I
Farmacología básica
Parte
Velázquez. Farmacología Básica y Clínica ©2009. Editorial Médica Panamericana
Velázquez. Farmacología Básica y Clínica ©2009. Editorial Médica Panamericana
FARMACOCINÉTICA: CONCEPTO
La farmacocinética estudia el movimiento de los fár-
macos en el organismo y permite conocer su concentra-
ción en la biofase, en función de la dosis y del tiempo
transcurrido desde su administración. Se denomina bio-
fase al medio en el cual el fármaco está en condiciones
de interactuar con sus receptores para ejercer su efecto
biológico, sea éste terapéutico o tóxico. Para que un fár-
maco alcance una concentración crítica en la biofase, es
preciso primero que se libere desde su formulación
farmacéutica, que después penetre en el organismo, sea
transportado en el plasma y se distribuya por los tejidos.
Tan pronto como el fármaco se incorpora al organismo
sufre, además, procesos de eliminación que conducen a
su progresiva desaparición de él. La eliminación ocurre
por mecanismos de metabolización, que convierten los
fármacos en productos más fáciles de eliminar, y por
mecanismos de excreción. La concentración alcanzada
en la biofase está, por lo tanto, condicionada por la libe-
ración del fármaco desde su forma farmacéutica y varía
a lo largo del tiempo como resultado de un equilibrio
dinámico entre los siguientes cuatro procesos: absor-
ción, distribución, metabolismo y excreción. La far-
macocinética estudia todos estos procesos, que pueden
resumirse con las siglas LADME (liberación, absorción,
distribución, metabolismo y excreción). La liberación
podría considerarse también un proceso propio de la
biofarmacia, que se ocupa de la preparación de los medi-
camentos para su administración. El esquema de la
figura 1-1 resume el tránsito de los fármacos a través del
organismo.
En la práctica, las concentraciones tisulares resultan difíci-
les de medir. Como éstas dependen de los niveles plasmáticos,
que son más asequibles de medir, suele utilizarse el curso tem-
poral de las concentraciones plasmáticas de los fármacos para
13
Farmacocinética: concepto
Absorción
Paso de los fármacos a través de las membranas
biológicas
Vías de administración de los fármacos
Cinética de absorción
Biodisponibilidad
Distribución
Transporte de los fármacos en la sangre
Acceso de los fármacos a los tejidos
Cinética de distribución
Absorción y distribución
de los fármacos
A. Aleixandre y M. Puerro
SECCIÓN A
Principios generales
1
CAPÍTULO
Velázquez. Farmacología Básica y Clínica ©2009. Editorial Médica Panamericana
PARTE I FARMACOLOGÍA BÁSICA
predecir su efecto. Se obtiene así una curva que describe las
variaciones sufridas por la concentración del fármaco en el
plasma desde su administración hasta su desaparición del orga-
nismo (fig. 1-2). En esta
curva de niveles plasmáticos se apre-
cian varios parámetros importantes que conviene definir:
Concentración mínima eficaz (CME). Concentración por
encima de la cual suele observarse el efecto terapéutico.
Concentración mínima tóxica (CMT). Concentración a
partir de la cual suelen aparecer efectos tóxicos.
Índice terapéutico o margen de seguridad. Cociente entre la
CMT y la CME
(CMT/CME). Cuanto mayor es esta relación, ma-
yor seguridad ofrece la administración del fármaco y más fácil es
conseguir efectos terapéuticos sin producir efectos tóxicos.
Período de latencia (PL). Tiempo que transcurre desde el
momento de la administración hasta que se inicia el efecto far-
macológico; es decir, hasta que se alcanza la CME.
Intensidad del efecto (IE). Para muchos fármacos guarda
relación con la concentración máxima que se alcanza en el
plasma. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la concentra-
ción en los tejidos puede variar en función de la unión a proteí-
nas plasmáticas, el flujo sanguíneo regional o la afinidad del fár-
maco por un tejido determinado. Algunos fármacos, además,
producen efectos del tipo «todo o nada».
