REGULACIÓN HORMONAL DEL
BALANCE FOSFOCÁLCICO
Dra. Brandan, Nora C.
Profesora titular. Cátedra de Bioquímica.
Facultad de Medicina. UNNE.
Bqca. Llanos, Isabel Cristina
Jefa de Trabajos Prácticos. Cátedra de
Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Rodríguez, Andrea N.
Ayudante Alumna por Concurso. Cátedra de
Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
La homeostasis del calcio es regulada a través de flujos
bidireccionales del calcio y el fósforo, que tienen lugar
principalmente en tres órganos diana: el intestino, los huesos y el
riñón. Los niveles de calcio extracelular son estrechamente
controlados y estables debido a la gran sensibilidad de estos
órganos y las hormonas controladoras (parathormona, 1,25-
dihidroxiD3 y calcitonina), que actúan controlando las variaciones
del calcio. Para adecuarse a las necesidades de mineralización ósea,
los niveles de calcio extracelular se ajustan a las demandas del
organismo.
Universidad Nacional del Nordeste
Facultad de Medicina
Cátedra de Bioquímica
Año 2012
Cátedra de Bioquímica-Facultad de Medicina- U.N.N.E.
Edición 2012
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ÍNDICE
INTRODUCCIÓN.……………………………………………………………………………………1
CALCIO.………………………………………………………………………………….………….1 - 2
FÓSFORO…………………………………………………………………………………….…….2 - 7
MAGNESIO…………………………………………………………..……………………………7 - 8
FISIOLOGÍA DEL HUESO…………………………………………………………………….9 - 10
HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS…..…………………….……………………….10 - 18
NEUROHIPÓFISIS….……………………………………………….…………………………18 - 23
CONCLUSIÓN….…………………………………………………………….…………………….24
BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………………………….25
INTRODUCCIÓN
El organismo necesita disponer constantemente de calcio para su mantenimiento y diversas
reacciones, entre las que se incluyen la coagulación sanguínea, la activación de moléculas de
adhesión, reacciones enzimáticas, para la puesta en marcha de la excitabilidad neural y para
muchas otras funciones intracelulares.
En cantidades absolutas, un adulto sano que pese alrededor de 70 kg viene a tener alrededor
de 1.300 g de calcio, de los cuales menos de 8 g se encuentran en los líquidos extracelulares y
el resto en el esqueleto.
En cuanto al fósforo, hay aproximadamente 700 g en el adulto, de los cuales el 85% está en el
hueso y el resto en tejidos blandos y líquidos tisulares. Ambos elementos se encuentran
asociados para constituir el tejido óseo al que dan su rigidez.
Tres hormonas se relacionan de modo principal con la regulación del metabolismo del calcio. El
1,25-dihidroxicolecalciferol es una hormona esteroide formada a partir de la vitamina D
mediante hidroxilaciones sucesivas en hígado y riñones. Su acción más importante consiste en
incrementar la absorción intestinal del calcio. La hormona paratiroidea (PTH) se secreta por las
glándulas paratiroides y su función esencial consiste en metabolizar el calcio proveniente del
hueso e incrementar la excreción urinaria de fosfato. La calcitonina, una hormona que
disminuye el calcio, se secreta en los mamíferos sobre todo por las células de la glándula
tiroides e inhibe la reabsorción ósea. Una cuarta hormona, la proteína relacionada con la PTH
(PTHrp) actúa sobre uno de los receptores de la PTH y es importante para el desarrollo
esquelético in utero.
CALCIO
En la sangre la concentración total de Ca es de 8,5 a 10,5 mg/dl. El calcio extracelular, que es
fundamental en diversas funciones orgánicas, está presente en tres formas: 1) calcio ligado a
proteínas (40%), principalmente a la albúmina, esta es la fracción no difusible; 2) calcio libre
ionizado (50%), y 3) calcio formando complejos difusibles con citrato, lactato, fosfatos, sulfato
y bicarbonato (10%).
El calcio libre ionizado es la forma activa, y está sometido a un control hormonal riguroso,
sobre todo por la PTH. Existen varios factores no hormonales importantes que influyen sobre
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la concentración de calcio libre: la concentración de albúmina (la hipoalbuminemia se
relaciona con un calcio total bajo y un calcio libre normal), y el pH (el equilibrio ácido-base
modifica el calcio ionizado, disminuyendo este en la alcalosis).
Dado que la hipoalbuminemia afecta directamente a la concentración total de calcio en sangre
aun cuando el calcio ionizado permanezca normal, existe una fórmula para corregir el calcio:
Ca+2 corregido = (Ca+2 – Alb) + 4
Por ejemplo: Alb = 2,0 y Ca+2 = 7,4. El Ca+2 corregido sería (7,4 - 2) + 4 = 9,4
FÓSFORO
Dada la amplia distribución del P en los alimentos, es difícil que en condiciones normales exista
déficit de origen alimentario.
