Fisiología de la hemostasia
La hemostasia puede ser definida como un conjunto de procesos biológicos
cuya finalidad es mantener la fluidez sanguínea y la integridad del sistema
vascular, para evitar y detener la perdida de sangre tras una lesión. Lo que le
interesa es que la sangre circule donde tenga que circular, en el torrente
sanguíneo.
Hemostasia y trombosis
• La hemostasia esta regulada por activadores e inhibidores que
mantienen la fluidez de la sangre y evitan su salida del compartimiento
vascular.
• La hemostasia y la trombosis dependen de la pared vascular, las
plaquetas y la cascada de la coagulación.
• La cascada clásica de la coagulación sanguínea ha sido sustituida por
un modelo celular que contempla las fases de iniciación, amplificación y
propagación porque refleja con más precisión el papel de la hemostasia
in vivo. La vía intrínseca y extrínseca (expresada en Guyton) lo que
expresa es el modelo de coagulación que ocurre in vitro.
• La coagulación está controlada por factores que promueven la formación
del trombo (factores procoagulantes) o su inhibición (factores
anticoagulantes). En la sangre están en equilibrio estos factores y
asegura su fluidez. Cualquier situación que haga que haya mayor
cantidad de factores procoagulantes puede llegar a producir trombosis o
cualquier situación que haga que haya más factores anticoagulantes
puede llegar a producir hemorragia, debido a que la sangre se vuelve
muy fluida.
• La fibrinolisis es el mecanismo de defensa que se encarga de la
disolución de la fibrina una vez que se ha cumplido su función. Cuando
hay hemorragias o microhemorragias se generan tapones hemorrágicos
para producir la reparación de los tejidos, esto se puede dar todos los
días y son en estos casos donde se produce la fibrinolisis, ya que si no
ocurre se va a producir la isquemia de una parte importante de los
tejidos.
Elementos de la hemostasia
• Pared vascular
• Plaquetas
• Factores procoagulantes
• Anticoagulantes fisiológicos
• Fibrinolisis
Hay dos tipos de hemostasia:
➢ Hemostasia primaria: como se adhieren las plaquetas entre sí, esta
adhesión ocurre cuando hay lesión vascular. Incluye a los dos primeros
elementos: pared vascular y plaquetas. Por ejemplo, la aspirina altera la
agregabilidad plaquetaria y por ende altera la hemostasia primaria.
➢ Hemostasia secundaria: como se forma el coagulo de fibrina. Incluye los
factores procoagulantes y anticoagulantes. Es así que la hemofilia que
se produce por déficit del factor 8 altera la hemostasia secundaria.
Hemostasia primaria:
Componente vascular
1. Tejido de soporte vascular: tejido conectivo que rodea al vaso
sanguíneo.
2. Pared del vaso: capa muscular del vaso.
3. Endotelio
1 y 2 previenen de la hemorragia, puede verse afectado cuando el tejido de
soporte esta débil como en el caso de pacientes con déficit de vitamina C
(porque se altera la síntesis de colágeno), en pacientes con enfermedades
congénitas donde se altera la síntesis del colágeno como el síndrome de
Marfan, síndrome de Danlos o pacientes que consumen en forma crónica
corticoides, o por alguna lesión mecánica de la pared del vaso, si estos estos
dos elementos están bien aseguran la rigidez del tubo y que no se pierda
sangre.
3 ayuda a evitar la trombosis, el endotelio va produciendo sustancias que
evitan que la coagulación se active por su cuenta.
El endotelio: evita que la coagulación se active por su cuenta mediante varios
factores como: la carga negativa (por esto repele las plaquetas y otras células
para que no se peguen a ella), transforma ADP (potente activador plaquetario)
en AMP (ADPasa), produce NO (que es vasodilatador), produce PGI2
(potentes efectos antiagregantes y vasodilatadores), tiene trombomodulina (se
fija al exceso de trombina), glicosaminoglicanos (activan a la antitrombina AT) y
sintetiza el tPa.