Duración de la acción. También denominada tiempo eficaz
(TE)
, es en principio el tiempo que transcurre entre el momento en
que se alcanza la CME y el momento en que el nivel del fármaco
desciende por debajo de esta concentración. En los fármacos que
se acumulan en los tejidos, o que presentan efectos irreversibles, la
duración de la acción será, sin embargo, mayor que la que queda
reflejada por este margen de concentraciones plasmáticas.
Área bajo la curva de niveles plasmáticos (AUC). Es una
medida de la cantidad de fármaco que llega a la sangre.
Para los fármacos que provocan cambios irreversibles no hay
relación entre niveles plasmáticos y efectos farmacodinámicos.
Existe, además, una variabilidad interindividual, pues distintos
factores influyen sobre la concentración que alcanza un fármaco
en la biofase en un individuo determinado. Hay que tener en
cuenta que existen diferencias en los procesos cinéticos de absor-
ción, distribución o eliminación, originadas por factores fisiológi-
cos, patológicos o yatrógenos.
ABSORCIÓN
La absorción estudia la entrada de los fármacos en
el organismo desde el lugar donde se depositan cuan-
do se administran. Estudia el paso de los fármacos
desde el exterior al medio interno, es decir, a la circu-
lación sistémica. Tanto este proceso como los restan-
tes procesos a los que se encuentra sometido el fár-
maco en el organismo requieren que éste sea capaz de
atravesar membranas biológicas.
14
1
EXCRECIÓN
Biofase «receptores»
Ligado Libre
Otros tejidos, reservorios
Libre Ligado
Fármaco libre
DISTRIBUCIÓN
Fármaco ligado Metabolitos
Plasma
ABSORCIÓN
BIOTRANSFORMACIÓN
Figura 1-1. Tránsito de los fármacos a través del organismo. Una vez que el fármaco se ha absorbido, aparece en el plasma, donde puede encon-
trarse en forma libre o unido a las proteínas y elementos formes de la sangre. Es especialmente importante su unión a las proteínas plasmáticas, y
existe siempre un equilibrio entre la fracción del fármaco unido a ellas y la fracción plasmática libre. Esta última es la única que podrá acceder a
otros espacios corporales. Podrá acceder a la biofase y allí unirse a los receptores para producir un efecto. También podrá alcanzar otros tejidos y
depositarse en ellos. La concentración de fármaco libre en estos lugares estará en equilibrio dinámico con la concentración del fármaco libre en el
plasma. Del mismo modo, tanto en la biofase como en los restantes tejidos, el fármaco libre estará también en equilibrio con el fármaco unido a los
elementos tisulares, que en la biofase están representados por los receptores. La concentración del fármaco en el plasma va disminuyendo también
por el paso de la fracción libre a órganos donde el fármaco se biotransforma para convertirse en metabolitos que retornan al plasma. Asimismo,
tanto el fármaco libre como los metabolitos del plasma son progresivamente depurados del plasma por su paso a los lugares de excreción.
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PASO DE LOS FÁRMACOS A TRAVÉS
DE LAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS
Composición y estructura de la membrana
Los fármacos pasan usualmente a través de las
células y no entre ellas. Por consiguiente, la barrera
para que pueda desplazarse una molécula en el or-
ganismo es siempre la membrana plasmática.
Las membranas de todas las células eucariotas pre-
sentan una estructura básica similar. En la mayoría de
los modelos propuestos las moléculas de lípidos y pro-
teínas se mantienen unidas por enlaces no covalentes,
y los lípidos se disponen en dos capas, orientándose
los fosfolípidos de forma perpendicular al plano de la
membrana, con sus grupos polares hacia el exterior e
interior celular, y con las largas cadenas hidrocarbo-
nadas hidrófobas de los ácidos grasos enfrentadas
hacia dentro de la bicapa. Esta disposición confiere
estabilidad a la membrana (fig. 1-3).