El adulto ingiriere unos 1400 mg/día de P, con grandes oscilaciones, describiéndose déficit de P
exógeno solo en los pacientes sometidos a nutrición parenteral. Se lo encuentra en alimentos
como la leche de vaca, carnes rojas, pescados y legumbres.
La concentración normal de P en sangre oscila entre 2,5 a 5,6 mg/dl en los adultos y es algo
superior en los niños. Las determinaciones de P en el extracelular pueden no reflejar con
precisión la disponibilidad de fosfato dentro de las células.
El 85% del fósforo corporal se encuentra en el esqueleto mientras que el 15% restante se
distribuye en los tejidos blandos. El fosfato plasmático, que interviene en casi todos los
procesos metabólicos, se compone también de tres fracciones: unido a proteínas (12%),
ionizado (55%) y formando complejos (35%). La absorción del fósforo de la dieta por el
intestino es bastante eficaz (70-80% de lo ingerido). Se elimina por el riñón (que es el órgano
que ejerce sobre el fósforo un control más importante) y sufre reabsorción tubular proximal,
que es variable (50-90%), y no existen pruebas de que en el túbulo distal sea secretado. La
cantidad de fosfato eliminada en la orina depende de la dieta. Si la sobrecarga de fósforo
disminuye, aumenta la reabsorción tubular proximal y disminuye la fosfaturia; si la cantidad de
fósforo que llega al riñón aumenta, ocurrirá lo contrario. La PTH favorece la eliminación de
fosfato en la orina.
MAGNESIO
Como ocurre con el calcio y el fósforo, la mayor parte del contenido corporal del magnesio se
localiza en los huesos (67%). La concentración sérica de magnesio (Mg) es de 1,9 a 2,1 mg/dl.
Del magnesio sérico, la principal forma es la ionizada (55-65%), una fracción más pequeña (25-
35%) ligada a proteínas, y un 10-15% en forma de complejos. El magnesio unido a ATP es
fundamental para las reacciones metabólicas. Los factores que influyen sobre las fracciones del
calcio, influyen de forma similar sobre el magnesio. La eliminación de Mg se realiza
principalmente por la orina, pero también por sudor y la leche materna.
Una dieta normal contiene unos 300 mg de Mg. Los alimentos abundantes en Mg son cacao,
nueces, mariscos, arroz y cereales.
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Funciones
Confiere protección a los órganos internos, como el cerebro, el corazón, los pulmones,
la vejiga, y los órganos reproductores.
Constituye un marco estructural de sostén para el cuerpo (por ejemplo los huesos
largos para las extremidades y el cráneo para sostener el cerebro y aportar los rasgos
faciales).
Permite los movimientos corporales junto con los músculos y el sistema nervioso.
Produce las células sanguíneas (hematopoyesis) en la cavidad medular de los huesos
largos y los esponjosos.
Proporciona una reserva de calcio y fósforo para el organismo.
Facilita la detoxificación de metales pesados almacenados en los tejidos óseos
retirándolos de la sangre, por lo que reduce el riesgo para otros órganos y tejidos.
Sirve para la transmisión del sonido en el oído medio.
FISIOLOGÍA DEL HUESO
Estructura
El hueso constituye una variante especial del tejido conjuntivo constituido por cristales
microscópicos de fosfatos de calcio en el interior de una matriz de colágeno. La superficie
externa del hueso está revestida por el periostio y la superficie interna está cubierta por el
endostio.
El hueso se caracteriza por tener una matriz dura integrada en su mayor parte por proteínas
colágenas, osteoide, sobre la que se deposita la fase mineral de hidroxiapatita (que contiene
sales minerales cristalizadas, en su mayoría de calcio y fósforo). Aunque el osteoide colágeno
constituye el 90% de la proteína del hueso, existen otras proteínas, como la osteocalcina, que
contiene ácido gammacarboxiglutámico. La síntesis de osteocalcina es dependiente de las
vitaminas K y D
2
.
Osteoblastos y osteoclastos
Las células vinculadas sobre todo con la formación y la resorción óseas corresponden a los
osteoblastos y a los osteoclastos. Ambas se originan en la médula ósea. Los osteoblastos
derivan de células osteógenas u osteoprogenitoras que se localizan en el periostio de la
superficie del hueso en crecimiento y constituyen las células formadoras de hueso. Además
secretan grandes cantidades de colágeno tipo 1, otras proteínas de la matriz ósea y fosfatasa
alcalina. Se diferencian en osteocitos.
En la diferenciación hasta el osteoblasto maduro es necesario el estímulo del factor
transcripcional Cbfa1 (Core binding factor 1) también llamado Runx2, cuya expresión es
estimulada por la PTH.
