiencia, con un único alelo normal no hay suficiente producto proteico para mantener la
función normal
- Dominancia negativa, el producto del alelo mutado interfiere con el producto del alelo normal.
Estas mutaciones afectan genes que codifican para componentes de proteínas multiméricas. Una
mutación de este tipo produce efectos más graves que una mutación del mismo gen que anule uno
de los alelos.
HERENCIA MONOGÉNICA II
.
Herencia autosómica recesiva, la enfermedad se manifiesta en el fenotipo sólo si ambos alelos de un
gen están mutados. En general, los progenitores de un individuo afectado son portadores asintomáticos.
Quienes están afectados por la enfermedad son homocigotas.
Características de los errores congénitos del metabolismo
- En su mayoría son de herencia autosómica recesiva
- Representan el 10% de todas las enfermedades monogénicas
- Los heterocigotas en general tienen salud normal
- En muchos casos se pueden diagnosticar por exámenes de laboratorio
Errores congénitos del metabolismo. Mecanismos patogénicos
- Ausencia del producto final (albinismo)
- Acumulación del producto previo (alcaptonuria, galactosemia, tesaurosis)
- Derivación del producto a vías alternativas (fenilcetonuria clásica)
Consecuencias moleculares de las mutaciones
➔ Ganancia de función
- Enfermedades dominantes
➔ Pérdida de función
- Enfermedades recesivas (ambos alelos mutados)
- Insuficiencia haploide (enfermedades dominantes)
- Dominancia negativa (enfermedades dominantes)
Ligamiento al sexo, son los genes que se encuentran ubicados en el cromosoma X o cromosoma Y.
La mayoría de las enfermedades ligadas al X tienen herencia recesiva.
La clasificación dominante o recesiva en las enfermedades ligadas al X en muchos casos es ambigua
debido a los efectos de la inactivación de unos de los cromosomas X en la mujer y también por efecto de
la penetrancia incompleta y la expresividad variable.
Los varones son hemicigotas para la mayoría de los genes ligados al X, excepto los de las regiones
pseudoautosómicas.
Como consecuencia de la hemicigosis todos los genes anormales que se encuentran en el X del varón
se expresan en el fenotipo y se manifiesta la enfermedad.
Gen EXIF (lyonización), es responsable de la inactivación de uno de los 2 X en las células somáticas
de la mujer. El cromosoma X inactivo forma el cuerpo de Barr.
Como consecuencia de la lyonización las mujeres son mosaicos funcionales para los genes ligados al X.
Las mujeres son hemicigotas funcionales para los genes ligados al X. El varón es hemicigota obligado y
siempre expresa las mutaciones perjudiciales.
Inactivación del cromosoma X. Características generales
- Se inactiva uno de los 2 X en las células somaticas femeninas
- Los genes de la región pseudoautosómica no se inactivan. También escapan a la inactivación otros
genes.
- El X que se inactiva (M o P) es seleccionado al azar en el macizo celular interno
- El X inactivo se replica de manera asincrónica
- El proceso ocurre por la expresión del gen XIST del cromosoma X que se inactiva
- El gen XIST codifica para un ARN que no se traduce y que recubre al cromosoma X para su
inactivación.
Herencia recesiva ligada al X. Características generales
- Las mujeres son portadoras y los varones son afectados
- Las enfermedades recesivas ligadas al X son más comunes entre los varones que entre las mujeres
- No hay transmisión de padre a hijo
- Un padre afectado pasa la mutación a todas sus hijas
- Los riesgos de recurrencia son más complejos que en los trastornos autosómicos y dependen tanto
del genotipo de cada progenitor como del sexo de sus hijos.
Genealogía de una enfermedad dominante ligada al X, en general no hay saltos de generación. No
hay transmisión padre-hijo. Son alrededor de dos veces más frecuentes en las mujeres que en los
varones. Las mujeres afectadas suelen ser heterocigotas y por lo tanto tienen una probabilidad del 50%
de transmitir el alelo de la enfermedad a su descendencia varones y mujeres
VARIACIONES DE LA HERENCIA MENDELIANA
.
Factores que afectan los patrones de herencia
➔ Mutación nueva, causan la aparición de una enfermedad sin que hubiera antecedentes familiares
➔ Mosaicismo en la línea germinal, es la presencia de más de una línea celular genéticamente
distinta en el cuerpo. En la gónada del adulto habrá células mutadas y no-mutadas. El riesgo de
recurrencia varía según la cantidad de células germinales que llevan la mutación.
➔ Penetrancia, proporción de individuos portadores de un genotipo que muestran el fenotipo esperado
en una población.
- Completa, el 100% de los individuos manifiesta la enfermedad o rasgo
- Reducida o incompleta, el efecto del gen sólo en una proporción de los individuos con el
genotipo mutado.
➔ Expresividad variable, es la variación en la severidad o los síntomas de una enfermedad. Puede
ser causada por:
- Factores genéticos
➢ heterogeneidad de locus, presencia de mutaciones en diferentes loci en familias
distintas
➢ heterogeneidad alélica, diferentes mutaciones en el mismo gen y locus cromosómico
causan un solo fenotipo (enfermedad)
➢ loci modificadores,
- Factores ambientales
➔ Anticipación y expansión de tripletes, es la expresión más severa o más temprana de los
síntomas de una enfermedad en generaciones sucesivas. Cuanto mayor es el número de
repeticiones más temprano aparecerán los síntomas.