Mecanismos por los cuales los fármacos
atraviesan las membranas
El mecanismo más usual por el que los fármacos
atraviesan la membrana celular es la disolución en su
componente lipoideo. La estructura de la membrana se
interrumpe, además, por la presencia de poros hidrófilos
que permiten el paso o filtración de sustancias polares.
Estos poros constituyen vías de fácil acceso para que
iones y otras moléculas pequeñas atraviesen la mem-
brana. Las moléculas que por su lipofilia son capaces de
disolverse en la membrana celular, y las que por su
tamaño pueden pasar por los poros, atraviesan la mem-
brana por procesos pasivos que siguen las leyes físicas.
Estos procesos no requieren energía, no son selectivos
ni saturables y no se inhiben por otras sustancias.
Las moléculas polares de tamaño medio atraviesan,
sin embargo, la membrana celular gracias a la existencia
de proteínas o sistemas transportadores, que fijan la
molécula y la transfieren de un lado al otro. Si el trans-
porte se realiza a favor del gradiente electroquímico y no
requiere energía, se habla de proceso de difusión facili-
tada, pero cuando el paso se realiza contra gradiente,
existe además un requerimiento energético que con-
vierte el proceso en un transporte activo. Las moléculas
de gran tamaño requieren que se pongan en marcha pro-
cesos de endocitosis y exocitosis para poder atravesar
las membranas. Existen, por último, otros procedimien-
tos por los que algunas sustancias pueden atravesar las
membranas biológicas. Entre ellos figuran la utilización
de ionóforos y la utilización de liposomas (tabla 1-1).
1
15
ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS
Tiempo
Concentración plasmática
TEPL
IE
CMT
CME
AUC
T
máx
C
máx
Figura 1-2. Curva de niveles plasmáticos después de la administra-
ción oral de un fármaco. La concentración en el plasma aumenta ini-
cialmente, alcanza un máximo (C
máx
) en un tiempo (T
máx
) y después
desciende. Esta variación temporal se debe a la distinta participación
de los diversos procesos farmacocinéticos, que actúan con intensi-
dad diferente en cada momento. Inicialmente predomina la absorción
sobre la distribución y la eliminación. Por esta razón, la curva sube y
adquiere una forma que depende, sobre todo, de la velocidad de ab-
sorción. Se alcanza el máximo cuando la entrada del fármaco en el
organismo se iguala con la salida, y luego la concentración en el plas-
ma empieza a descender porque la intensidad de la eliminación su-
pera a la absorción. AUC: área bajo la curva de niveles plasmáticos;
CME: concentración mínima eficaz; CMT: concentración mínima tóxi-
ca; IE: intensidad del efecto; PL: período de latencia; TE: tiempo eficaz
(v. explicación en el texto).
A
–
+
–
–
+
+
+
+
–
–
–
–
–
B
Figura 1-3. Estructura de la membrana celular (modelo de Singer y Nicolson). A) Sección bidimensional. B) Representación tridimensional.
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PARTE I FARMACOLOGÍA BÁSICA
Procesos pasivos
:: Filtración a través de poros. La filtración es el
paso de moléculas a través de canales acuosos locali-
zados en la membrana. Puede considerarse un pro-
ceso de difusión pasiva, que involucra la circulación
de gran cantidad de agua como resultado de una dife-
rencia hidrostática u osmótica. El tamaño molecular
es el único regulador del paso por los poros cuando la
molécula es neutra. La carga, sin embargo, también
condiciona el paso. La pared de los poros está reves-
tida de proteínas con carga positiva y, en general, aun-
que todos los iones inorgánicos son suficientemente
pequeños para penetrar por los poros, serán los iones
y las moléculas pequeñas con carga negativa los que
resulten atraídos y los que prioritariamente filtrarán.