Los osteoclastos constituyen células multinucleadas que erosionan y reabsorben el hueso
antes formado. Derivan de las células madre (pluripotenciales troncales) hematopoyéticas en
la vía de los monocitos. Asimismo, se adhieren al hueso en la vía de proteínas llamadas
integrinas en una extensión de la membrana denominada la zona de sellado.
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Desarrollo del esqueleto y crecimiento
Hacia la novena semana después de la concepción, se estima la aparición intraútero del patrón
esquelético, que inicialmente es de tejidos blandos que van osificándose y creciendo, sobre
todo respecto del tamaño y menos de la forma. El calcio y otros materiales minerales
necesarios para construir el esqueleto durante la vida fetal son transferidos a través de la
placenta de la circulación materna, mediante un proceso activo en esa dirección y no
reversible. El principal determinante de este proceso, y de que los niveles de calcio en el feto
sean mayores, es la proteína relacionada con la parathormona (PTHrp o PTH-related protein),
cuyo origen principal durante la gestación es la placenta.
El crecimiento óseo se produce en la infancia mediante un proceso de calcificación de las
células cartilaginosas presentes en los extremos del hueso. Según las concentraciones de calcio
y fosfato en el líquido del espacio extracelular (LEC), se deposita mineral en aquellos
condrocitos o células cartilaginosas para lograr la mineralización. La función principal del eje
endocrino vitamina D/PTH es mantener las concentraciones de calcio y fosfato en el LEC en
unas cifras apropiadas para permitir la mineralización.
REMODELADO ÓSEO Y VÍA OPG/RANK/RANKL
Una de las principales características del esqueleto de los mamíferos es su capacidad de
renovarse constantemente durante la vida. Este es un proceso complejo mediante el cual el
hueso se renueva para
mantener la fuerza ósea
y la homeostasis mineral
y se denomina
remodelado óseo. Este
proceso se realiza a
través de las
denominadas unidades
de remodelado óseo
(URO), en las que se
incluyen diversas células,
como osteoblastos,
osteoclastos, osteocitos
y otras células
accesorias.
Primero, los osteoclastos
reabsorben el hueso y enseguida los osteoblastos depositan nuevo hueso en la misma porción
general; este ciclo requiere de aproximadamente 100 días.
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El remodelamiento es regulado por hormonas así como por otros mediadores, por ejemplo,
factores de crecimiento y citoquinas. Asimismo, los precursores de los osteoblastos secretan
factores que afectan el desarrollo de los osteoblastos. El objetivo de tan estrecha regulación es
conseguir un balance entre la formación y la resorción óseas que se controla a través de la
actividad de los osteoblastos y de los osteoclastos principalmente.
Entre los factores recientemente descubiertos que tienen un papel importante en la regulación
del remodelado óseo por estímulo de PTH, destacan el RANKL, pero también el IGF y la IL-6.
RANKL (ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B), perteneciente a la
superfamilia de ligandos del TNF es una proteína transmembrana expresada en los
osteoblastos y las células del estroma y del sistema inmune. Su producción varía dependiendo
del grado de madurez y diferenciación de las células. La producción es máxima por las células
indiferenciadas del estroma y va disminuyendo según madura el fenotipo osteoblástico.
Los efectos de RANKL son mediados por RANK, un receptor de membrana altamente
específico, expresado por osteoclastos, células B y T. Una vez unido a su receptor, el RANKL
estimula la diferenciación y fusión de células precursoras de osteoclastos, activa los
osteoclastos maduros y prolonga su vida al inhibir la apoptosis. Junto al CSF-1, esta proteína es
la señal más poderosa en la inducción de la cascada de eventos intracelulares involucrados en
la osteoclastogénesis.
El contacto célula-célula entre osteoblastos y osteoclastos permite que el RANKL se una al
RANK y desencadene estos eventos. Así, el sistema RANKL/RANK es crucial para la inducción de
la formación y activación osteoclásticas, siempre y cuando haya cantidades suficientes de CSF-
1 en el microambiente óseo.
Además del RANK, existe otro receptor soluble, segregado por los osteoblastos y muchas otras
células, y conocido como osteoprotegerina (OPG). La osteoprotegerina (OPG) es un miembro
de la familia de receptores del TNF, pero atípico, ya que es una proteína secretada sin dominio
transmembrana, que es producida por muchos tipos de tejidos, incluyendo pulmón, corazón,
riñones, hígado, intestino, estómago, cerebro, glándula tiroides y médula espinal, además del
hueso, en el cual su principal función parece ser la inhibición de la maduración de los
osteoclastos y de su activación, a través de la unión a RANKL. La OPG se interpone entre RANKL
y RANK e inhibe así la diferenciación y activación de los osteoclastos.
La osteoclastogénesis necesita la activación del osteoclasto y para ello actúa el factor
estimulador de colonias de macrófagos (M-SCF) y RANKL. Ambos son necesarios para activar la
transcripción génica y permitir la diferenciación del osteoclasto.