➔ Impronta genómica, expresión diferencial de los alelos de un gen según su origen parental. Ocurre
normalmente en unos 80 genes. Es un fenómeno epigenético o sea que no hay cambio en la
secuencia de ADN. Está asociada con la metilación de bases y la hipoacetilación de histonas del
alelo inactivo. Cuando ocurre una mutación en un gen con impronta, la mutación se expresa de
manera diferente según sea heredada de la madre o del padre.
La gran mayoría de las enfermedades genéticas están causadas por defectos del genoma nuclear, pero
un porcentaje pequeño pero significativo de enfermedades pueden estar causadas por mutaciones del
ADN mitocondrial.
En el citoplasma también hay mitocondrias, y el ADN mitocondrial se hereda por vía exclusivamente
materna.
Heteroplasmia, representa una importante causa de expresividad variable de las enfermedades
mitocondriales.
CROMOSOMOÁTÍAS I .
Cariotipo, se refiere al número y tipo de los cromosomas presentes en un individuo
Clasificación de los cromosomas según la posición del centrómero
- Metacéntrico
- Submetacéntrico
- Acrocéntrico
Métodos citogenéticos: estudio de los cromosomas mitóticos
➔ Cultivo de linfocitos de sangre periférica, obtención de cromosomas metafásicos
➔ Bandeado cromosómico, identificación de pares cromosómicos
- Bandeado G, método estándar para hacer el cariotipo. Produce bandas que están
relacionadas con la composición predominante de bases de ADN de las regiones bandeadas
➔ FISH (Hibridación in situ y Fluorescencia), detección específica de secuencias genómicas
(repetidas o únicas) e identificación de cromosomas. Las sondas puede identificar loci específicos,
secuencias repetidas o cromosomas enteros.
En el cariotipo humano, los cromosomas se ordenan en 7 grupos identificados con letras, según su
tamaño y posición del centrómero.
El bandeado puede dar distinto número de bandas (diferentes niveles de resolución)
Cromosomopatías: características generales
➔ La mayoría de las anomalías están relacionadas con demoras en el desarrollo y retardo mental
➔ La mayoría de los síndromes involucran alteraciones de la morfología facial
➔ Retraso en el crecimiento
➔ Presencia de malformaciones congénitas
Aneuploidías, alteraciones del número cromosómico que no son múltiplos del número haploide. La
causa más frecuente de las aneuploidías es la no disyunción en la meiosis.
Las monosomías autosómicas son incompatibles con la supervivencia de nacimiento.
CROMOSOMOPATÍAS II
.
Las alteraciones estructurales del cariotipo pueden ser:
➔ Balanceadas (o equilibradas), no hay pérdida ni ganancia de material cromosómico
- Translocaciones recíprocas, intercambio de material genético entre cromosoma no
homólogos
- Translocaciones Robertsonianas, ocurren cuando los brazos largos de dos cromosomas
acrocéntricos se fusionan a nivel del centrómero
- Inversiones, es el resultado de dos roturas en un cromosoma seguida de la reinserción del
fragmento en su posición original pero en orden invertido.
CONSECUENCIAS
DE LAS INVERSIONES...
➔ Desbalanceadas: el rearreglo causa pérdida o ganancia de material
- Deleciones, una deleción está causada por una rotura cromosómica con la posterior pérdida
del material genético
- Isocromosomas,
- Cromosomas en anillo,
HERENCIA MULTIFACTORIAL
.
Poligénico, rasgo (o enfermedad) determinado por la acción de varios genes
Multifactorial, rasgo (o enfermedad) determinado por la acción de varios genes y factores ambientales
Los carácteres que se heredan en forma mendeliana obedecen a la acción de un gen estos rasgos son:
➔ Discretos o discontinuos y son rasgos cualitativos, enfermedad genética que está presente o
ausente
En la herencia multifactorial encontramos rasgos que se pueden cuantificar con valores continuos estos
carácteres se llaman cuantitativos o métricos y son el resultado de la acción conjunta de varios genes
sobre un mismo rasgo.
Riesgo de recurrencia de las enfermedades multifactoriales
➔ Se estiman riesgos empíricos (recolección de datos en grandes grupos de poblaciones o familias)
➔ Es específico para cada enfermedad
➔ Puede variar entre poblaciones
Características del riesgo en las enfermedades multifactoriales
➔ El riesgo de recurrencia es mayor cuanto más rara es la enfermedad en la población general
➔ Disminuye con rapidez en grados de parentesco más lejanos
Riesgo de desarrollar una enfermedad multifactorial aumenta:
➔ Si el propósito (probando) muestra una expresión más severa de la enfermedad
➔ Si hay más de un familiar afectado
➔ Si el sexo del propósito es el menos afectado en la población general
GWAS, estudio de asociación de genomas completos.
- La asociación significa que hay diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la presencia
de un SNP determinado entre casos y controles
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