Además, hay que tener en cuenta que el gradiente, en
general, está determinado por el potencial transmem-
brana. Se acepta que los iones y las moléculas cargadas
positivamente tendrán dificultades para pasar por los
poros. El paso de los iones electropositivos, como el
potasio o el sodio, está condicionado por procesos de
transporte activo.
La velocidad de filtración depende del tamaño de los poros.
Los canales de la membrana de los glóbulos rojos, los poros del
epitelio intestinal y los poros de la mayoría de las membranas
celulares tienen unos 4 Å de diámetro. En general, sólo pasan a
través de estos canales las moléculas con menos de 3 átomos de
carbono. Los poros de los endotelios capilares son en general
grandes, puesto que miden aproximadamente 40 Å. Los fárma-
cos pasan, por lo tanto, fácilmente al espacio intersticial por fil-
tración a través de las hendiduras existentes entre las células de
las paredes de los capilares sanguíneos. El paso en la mayoría
de los capilares está condicionado por la circulación sanguínea,
de forma que, en esencia, el acceso de los fármacos a los distin-
tos órganos está determinado por la vascularización y por el
flujo sanguíneo. La permeabilidad del endotelio vascular varía,
sin embargo, de un tejido a otro, y existen excepciones a la
regla general. Así, en algunos órganos, como el sistema ner-
vioso central y la placenta, existen uniones estrechas entre las
células endoteliales que limitan la difusión de los fármacos.
Esto tiene consecuencias farmacocinéticas importantes. Los
poros de los glomérulos renales son también grandes y permi-
ten el filtrado de la mayoría de los fármacos. La fracción de
fármaco unida a proteínas plasmáticas no es capaz de filtrar
por los endotelios capilares, y tampoco filtra en el glomérulo
renal.
:: Difusión pasiva directa. El sistema más utili-
zado por los fármacos para atravesar las membranas
biológicas es la difusión pasiva directa por disolución
en la bicapa lipídica. Este proceso está condicionado
por la lipofilia de las sustancias, que puede expre-
sarse por su coeficiente de partición lípido/agua. Está
también condicionado por el coeficiente de difusión,
que es una medida de la movilidad de las moléculas en
los lípidos, pero este factor influye menos.
La velocidad de difusión, que es la cantidad de sustancia
que difunde en la unidad de tiempo, sigue una cinética de pri-
mer orden, en los procesos pasivos, que se rige por la primera
ley de Fick. Su ecuación es la siguiente.
–dc/dt = K (C – C’)
> K C
El signo negativo indica que la velocidad (variación de la
concentración en función del tiempo = dc/dt) disminuye con el
tiempo, pues la diferencia de concentraciones (C – C’) es pro-
gresivamente menor a medida que el fármaco pasa del compar-
timiento donde se encuentra más concentrado al comparti-
miento donde está menos concentrado. Puede despreciarse la
concentración de fármaco en este segundo compartimiento
(C’), puesto que es muy pequeña en relación con la concentra-
ción en el compartimiento de partida (C). Se establece así una
relación lineal entre la velocidad de difusión y la concentración
del fármaco. La constante K de difusión es una constante de
proporcionalidad que engloba características de la membrana y
de la molécula, como su tamaño y liposolubilidad.
En el caso de fármacos que no tienen cargas y no son electró-
litos, el equilibrio se alcanza cuando la concentración a ambos
lados de la membrana es la misma. Si el soluto posee cargas eléc-
tricas y éstas en su desplazamiento no van neutralizadas por un
ion de signo contrario, además de un gradiente de concentración
se establece un gradiente de potencial electroquímico, que tam-
bién favorece el paso de las partículas de la región de mayor con-
centración a la de menor concentración. Es importante, sin
embargo, tener en cuenta que la mayoría de los fármacos son áci-
dos o bases débiles y son, por lo tanto, electrólitos que en solu-
ción acuosa se encuentran en dos formas: ionizada y no ionizada.