Por esta gran cantidad de factores una disfunción endotelial lleva a la larga a la
producción de eventos trombóticos o aterotrombóticos, que ocurre por ejemplo
en personas diabéticas, con dislipidemia importante o hipertensos, es la
principal causa de mortalidad en todo el mundo.
Acumula y secreta inhibidores de la activación plaquetaria, inhibidores de la
coagulación y actividades de la fibrinólisis.
Tiene propiedades antitrombóticas. Sin embargo, cuando el endotelio sufre
agresiones externas, las propiedades antitrombóticas se transforman en
protrombóticas, en estos casos el endotelio produce factores activadores de las
plaquetas como la
exposición de fosfolípidos aniónicos en de la membrana que
sirve de superficie para la extensión del proceso de coagulación.
También participa en la liberación de inhibidores de la fibrinolisis.
Además, tras una lesión de la superficie subendotelial contiene el factor de Von
Willebrand.
En esta imagen se muestra los factores relacionados con el endotelio, está
formada por una capa de células bastante activas con función endocrina,
paracrina e incluso autocrina por liberar varias sustancias importantes. En las 4
ultimas filas se observa las sustancias liberadas cuando el endotelio está
dañado.
Enfermedades relacionadas con la hemostasia primaria
Hay dos lesiones fundamentales que son las petequias y las equimosis.
Las petequias son pequeñas lesiones en la piel o mucosas, cuando la pared
vascular o las plaquetas están afectadas, sobre todo cuando las plaquetas
disminuyen por debajo de 50.000, aparecen petequias espontaneas cuando
disminuyen las plaquetas debajo de 10.000. La enfermedad de Rendu Osler es
una enfermedad congénita en la que se dan petequias por un problema de la
pared vascular donde faltan los pericitos a nivel de los capilares y se producen
constantemente pequeñas hemorragias.
Las equimosis son como las petequias, pero más grandes, sin
sobreelevaciones dadas principalmente en la piel. Una enfermedad muy
característica de los ancianos llamada purpura senil o de Bateman es una
equimosis dada principalmente por problemas del colágeno de la pared
vascular.
También se pueden dar hemorragias mucosas como las gingivorragias,
epistaxis, hemorragias genitales o rectales.
En cuanto a los elementos de la hemostasia se describen detalladamente a
continuación.
- PARED VASCULAR:
Se describe principalmente la capa muscular del vaso sanguíneo. Una vez que
se produce una lesión en un vaso sanguíneo, inmediatamente se produce el
espasmo (contracción) vascular y evitar de esa forma la hemorragia, sobre todo
en arteriolas y pequeñas arterias con capa vascular bastante rica en los que un
espasmo puede llegar a ocluir totalmente la luz del vaso y evitar la pérdida de
sangre cuando hay daño.
Este espasmo es resultado de:
1) Un espasmo miógeno local (cuando la propia lesión produce una
contracción refleja del musculo liso vascular);
2) los factores autacoides locales procedentes de los tejidos traumatizados
(como prostaglandinas) y de las plaquetas sanguíneas (tromboxano A2
vasoconstrictor derivado del ac. araquidónico), y
3) los reflejos nerviosos autónomos de los vasos pequeños inervados.
- PLAQUETAS:
Son pequeños elementos celulares discoides (0,5-3 micras) mucho más
pequeños que los glóbulos rojos, derivan de los megacariocitos de la medula
ósea. Son biológicamente mas activas que los hematíes en cuanto a las
funciones.
Cada megacariocito produce en promedio 2000 plaquetas tras un proceso de
maduración medular que dura 4-5 días.
En situaciones normales, la trombopoyesis compensa la destrucción.
La vida media es de 10 días (entre 7-12 días). Son destruidas por los
macrófagos del hígado y bazo.
La megacariopoyesis y trombopoyesis están reguladas por la trombopoyetina
(TPO) producida en el hígado y riñones.
No existe una reserva medular de plaquetas el 80% se encuentra circulando y
el 20% en la pulpa roja esplénica.
Pueden considerarse como un gran almacén de sustancias bioactivas, que se
depositan en sus diferentes gránulos; gránulos alfa, gránulos densos y
lisosomas.