La producción de RANKL/OPG está modulada por diversos agentes. La expresión diferencial de
estas proteínas, RANKL y OPG, parece desempeñar un papel preponderante en la regulación
del remodelado óseo. La mayoría de los factores que modulan el RANKL afectan inversamente
a la síntesis de OPG.
Se ha demostrado que los estrógenos, además de inhibir la secreción de varias citocinas que
promueven la resorción ósea, como TNF-α, IL-1 e IL-6, también aumentan la secreción de OPG.
La deficiencia de estrógenos da como resultado una disminución en la expresión de OPG,
mientras que la terapia estrogénica previene esta disminución. Por tanto, es muy posible que
la OPG desempeñe un papel preponderante en la acción anti-resortiva de los estrógenos.
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RECEPTOR SENSOR DEL CALCIO
El calcio sérico en el organismo humano se mantiene prácticamente constante en su nivel
extracelular de calcio iónico. Los cambios en el calcio extracelular son detectados por un
receptor ligado a la proteína G, el receptor sensor del calcio (RSCa), que se expresa en la
membrana de las células paratiroideas y en diversos segmentos del nefrón, además de en
otros tejidos, como la médula ósea, las mamas, los osteoclastos y osteoblastos, las células C
tiroideas, las células secretoras de gastrina en el estómago, el intestino y en algunas áreas
cerebrales.
El gen del RSCa se localiza en el brazo largo del cromosoma 3. Se presenta en 3 formas: 1) no
glucosilada; 2) receptor glucosilado y maduro; 3) receptor glucosilado maduro funcional.
Cuando la calcemia baja por debajo de lo normal, estos receptores acoplados a proteína G
estimulan la secreción de parathormona (PTH). La PTH se dirige a los osteoblastos y a las
células del túbulo contorneado proximal en segundos. Estas células del túbulo proximal sirven
como glándula endocrina para la hormona vitamina D. En ellas la concentración de 1α-
hidroxilasa está marcadamente elevada y se produce la activación de la vitamina D, formando
la 1,25-dihidroxivitamina D
3
o calcitriol. El calcitriol estimula la absorción intestinal de calcio y
junto con la PTH estimula la movilización de calcio del hueso y la reabsorción tubular renal. El
resultado de esta cascada de eventos es el aumento de la calcemia que es sensado por el
mismo receptor, con lo cual se inhibe la salida de PTH frenando el estímulo para la activación
renal de vitamina D.
En conclusión, el receptor sensible al calcio (RSCa) regula la secreción de PTH y la reabsorción
de calcio por los túbulos renales en respuesta a alteraciones en las concentraciones
plasmáticas de calcio. En el RSCa normal, la hipocalcemia induce un aumento de la secreción
de PTH y la hipercalcemia reduce la secreción de PTH.
GLÁNDULAS PARATIROIDES
Las cuatro glándulas paratiroides están formadas principalmente por células principales, que
son poligonales, tienen un diámetro de 12 a 20 µm y núcleos uniformes, redondos y centrales.
Además, poseen gránulos de secreción con hormona paratiroidea (PTH). Existen células oxífilas
y transicionales en la paratiroides normal, bien aisladas o en pequeños agregados. Son
ligeramente más grandes que las células principales y están muy juntas a las mitocondrias. En
la primera y segunda infancia las glándulas paratiroides están formadas casi al completo por
láminas sólidas de células principales.
La actividad de las glándulas paratiroides está controlada por la concentración sanguínea de
calcio libre (ionizado) más que por las hormonas tróficas secretadas por el hipotálamo y la
hipófisis. En condiciones normales, un descenso de la concentración de calcio libre estimula la
síntesis y secreción de PTH.
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Hormonas y péptidos de la homeostasis del calcio y del metabolismo óseo
La hormona paratiroidea (PTH) y la vitamina D son los principales reguladores de la
homeostasis del calcio. Parece que la calcitonina y el péptido relacionado con la PTH (PTHrp)
tienen importancia sobre todo en el feto.
PARATHORMONA
La PTH es una cadena de 84 aminoácidos (9.500 D), pero su actividad biológica reside en los 34
primeros residuos. En la glándula paratiroides se sintetiza una pre-pro-PTH (cadena de 115
aminoácidos) y una prohormona paratiroidea (90 aminoácidos). La pre-pro-PTH se convierte
en pro-PTH y la pro-PTH en PTH. La PTH es el principal producto de la secreción de la glándula,
pero se divide con rapidez en el hígado y el riñón en los fragmentos más pequeños COOH-
terminal, región intermedia y NH2-terminal.