La fracción ionizada es hidrosoluble y, si el tamaño del ion es
grande, muy poco difusible. La fracción no ionizada es, por el
contrario, liposoluble, y es la única que difunde bien a través de la
membrana celular. El grado de ionización de la molécula a cada
lado condiciona, por lo tanto, su paso.
El grado de ionización de una molécula depende de tres fac-
tores: su naturaleza ácida o básica, su pK (que se define como el
logaritmo negativo de su constante de disociación) y el pH del
medio.
El valor del pK y del pH se relacionan, además, por medio
de las ecuaciones de Henderson-Hasselbach, que permiten
conocer la fracción de fármaco que se ioniza y la que perma-
nece sin ionizar.
En el caso de un ácido (AH), éste se disocia en su forma
ionizada (A
–
) y libera además protones según la ecuación: AH
⇔ A
–
+ H
+
, que es bidireccional. Aplicando la ley de acción de
masas puede establecerse la constante de disociación del ácido
(K
a
), y operando llegamos a la primera de las ecuaciones.
K
a
= [A
–
] [H
+
]/[AH]
pK
a
= –log [A
–
] [H
+
]/[AH]
= log [AH]/[A
–
] + log 1/[H
+
]
= log [AH]/[A
–
] + pH
16
1
Procesos pasivos de difusión
Filtración a través de poros
Difusión pasiva directa
Transporte especializado
Difusión facilitada
Transporte activo
Endocitosis y exocitosis
Utilización de ionóforos
Utilización de liposomas
Tabla 1-1. Mecanismos por los que los fármacos
atraviesan las membranas biológicas
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De forma semejante, en el caso de una base (BOH), ésta se
disocia en su forma ionizada (B
+
) y genera además aniones
hidroxilo según la ecuación: BOH
⇔ B
+
+ OH
–
, que es también
bidireccional. Aplicando la ley de acción de masas puede esta-
blecerse la constante de disociación de la base (K
b
), y operando
llegamos a la segunda ecuación. Para llegar a ella hay que tener
en cuenta que en una solución neutra a 25 ºC la concentración
de protones es igual a la de hidroxilos, y ambas son iguales a
10
–7
. Para llegar a esta segunda ecuación, hay que tener en
cuenta, asimismo, que pK
a
+ pK
b
= 14.
K
b
= [B
+
] [OH
–
]/[BOH]
pK
b
= log [BOH]/[B
+
] [OH
–
]
= log [BOH] [H
+
]/[B
+
] 10
–14
= log [BOH]/[B
+
] + log [H
+
] + 14; 14 – pK
b
= pK
a
pK
a
= –log [BOH]/[B
+
] – log [H
+
]
= log [B
+
]/[BOH] + pH
Resultan, por lo tanto, las siguientes ecuaciones:
Para ácidos
[Ácido no ionizado]
pK
a
= log —————————— + pH
[Ácido ionizado]
Para bases
[Base ionizada]
pK
a
= log ————————— + pH
[Base no ionizada]
De la primera ecuación fácilmente se deduce que un ácido
con un pK
a
bajo es un ácido muy disociable y, por lo tanto, muy
fuerte. Un ácido con un pK
a
alto es, por el contrario, un ácido
débil que se ioniza con dificultad. De igual modo, atendiendo a
la segunda ecuación, se deduce que las bases con un pK
a
alto
son bases fuertes muy disociables, y las bases con pK
a
bajo son
bases débiles que se ionizan con dificultad. Por lo tanto, con un
mismo pH, se absorben y pasan mejor las membranas los ácidos
con pK
a
alto y las bases con pK
a
bajo (es decir, con pK
b
alto),
que son, respectivamente, ácidos y bases débiles. Cuando el pH
es igual al pK
a
los fármacos se encuentran disociados al 50 %.