Estas moléculas bioactivas estimulan la coagulación, incrementan el tono
vascular y la permeabilidad y facilitan la reparación endotelial y de la herida.
Juegan un papel en la defensa antimicrobiana y regulan las reacciones
inflamatorias.
Glucocálix: externamente a la membrana, contiene glucoproteínas,
mucopolisacáridos, proteínas absorbidas del plasma. Rica en ácido siálico (lo
que le confiere la carga -)
Membrana: bicapa lipídica con colesterol, glucolípidos y glucoproteínas
embebidas. Glucolípidos de carga negativa: Fosfatidilserina (interna) tienen
actividad procoagulante, cuando hay una lesión vascular y la plaqueta se activa
la fosfatidilserina se transloca hacia la parte externa.
Sistemas de membrana
▪ Canalicular abierto: comunica con el exterior, próximo a organelas que
vierten en ellas su secreción.
▪ Sistema tubular denso: sistema de canalículos cerrados, formados por
REL que secuestran calcio para liberarlos durante la activación.
Elementos del citoesqueleto
▪ Citoesqueleto de la membrana formado por filamentos de actina que
estabiliza su forma discoidea en reposo y modifica al activarse, se
relaciona con GP de superficie.
▪ Microtúbulos: forman una circunferencia a lo largo de la membrana y
contribuyen a su forma discoide.
Organelas
▪ Gránulos alfa: menos densos y más numerosos, más de 20 proteínas
transportadas desde el plasma (fibrinógeno. Igs, fibronectina, albumina)
o de propia síntesis ya cuando eran megacariocitos (FvW, FV,
Trombospondina, F. 4 plaquetario, beta tromboglobulina)
▪ Gránulos densos: alto contenido en Ca, ricas de ADP, ATP, serotonina.
Son pequeñas generalmente no proteicas.
▪ Otras Organelas: mitocondrias, lisosomas, etc. No tienen núcleo.
Tiene varios orgánulos que intervienen en la síntesis de sustancias bioactivas
que participan en la coagulación además en otros procesos como reparación
de heridas, inflamación, defensa, además tiene factores de crecimiento
derivados plaquetas importantes para reparación de heridas.
La membrana celular de las plaquetas contiene glucoproteínas que evita su
adherencia al endotelio normal, pero si al endotelio lesionado y al colágeno
expuesto.
También contiene gran cantidad de fosfolípidos que activan múltiples fases del
proceso de coagulación.
Su cantidad en sangre es de 150.000 a 450.000 por mmˆ3.
Una vez que completan su vida media son destruidas por los macrófagos en el
bazo y también en el hígado.
Las 3 glucoproteínas mas importantes de la superficie plaquetaria son:
Glucoproteína (GP) Ib/lX/V (receptor para el FvW)
GPla/lla (receptor para el colágeno)
GPllb/llla (receptor para el fibrinógeno importante para la agregación plaquetaria)
Etapas de la activación plaquetaria
Si ocurre una lesión endotelial se expone el colágeno subendotelial, en el
subendotelio esta el FvW el cual es el gancho que hace que las plaquetas se
unan al colágeno, por un lado, y por el otro lado al endotelio y facilita la
adhesión plaquetaria porque la GP lb/lX es la que interacciona con el FvW y
facilita esta adhesión. Otra GP la/lla (que no está activada normalmente en las
plaquetas que están circulando) es la que facilita la adhesión con el colágeno
directamente. Esta etapa se conoce como iniciación.
Una vez que las plaquetas se adhieren empiezan a activarse cambian de forma
(aumentan su superficie) y liberan varias sustancias entre ellas TxA, ADP,
serotonina, fibrinógeno y trombina que pueden llamar a los factores de
coagulación o producir vasoconstricción. Esta etapa es conocida como
extensión.
El ADP liberado sirve para activar otras plaquetas y que empiece la tercera
fase que es llamada perpetuación que básicamente seria la agregación
plaquetaria. En esta etapa se empiezan a apelotonar las plaquetas y empiezan
a formar el tapón hemostático primario o tromboplaquetario que es por
activación de la hemostasia primaria.