La acción fisiológica fundamental de la PTH es el control de la homeostasis del calcio: mantiene
constantes las concentraciones de calcio ionizado a través de la reabsorción tubular de calcio
en el glomérulo renal, estimula la absorción de calcio a nivel intestinal mediada por el
incremento de la actividad de la 1-α hidroxilasa renal, con inducción de la síntesis de 1,25-
dihidroxiD3, y por último estimula la resorción ósea.
Las funciones metabólicas de la PTH para regular la concentración sérica de calcio pueden
resumirse como sigue:
Aumenta la reabsorción tubular de calcio para mantener el calcio libre.
Aumenta la conversión de vitamina D en su forma dihidroxiactiva en los riñones.
Aumenta la excreción urinaria de fosfato y disminuye la concentración sérica de
fosfato.
Potencia la absorción digestiva de calcio.
El efecto neto de estas acciones es un aumento de la concentración de calcio libre que a su vez
inhibe aun más la secreción de PTH en un bucle de regulación por retroalimentación clásico.
El osteoblasto y sus células progenitoras son células diana de la PTH a través de los siguientes
mecanismos:
1. Estimulación de la proliferación de los precursores de los osteoblastos a través de
factores de crecimiento cuya expresión modula la PTH.
2. Favorece la aparición de osteoblastos maduros.
3. Estimulación de la transformación de los osteocitos en osteoblastos activos.
4. Aumento de la vida media de los osteoblastos, mediante la disminución de su
apoptosis.
5. Regulación por la PTH de la expresión génica en los osteoblastos, lo que conlleva a la
estimulación de la síntesis de proteínas implicadas en la formación y la resorción ósea.
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La PTH mantiene la homeostasis del calcio en parte estimulando la osteoclastogénesis, para
liberar calcio del tejido óseo al medio extracelular. Se produce diferenciación de los
progenitores de los osteoclastos a células maduras cuando la proteína RANKL predomina en su
unión al receptor RANK localizado en la superficie de los osteoclastos. Este efecto es
estimulado por la PTH, mientras que actuaría disminuyendo la producción de OPG, que es un
inhibidor principal de la diferenciación, formación y función de los osteoblastos.
Las acciones de la PTH son
mediadas a través de su
receptor PTHR1, que
pertenece a la familia de los
receptores ligados a la
proteína G. Su unión al
receptor estimula la
activación de la subunidad
α de la proteína G, lo que a
su vez estimula la adenil
ciclasa para la producción
de AMPc y la activación de
PK-A. Al mismo tiempo, se
produce la activación de la
PK-C y de la β-arrestina, que actúa desensibilizando a la vía del AMPc frente al estímulo del
PTHR1. Los PTHR1 están especialmente expresados en el hueso (osteoblastos), los riñones y en
menor proporción en el músculo liso y el cerebro. El gen que codifica el PTHR1 está en el
cromosoma 3.
PÉPTIDO RELACIONADO CON LA PTH (PTHrp)
El PTHrp está compuesto por 140 residuos de aa, comparados con los 84 de la PTH, y la
codifica un gen en el cromosoma 12.
El PTHrp, al igual que la PTH, activa los receptores de PTH en las células renales y óseas y
aumenta el AMPc urinario y la producción renal de 1,25[OH]
2
D
3
. Se sintetiza en casi todos los
tipos celulares del organismo, incluidos todos los tejidos de la etapa embrionaria, en algún
estadio del desarrollo fetal, pero es principalmente producida por las glándulas paratiroides
fetales. En los adultos, la PTHrp se produce tanto en las mamas como en la leche, y parece ser
el agente estimulador más importante de la transferencia materno-fetal de calcio.
El PTHrp es esencial para la maduración esquelética normal del feto, que requiere 30 g de
calcio. Otras funciones de este péptido consisten en estimular la proliferación de los
condrocitos e inhibir la mineralización de dicho cartílago. También parece actuar como un
factor del crecimiento para el desarrollo de la piel, los folículos pilosos y las mamas.
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VITAMINA D
La vitamina D se transporta unida a la proteína transportadora de vitamina D al hígado, donde
la 25-hidroxilasa convierte la vitamina D en 25-hidroxivitamina D (25-D), que es la forma
circulante más abundante de esta vitamina. El paso final de la activación tiene lugar en el
riñón, en donde la 1α-hidroxilasa añade un segundo grupo hidroxilo, consiguiendo la 1,25-
dihidroxivitamina D (1,25-D). Dicha enzima está regulada positivamente por la PTH y la
hipofosfatemia, mientras que la hiperfosfatemia y 1,25-D la inhiben. La mayor parte de 1,25-D
circula unida a la proteína transportadora de vitamina D.