En la tabla 1-2 se muestran los valores del pK
a
de algunos fárma-
cos que son ácidos o bases débiles
Es posible, además, deducir que un ácido concreto, que
tiene un pK
a
determinado, estará menos disociado si el pH del
medio es bajo. Esto es lo mismo que decir que en los medios
ácidos es menor la probabilidad de que los fármacos ácidos se
ionicen. En ellos, los fármacos ácidos se mantendrán en la
forma no disociada liposoluble, y tenderán a desplazarse a otros
medios que tengan un pH mayor. Del mismo modo, una base
concreta con un pK
a
determinado estará menos ionizada en los
medios básicos con pH alto, y cuando se encuentre en ellos
fácilmente atravesará membranas para pasar a otros medios
menos básicos.
Por consiguiente, las modificaciones del pH son las
que controlan en último término el paso de los fárma-
cos a través de las membranas biológicas. Los procesos
de absorción y de eliminación de sustancias en el apa-
rato digestivo y el epitelio renal pueden, por lo tanto,
modificarse considerablemente si se altera el pH del
medio. Este hecho tiene relevancia terapéutica. Hay
que tener en cuenta que aunque el pH del contenido
gástrico se encuentra habitualmente entre 1 y 3 para
individuos normales en ayunas, puede elevarse hasta 5
después de las comidas. También hay que considerar
que los pacientes que padecen alguna enfermedad que
afecta al pH gástrico tendrán modificada la absorción
de los fármacos. Algunos fármacos (p. ej., los antiáci-
dos) pueden, además, alterar notablemente el pH gás-
trico y modificar, por consiguiente, la absorción de
otros compuestos que se administran conjuntamente.
Transporte especializado
:: Difusión facilitada. El transporte especializado
requiere que una proteína transportadora de la mem-
brana se fije a la molécula en cuestión y modifique su
conformación, formando un complejo que puede atra-
1
17
ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS
ÁCIDOS PK
a
BASES PK
a
5-Sulfosalicílico Fuerte Acetanilida 0,3
Rojo fenol Fuerte Teofilina 0,7
Bromofenol Fuerte Cafeína 0,8
o-Nitrobenzoico 2,2 p-Nitroanilina 1,0
5-Nitrosalicílico 2,3 Antipirina 1,4
Tromexano 2,9 m-Nitroanilina 2,5
Salicílico 3,0 Anilina 4,6
m-Nitrobenzoico 3,4 Aminopirina 5,0
Acetilsalicílico 3,5 p-Toluidina 5,3
Benzoico 4,2 Quinina 8,4
Fenilbutazona 4,4 Dextrorfano 9,2
Acético 4,7 Efedrina 9,6
Tiopental 7,6 Tolazolina 10,3
Barbital 7,8 Mecamilamina 11,2
p-Hidroxipropafenona 7,8 Procainamida Fuerte
Secobarbital 7,9 Tetraetilamonio Fuerte
Fenol 9,9
Tabla 1-2. Valores de pK
a
de algunos compuestos
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PARTE I FARMACOLOGÍA BÁSICA
vesar la membrana por ser más liposoluble que el sus-
trato original. El complejo se traslada a través de la
membrana y, cuando alcanza el lado opuesto, se desdo-
bla y libera el sustrato, difundiendo entonces el trans-
portador hacia atrás hasta alcanzar el punto de partida
para unirse de nuevo a otra molécula de sustrato (fig.
1-4). La formación y descomposición del complejo por-
tador-sustrato son usualmente catalizadas por enzimas,
por lo que el paso de la sustancia es sumamente rápido.
Este mecanismo permite que atraviesen las membranas
las sustancias que tienen un tamaño demasiado grande
para difundir por poros y que, debido a su polaridad,
tampoco son capaces de atravesarlas. Los mecanismos
de transporte especializado regulan el paso a través de
las membranas biológicas de muchas moléculas fisioló-
gicamente importantes, como glúcidos, aminoácidos,
neurotransmisores o iones metálicos.