Esto ocurre todo el tiempo en el cuerpo, así se evita que ocurran
microhemorragias en la piel constantemente, o cuando comemos, tosemos o
hablamos fuerte que son situaciones que pueden producir estas
microhemorragias y si este tapón hemorrágico no funcionase se activaría toda
la cascada de coagulación.
Las fases de la hemostasia primaria propiamente dichas serían:
Adhesión
Las principales proteínas adhesivas involucradas son el FvW, el colágeno
subendotelial y el fibrinógeno.
Además, las plaquetas se pueden adherir a otros sustratos, como la fibrina y el
material aterosclerótico, esto ya en situaciones patológicas como en un infarto
agudo del miocardio, en donde se produce una lesión endotelial por fuerzas de
cizallamiento de la presión, se expone la placa aterosclerótica y se activa la
coagulación produciéndose un trombo; el paciente puede presentar dolor de
pecho, dificultad para respirar, malestar, palidez; si se activa rápidamente la
fibrinolisis destruye el coagulo, desaparece el dolor y no se produce el infarto
porque la fibrinolisis hizo una angina, en caso contrario si no se pude realizar la
fibrinolisis se forma un coagulo intenso y ocurre el infarto.
El mecanismo de adhesión es altamente dependiente del flujo sanguíneo:
- Alto flujo (arterias y microcirculación): GP Ib/Lx-fvW…..GP llb/llla
- Bajo flujo (venas): la adhesión esta mediada por la GP la/lla que se une
al colágeno.
Se inicia la liberación de ADP, y se activan las plaquetas.
Activación
Simultáneamente al proceso de adhesión, el sistema de la coagulación genera
pequeñas cantidades de trombina.
Las bajas concentraciones de Flla y el colágeno + ADP provocan la
desgranulación de las plaquetas del tapón hemostático primario.
Primero libera el contenido de gránulos densos y alfa, luego de los lisosomas.
La secreción de sustancias activas:
• Multiplican la adhesión y la agregación: FvW, ADP, fibrinógeno,
trombospondina.
• Favorecen la coagulación plasmática: factor V, fibrinógeno.
• Incrementan el tono vascular y la vasoconstricción: serotonina
• También se secreta el TxA2 y el factor activador plaquetario.
• El ADP es muy importante porque se une a su receptor y este a su vez
está asociado a una proteína G que va a activar diferentes vías que van
a favorecer la liberación de calcio, de sustancias proagregantes y
procoagulantes, entre ellas la producción de tromboxano A2. El
clopidogrel es un fármaco utilizado como antiagregante plaquetario que
inhibe al receptor de ADP y es consumido por pacientes que ya han
tenido un infarto. Otro fármaco como la aspirina lo que inhibe es la vía
ciclooxigenasa (que participa en la conversión de ác. Araquidónico en
tromboxano A2 que es activador plaquetario).
Agregación
La GPllb/llla (más abundante en la superficie plaquetaria). No se une al
fibrinógeno en las plaquetas no estimuladas. Tras la activación sufre un cambio
de conformación, adquiere gran afinidad por el fibrinógeno.
El fibrinógeno forma puentes entre plaquetas adyacentes lo que facilita la
agregación plaquetaria.
Luego de estas etapas se produce la exposición o translocación de la
fosfatidilserina (-) elemento clave para activación de la cascada de la
coagulación que inicia en la superficie plaquetaria.
Limitación de las etapas de la hemostasia primaria
• El flujo de sangre, que retira las plaquetas adheridas y diluye la
concentración de ADP.
• La actuación de enzimas plasmáticas, que degradan el ADP a
adenosina, reduciendo así la agregación plaquetaria.
• La producción por las células endoteliales de prostaciclina (PGI2) a partir
de ácido araquidónico, sobre todo por CE sanas circundantes, este
acido actúa como un potente inhibidor plaquetario.
Las lesiones que se producen por alteración de la hemostasia primaria se
llaman purpuras.
Factor de Von Willebrand (FvW)
• Glucoproteína sintetizada por células endoteliales (CE) y
megacariocitos, almacenado en los gránulos alfa plaquetarios.