1,25-D actúa tras unirse a su receptor intracelular y el complejo afecta a la expresión genética
mediante la interacción con los elementos de respuesta a la vitamina D. En el intestino esto se
traduce en un aumento marcado de la absorción de calcio, que depende en gran medida de la
1,25-D. También aumenta la absorción de fósforo, pero de forma menos significativa porque la
mayor parte de la absorción del fósforo de la dieta es independiente de la vitamina D. La 1,25-
D también ejerce una acción directa sobre el hueso, mediando en su reabsorción. La 1,25-D
suprime de forma directa la secreción de PTH por la glándula paratiroidea y completa el
circuito de retroalimentación negativo. La secreción de PTH también se suprime por un
aumento de la calcemia mediado por 1,25-D. Este compuesto también inhibe su propia síntesis
a nivel renal, aumentando la síntesis de sus metabolitos inactivos.
Bioactivación de la vitamina D
La vitamina puede ser obtenida por la dieta o por la acción de los rayos UV en la piel. En la
dieta se encuentra en los pescados oleosos como el salmón, la sardina o el aceite de hígado de
bacalao. El 7-dehidrocolesterol presente en la membrana plasmática absorbe los fotones de
los rayos UV que atraviesan la epidermis. La adsorción de estas energías lo transforma en
previtamina D3 que al isomerizarse se transforma en vitamina D3. Esta es expulsada de la
membrana plasmática hacia el espacio extracelular y llevada por su proteína de transporte a la
red capilar dérmica. En resumen, la vitamina D es producida por la piel en un proceso
fotosintético complejo, actuando sobre un derivado del colesterol –el7-dehidrocolesterol- para
producir la pre vitamina D3, que es luego lentamente isomerizada termalmente a vitamina D3.
Esta vitamina es la forma natural producida en la piel. Cualquier factor que ejerza influencia en
el número de rayos UV que penetren la piel o la cantidad de 7-dehidrocolesterol en la misma,
altera la producción de vitamina D: momento del día, estación, altitud y latitud, melanina
(color de la piel), uso de protectores solares y edad.
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Transporte de la vitamina D
La vitamina D es una molécula lipofílica con baja solubilidad acuosa que necesita ser
transportada por la circulación unida a proteínas. La más importante de las cuales es la DBP
(vitamin D Binding Protein) a la que se une con gran afinidad. Sin embargo, otras proteínas,
como la albúmina y las lipoproteínas también pueden contribuir a su transporte. Sólo la
vitamina D libre entra a las células diana y ejerce su acción. Los niveles de DBP no están
regulados por la vitamina D.
La entrada de la 25-dihidroxivitamina D a las células del túbulo proximal renal no es por
difusión a través de la membrana basolateral como se creía, sino mediada por un receptor de
DBP. La megalina pertenece a un grupo de proteínas que facilitan la endocitosis (llamado
receptor endociticomegalina) del complejo 25-hidroxivitamina D/DBP junto con la cubilina y la
proteína asociada al receptor (RAP).
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Receptor de vitamina D (VDR)
El VDR es un factor de transcripción que regula la expresión de los genes responsables de su
actividad biológica. Se trata de un péptido de 427 aa miembro de la familia de receptores
nucleares hormonales que incluye a los receptores de glucocorticoides, mineralocorticoides,
hormonas sexuales, hormonas tiroideas y metabolitos de la vitamina A o retinoides. Un mismo
receptor media todas las acciones de la vitamina D, incluidas las no genómicas. Estas acciones
“rápidas” se producen luego de la unión al VDR ubicado en caveolas en la membrana
plasmática dando origen a distintas señales o segundos mensajeros.
El VDR está distribuido ampliamente y no se encuentra restringido a los tejidos considerados
dianas clásicos de la vitamina D. Se ha demostrado su presencia en 36 tejidos diferentes.
ACCIONES CLÁSICAS DE LA VITAMINA D
El calcitriol aumenta y
mantiene la calcemia
mediante tres mecanismos.
El primero es inducir las
proteínas involucradas en
la absorción intestinal de
calcio. El segundo es la
habilidad de mover calcio
del hueso, lo que permite
proteger la calcemia incluso
cuando se realiza una dieta
hipocalórica. Tanto la PTH
como la vitamina D se
necesitan para este segundo evento de movilización. De esta manera, para quitar calcio del
esqueleto se necesitan dos llaves, como en una caja de seguridad. Y el tercer mecanismo es la
interacción con la PTH para reabsorber el 1% de la carga filtrada renal de calcio, nuevamente
actuando sinérgicamente.