Los sistemas de transporte especializado pueden
funcionar de manera puramente pasiva en función de
un gradiente electroquímico o de un gradiente de con-
centración. Cuando esto sucede, se habla propiamen-
te de un proceso de difusión facilitada. La glucosa, por
ejemplo, pasa a través de las vellosidades intestinales
y del epitelio del túbulo renal por difusión facilitada.
Estos procesos no implican consumo energético, pero
son específicos y saturables. Pueden producirse, ade-
más, fenómenos de competición, que se explican por
la presencia de moléculas de otras sustancias que, al
igual que el sustrato en cuestión, pueden también com-
binarse con el portador y ocasionar una inhibición del
transporte del sustrato. En este caso, el transporte no
sólo estará condicionado por la concentración de
cada una de estas sustancias, sino que habrá también
que tener en cuenta la afinidad de cada una por el por-
tador.
Los procesos saturables, entre ellos los procesos
de difusión facilitada, siguen una cinética de orden
mixto y se rigen por la conocida ecuación de Mi-
chaelis-Menten, que se explica más adelante (v. Ciné-
tica de absorción).
:: Transporte activo. Se denomina transporte acti-
vo el paso de una sustancia a través de una membrana
biológica en contra de un gradiente electroquímico.
Para ello se requiere consumo energético y la utiliza-
ción de una o varias proteínas de membrana con fun-
ción transportadora, alguna de las cuales suele tener
función enzimática. Existe semejanza entre este pro-
ceso y la difusión facilitada en cuanto a los fenómenos
de saturación y competición y, sobre todo, en que am-
bos son selectivos para determinadas sustancias. Por
lo tanto, los factores que caracterizan el transporte
activo son: selectividad, saturabilidad, inhibición com-
petitiva y movimiento contra gradiente electroquímico
que implica requerimiento de energía. En la mayoría de
los casos la energía es aportada por la hidrólisis de
adenosintrifosfato (ATP) por parte de la proteína
transportadora. En ocasiones, el transporte de la molé-
cula en cuestión se asocia al de otra molécula que se
transporta en la misma dirección o en dirección con-
traria. Tal es el caso de los iones sodio y potasio, que se
transfieren por una bomba de la membrana plasmática
dependiente de estos iones, más conocida como
bomba de sodio (fig. 1-5).
Los mecanismos de transporte especializado tie-
nen importancia para el transporte de compuestos
endógenos. Pocos fármacos se absorben, sin embar-
go, activamente. Esta absorción está limitada a una
zona del tubo gastrointestinal, que suele ser parte del
intestino delgado. Algunos se transportan activamen-
te a través de las membranas neuronales o en los ple-
xos coroideos, en la vía biliar, en las células del tú-
bulo proximal renal y en los hepatocitos. A veces
pasan así también desde el líquido cefalorraquídeo a
la sangre y desde la sangre a la saliva.
Otros sistemas de transporte
:: Endocitosis y exocitosis. La endocitosis y la
exocitosis son mecanismos mediante los cuales las
macromoléculas y partículas pueden entrar en la
célula o ser eliminadas de ella, respectivamente. Con-
llevan la rotura de la membrana celular.
La endocitosis supone el englobamiento de las par-
tículas que rodean a la célula, mediante la formación
de una invaginación que posteriormente se cierra al
fusionarse los bordes de la cavidad formada, dando
lugar a una vacuola que es liberada al citosol. Así se
lleva a cabo la destrucción de microorganismos, de
células envejecidas y de restos celulares. El meca-
nismo de endocitosis permite la formación de tiroxina
a partir de la tiroglobulina, permite que los virus ADN
alcancen el núcleo y que los virus ARN completen su
ciclo vital. Se estudia la posibilidad de utilizar esta vía
para la liberación selectiva de fármacos en el interior
celular. Puede también suceder que las vacuolas atra-
viesen el citosol hasta alcanzar la membrana nueva-
mente y se fusionen entonces con ella, vertiendo su
contenido al exterior. De esta forma se transportan
sustancias de un lado a otro de la célula sin ser des-
truidas. Así pueden atravesar la pared intestinal las
18
1
Membrana
Exterior Citosol
S + T T + S
ST TS
Figura 1-4. Transporte especializado de un sustrato (S) a través de
la membrana, mediado por un transportador (T).