• Se sintetiza inicialmente como protómeros de peso molecular de
200.000 Daltons.
• En el interior de las CE los protómeros se unen y forman multímeros (los
que realmente tienen actividad importante en el proceso de adhesión) de
hasta 14.000.000 Daltons.
• Las CE liberan al plasma por efecto de la vasopresina, como a la pared
vascular depositándose en el subendotelio. La vasopresina u hormona
antidiurética es la que estimula al endotelio para liberar el FvW, también
para el tratamiento de la enfermedad de Von Willebrand o formas de
hemofilia leve se usan análogos de la vasopresina u hormona
antidiurética.
• Los multímeros circulantes se escinden en moléculas de menor tamaño
por una metaloproteasa ADAMTS-13 (degrada los multímeros en
protómeros), para que no haya tantos multímeros porque de lo contrario
la activación plaquetaria se llevaría a cabo de forma voluntaria. Si hay un
déficit de esta enzima la agregación plaquetaria se activa fácilmente en
la microcirculación y se forman microtrombos que consumen muchas
plaquetas por lo que baja su cantidad, y también los glóbulos rojos al
pasar por la microcirculación se rompen y salen fragmentados, también
disminuye su cantidad lo que lleva a una anemia hemolítica
microangiopática, o un estado de Purpura Trombótica Trombocitopenica
(PPT) muy grave sobre todo en adultos, también puede darse en
enfermedades autoinmunes o neoplasias. Este déficit se puede dar por
la presencia de anticuerpos anti-ADAMTS-13.
Las funciones del FvW son dobles:
a. Adhesión de las plaquetas al subendotelio: llevan los multímeros de alto
PM.
b. Es el encargado de mantener los niveles plasmáticos de FVlll, el cual
circula formando un complejo con el FvW, la actividad procoagulante del
FVlll es proporcional a la cantidad de FvW. Cuando cae el FvW cae
también el FVlll por eso es que hay severas enfermedades de Von
Willebrand y pueden parecerse a una hemofilia.
Hemostasia secundaria:
Clasificación funcional de las proteínas de la coagulación
- Zimógenos o proenzimas: precursores inactivos de los factores ll, Vll,
lX, Xl, Xll y precalicreina.
- Cofactores: V, Vlll, cininógeno de alto peso molecular (HMWK) que
aceleran las reacciones y el factor Xlll estabilizante de fibrina.
- Fibrinógeno: factor l sustrato final.
¿Dónde se sintetizan los factores de coagulación?
A excepción del FvW (síntesis en el endotelio y plaquetas) el resto se sintetiza
en el hígado, por que si hay fallas hepáticas se producen alteraciones
importantes de la hemostasia secundaria.
¿Cuáles son los factores dependientes de la vitamina K?
Son ll, Vll, lX y X. La vitamina K participa en la gammacarboxilación de los
residuos de ácido glutámico en estos factores y esto permite calcio mediante.
Si falta la vitamina K y el hígado funciona bien igual se van a sintetizar estos
factores, pero no van a estar gammacarboxilados.
Gracias al calcio mediante los factores gammacarboxilados pueden
interaccionar con los fosfolípidos de la membrana plaquetaria para que tenga
lugar la cascada de la coagulación. Si no existe vitamina K no van a estar
gammacarboxilados los factores y no va a existir esta interacción por lo que no
se va a dar la coagulación.
Y también si no hay calcio la coagulación sanguínea tampoco va a tener lugar,
el calcio sería el factor lV.
El déficit de vitamina K también produce alteraciones de la hemostasia
secundaria y tendencia a sangrados.
Los anticoagulantes como los antivitaminas K (AVK), Acenocumarol y
Warfarina, antagonizan la acción de la vitamina K y no se gammacarboxila los
factores y no hay coagulación.
- FACTORES DE COAGULACIÓN:
La cascada de coagulación se activa siempre y cuando el tapón hemostático
primario no ha sido suficiente para reparar la lesión.
El coagulo sanguíneo empieza a los 15 a 20 segundos, si el traumatismo ha
sido grave y de 1 a 2 minutos si ha sido menor.
Entre 3 a 6 minutos la rotura del vaso, si la brecha no es muy grande, se
rellena de coagulo.