Acción intestinal
La absorción intestinal de calcio es una de las acciones primeras y mejor conocidas de la
vitamina D. Ocurre principalmente en el duodeno. La hormona se vale de varias proteínas para
lograr su objetivo como la calbindina (calcium binding protein, 9 Kd), el canal epitelial de calcio
TRPV6 (transient receptor potential vainolloid type 6), la bomba de calcio ATPasa y la
calmodulina, entre otras. El calcio ingresa al enterocito a través de canales epiteliales
específicos llamados TRPV6. Este primer paso ocurre en la membrana plasmática del borde en
cepillo intestinal pasivamente favorecido por el gradiente electroquímico. Una vez dentro de la
célula es captado por la proteína calmodulina, que a su vez se encuentra unida a una miosina
específica intestinal (miosina 1 del borde en cepillo). Esta unión a la miosina facilita el
movimiento del complejo calcio/calmodulina por la vellosidad hasta el encuentro en el
citoplasma terminal con la calbindina. El movimiento del calcio a través de la célula ocurre con
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mínima elevación de la concentración de calcio libre intracelular. Esto es de fundamental
importancia para no interrumpir el normal funcionamiento celular. La calbindina tiene mayor
afinidad por el calcio que la calmodulina. La distribución diferencial de la calmodulina en la
microvellosidad y la calbindina en el citosol combinada con su diferente afinidad por el calcio
permite que el calcio fluya de la calmodulina en la microvellosidad hacia la calbindina en el
citosol con mínimo cambio en la concentración de calcio libre en cada lugar. Finalmente la
salida hacia el espacio extracelular a través de la membrana basolateral sí debe trabajar contra
gradiente, el mismo que facilitó su entrada. Este último paso se logra gracias a la bomba de
calcio Ca-ATPasa.
Acción renal
Diariamente, el 98% del calcio filtrado es reabsorbido, lo que indica una gran eficiencia en el
manejo renal de este catión. Más de la mitad se reabsorbe en el túbulo proximal.
Aproximadamente, 25% del calcio reabsorbido en la rama gruesa ascendente de Henle, 10-
15% en el túbulo distal y 5% en el colector.
La acción de la vitamina D se lleva a cabo en el nefrón, el sitio con mayor concentración del
VDR. Allí, el calcitriol acompaña la acción de la PTH. Las proteínas involucradas son homólogas
a las intestinales: la calbindina (de 28 kDa homóloga a la de 9 kDa intestinal), el TRPV5
(homólogo al TRPV6 intestinal) y la Ca-ATPasa.
Acción ósea
La acción ósea de la vitamina D es directa sobre los osteoblastos y, a través de estos, indirecta
sobre los osteoclastos.
El VDR se encuentra en los osteoblastos. El calcitriol promueve la diferenciación de los mismos
y regula la producción de proteínas como el colágeno, la fosfatasa alcalina y la osteocalcina.
Además de su rol en la promoción de la formación ósea, la 1,25-dihidroxivitamina D también
promueve la resorción al aumentar el número y la actividad de los osteoclastos. La
estimulación de la osteoclastogénesis está mediada por los osteoblastos. Estos producen una
proteína de membrana conocida como RANKL que se une al RANK en los osteoclastos y sus
precursores hematopoyéticos. Este contacto célula a célula estimula la diferenciación de los
precursores a osteoclastos y promueve su actividad. La 1,25-dihidroxivitamina D regula este
proceso induciendo RANKL como también lo hace PTH, PGE2, e IL-11.
Entonces, cuando no hay suficiente ingesta de calcio para satisfacer los requerimientos
corporales, la 1,25-dihidroxivitamina D estimulada por la PTH, interactúa con el VDR en los
osteoblastos para inducir la estimulación osteoclástica y de esta manera disolver la matriz
mineral y liberar calcio a la circulación. Por lo tanto, la vitamina D actuaría tanto en la
formación como en la resorción óseas.
Acción en las glándulas paratiroideas
El sistema endocrino de la vitamina D es un potente modulador de la función paratiroidea.
Mientras que la deficiencia de vitamina D resulta en hiperplasia paratiroidea y aumento de la
síntesis y secreción de PTH, la administración de calcitriol inhibe la síntesis de PTH y el
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crecimiento de las células paratiroideas, siendo un tratamiento efectivo en el
hiperparatiroidismo producido por la enfermedad renal crónica.
Además de la represión directa del gen de la PTH, el calcitriol regula los niveles de su propio
receptor en la glándula paratiroidea y contribuye a la repuesta de esta glándula al calcio. Esta
última acción la realiza aumentando la transcripción del gen del RSCa.
CALCITONINA (CT)
LA CT es un polipéptido de 32 aa. La CT se sintetiza como un precursor de 136 aa y se cliva
durante el transporte de la hormona en el retículo endoplasmático.
Su gen se localiza en el cromosoma 11, y está muy ligado al de la PTH. Este gen codifica tres
péptidos: la CT, un péptido de 12 aa en la región carboxiterminal (katacalcina) y un péptido
relacionado con el gen de la CT (CGRP), que es un potente vasodilatador, relajante de las
células mesangiales y es responsable en parte de la estimulación de la tasa de filtración
glomerular y el flujo sanguíneo renal. Asimismo, CGRP disminuye la resorción ósea y aumenta
la formación del hueso.
Además de estos dos péptidos, la katacalcina y el CGRP, y por procesamiento alternativo del
RNA, se generan otros péptidos con diferentes funciones. Uno de ellos es la amilina, que se
aisló originalmente de las células beta pancreáticas, y en el riñón modula la excreción de
calcio, los niveles de los receptores tiazídicos y aumenta la actividad de la renina.
Otro péptido es la adrenomedulina, aislado originalmente de un feocromocitoma, y se expresa
en una gran variedad de células y tejidos, como la médula suprarrenal, las células endoteliales,
células del músculo liso, fibroblastos, macrófagos, neuronas y células gliales. Es un potente
vasodilatador.
La katacalcina y la CT se co-secretan en cantidades equimolares por las células parafoliculares
(células C) de la glándula tiroides.
La CT parece tener escasas consecuencias en los niños y en los adultos. En el feto, sin embargo,
los niveles circulantes son altos y parece que aumentan el metabolismo óseo y el crecimiento
esquelético; estos altos niveles son probablemente estimulados por los niveles normalmente
elevados de calcio en el feto.
Su acción parece ser independiente de la PTH y la vitamina D. La CT contribuye a la
homeostasis del calcio por inhibición directa de la resorción ósea mediada por el osteoclasto y
aumentando la excreción renal, efectos logrados por la alta afinidad a su receptor, CTR,
miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. Se ha demostrado
clásicamente que dicho receptor activa las vías de la PK-A, de la PL-C y de la PL-D. Sin embargo,
recientemente se descubrió que además actúan a través de la activación de MAPK. CTR tiene
dos variantes: CTR1a y CTR1b.
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La CT se sintetiza en otros órganos, como el aparato digestivo, el páncreas, el cerebro y la
hipófisis. En estos órganos, se cree que la CT se comporta como un neurotransmisor para
imponer un efecto inhibitorio local en la función celular.
Se ha demostrado la existencia de péptidos like-CT producidos por la próstata, fluido seminal y
el SNC.
Efectos fisiológicos de CT
Osteoclastos: Es el blanco principal para la acción de la CT. La CT actúa directamente sobre el
receptor del osteoclasto inhibiendo la resorción ósea, induce la contracción y la inhibición de la
movilidad osteoclástica e interfiere con la diferenciación de los precursores celulares
osteoclásticos.
Riñón: El efecto principal de la CT sobre el riñón es aumentando la excreción de calcio por
inhibición de la reabsorción tubular renal.
El complejo genético que codifica la CT está compuesto por dos genes conocidos (alfa y beta).
El gen alfa tiene 6 exones y de él derivan tanto la calcitonina como un neuropéptido con
potente acción vasodilatadora, que recibe el nombre de “péptido relacionado con el gen de la
calcitonina” (calcitonin genrelated peptide ó CGRP). El gen beta sólo codifica al beta-CGRP.
Mientras que la producción de CT se realiza fundamentalmente en las células C del tiroides, el
alfa-CGRP se produce casi exclusivamente en células del sistema nervioso central y del
periférico.
Estos péptidos se sintetizan inicialmente como grandes precursores (procalcitoninas) que
posteriormente se transforman en la propia célula, y por acción enzimática, en péptidos más
pequeños (calcitoninas).
El osteoclasto es la célula más rica en receptores de calcitonina (RCT), calculándose la
existencia de un millón de RCT en la superficie de cada osteoclasto. La gran riqueza de
receptores en el osteoclasto explica que se configure en esta célula la acción biológica
fundamental de la CT, actuando como un potente inhibidor de la actividad osteoclástica y, por
tanto, del remodelado óseo; por ello se utiliza en la clínica como fármaco antirresortivo.
La CT produce una inhibición de la actividad del osteoclasto maduro y del reclutamiento de sus
precursores, lo que lleva a una disminución de la resorción ósea.
La CT causa rápidamente una pérdida del borde “en cepillo” del osteoclasto, reduciendo
también el número de células.
La CT también ejerce su acción en otros tejidos, como el riñón, donde se sabe que aumenta la
expresión de mRNA de la enzima 1-alfa-hidroxilasa, que cataliza el paso de 25-OH-D3 a 1-
25(OH)2D3 en el túbulo proximal, aumentando los niveles de este último metabolito activo e,
indirectamente, la absorción intestinal de calcio.
La función más importante de la CT parece ser la protección del esqueleto, lo que viene
avalado por los siguientes hechos:
• En los seres humanos, la CT está elevada al nacer y durante la infancia, así como durante el
embarazo y la lactancia, estados en los que existen mayor necesidad de calcio.
• Los niveles séricos de CT resultan inferiores en la mujer que en el varón y disminuyen aun
más en la mujer tras la menopausia, coincidiendo en una mayor pérdida de masa ósea.
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