Entre 20 minutos y 1 hora después el coagulo se retrae y exprime un liquido
conocido como suero.
El objetivo principal de la cascada de coagulación es generar trombina la cual
hace que el fibrinógeno se convierta en fibrina, y la fibrina atrapa todas las
sustancias y forma un tapón hemostático estable para detener la hemorragia.
Déficit de algunos de estos factores producen ciertas patologías, por ejemplo,
déficit del factor Vlll produce hemofilia A la mas frecuente en el mundo, déficit
de factor lX produce hemofilia B, la hemofilia C es muy rara y se produce por
déficit del factor lX, etc.
Mecanismo general de coagulación sanguínea
1. Lesión vascular Complejo activador de la protrombina.
2. Conversión de protrombina en trombina.
3. Conversión del fibrinógeno en fibrina.
* La fibrina polimeriza y forma una red en la que atrapan plaquetas y otras
células sanguíneas, y plasma y forma lo que se llama coagulo.
Protrombina:
Es una proteína producida en el hígado, pesa 68700 daltons, para que sea
funcional se necesita de vitamina K.
Cuando la protrombina es activada por CAP, se convierte en trombina que es
una molécula mas pequeña de 33700 daltons.
Fibrinógeno:
El fibrinógeno es una molécula mas grande, de peso molecular 340.000, se
produce también en el hígado. Es importante para la agregación plaquetaria
como fibrinógeno por formar puentes entre las plaquetas por lo que es
sintetizada en pequeñas cantidades por las mismas.
Activado por la trombina, desprendiendo 4 péptidos de bajo PM de cada
extremo y se convierte en monómero de fibrina (importante para la formación
del coagulo).
Varios monómeros polimerizan y forma una malla o red, inicialmente laxa, y
posteriormente gracias al FXlll: estabilizante de la fibrina (plaquetas) se unen
mas fuertemente por enlaces covalentes y mucho más estables.
Retracción del coagulo: suero
Unos minutos después de que se haya formado el coagulo, empieza a
contraerse y por lo general exprime la mayor parte del liquido del coagulo en 20
a 60 min.
El liquido exprimido se llama suero porque se han eliminado todo el fibrinógeno
y la mayoría de los demás factores de coagulación; de esta manera se
diferencia el suero del plasma. El suero no puede coagular porque le faltan
estos factores.
Para la retracción del coagulo es muy importante la acción de las plaquetas a
través de la liberación de factor estabilizante de fibrina y la acción de sus
proteínas contráctiles que hacen que estas se contraigan.
Vía extrínseca de inicio de la coagulación
El modelo clásico de la coagulación menciona que existe una vía extrínseca
que inicia con un traumatismo vascular que hace que se exponga el factor
tisular, cuando ocurre esto el FVll se convierte en FVlla y esto a la vez hace
que se active el FX pase a ser FXa en presencia de calcio, esto también
produce que el factor 2 (protrombina) se convierta en factor 2 activado
(trombina) en presencia de activador de protrombina y fosfolípidos plaquetarios,
además esta reacción es acelerada por el factor V.
Vía intrínseca de la coagulación
Se produce por alguna lesión en la sangre o algún tipo de alteración a nivel del
endotelio que haga que se active los factores ya sea por cambio en la
electronegatividad u otro motivo, incluso sin haber alguna lesión importante.
Esto hace que se active el factor Xll y pase a ser factor Xlla en presencia de
cininogeno de APM y precalicreína, esto hace que el FXl pase a FXla, luego
esto activa el FlX que en presencia de calcio pasa a ser FlXa el cual junto con
el FVllla activan al factor X y pasa a factor Xa que hace que la protrombina
pase a ser trombina, esta reacción es muy lenta por lo que requiere de factor V
y complejo activador de protrombina en presencia de calcio para que sea más
rápida esta reacción.
La diferencia entonces es que la vía extrínseca comienza con el factor Vll y la
vía intrínseca con el factor Xll. Estas dos vías ocurren in vitro no in vivo, es
decir, ocurren en la sangre extraída de la persona.
En esta imagen se observan las dos vías:
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