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proteínas intactas (p. ej., las inmunoglobulinas que
constituyen la inmunidad pasiva del recién nacido), o
puede pasar el plasma de la luz capilar al espacio
intersticial a través del endotelio capilar.
La exocitosis es el proceso contrario a la endocito-
sis. En este caso, la membrana se abre para permitir la
salida de componentes celulares. Por este mecanismo
se liberan muchos neurotransmisores y hormonas.
Estas sustancias se encuentran almacenadas en vesí-
culas que, al iniciarse el proceso, fusionan sus mem-
branas con la membrana plasmática. Ésta se abre y las
vesículas vierten su contenido (que suele ser hetero-
géneo: aminas, iones, proteínas, etc.), al exterior. Pos-
teriormente, la membrana se cierra y las vesículas son
liberadas al citosol. Para que se lleve a cabo este pro-
ceso es indispensable la presencia de calcio extracelu-
lar. Existe una proteína análoga a la miosina en la
membrana de las vesículas, denominada estenina, y
otra proteína semejante a la actina en la membrana
celular, denominada neurina, que permiten explicar el
mecanismo por el cual las vesículas se unen a la mem-
brana. La entrada de calcio en la célula provocaría la
unión de la neurina con la estenina, lo que daría origen
a un complejo análogo al de la actomiosina muscular,
que permite la fusión de la vesícula con la membrana.
:: Utilización de ionóforos. Los ionóforos son
pequeñas moléculas hidrófobas que se disuelven en las
bicapas lipídicas de las membranas y aumentan su per-
meabilidad a iones específicos. Se distinguen dos
tipos: los transportadores móviles de iones y los for-
madores de canales. Ambos actúan protegiendo la
carga del ion transportado, y lo hacen pasar a través
del ambiente hidrófobo de la membrana a favor de un
gradiente electroquímico (fig. 1-6).
:: Utilización de liposomas. Los liposomas son vesí-
culas sintéticas formadas por una o más bicapas con-
céntricas de fosfolípidos, que pueden albergar en su
interior fármacos hidrosolubles o liposolubles, macro-
moléculas, material genético y otros agentes. Los liposo-
mas pueden hacer llegar fármacos y compuestos a di-
versos tipos celulares. Son captados principalmente por
células reticuloendoteliales, sobre todo las hepáticas.
Las formulaciones con fármacos empaquetados en lipo-
somas se toleran usualmente mejor que otras conven-
cionales, pero suelen ser caras. Esta forma de adminis-
tración permite, además, la posibilidad de conseguir la
liberación selectiva en un tejido, pues los liposomas
pueden concentrarse en determinadas células (p. ej.,
tumores malignos).
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOS
Para que los fármacos se pongan en contacto con
los tejidos y órganos sobre los que actúan deben atra-
vesar la piel y las mucosas (absorción mediata o indi-
recta) o bien ha de producirse una efracción de estos
revestimientos (administración inmediata o directa)
(fig. 1-7 y tabla 1-3).
Vías mediatas o indirectas
:: Vía oral. Las vías más utilizadas son las mediatas o
indirectas y, dentro de éstas, la oral es la más frecuente.
La absorción acontece en la mucosa del estómago y del
intestino. Usualmente, por un proceso de difusión pa-
siva, condicionado por la naturaleza de los fármacos y
por las diferencias de pH. En principio, los ácidos débi-
1
19
ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS
Membrana
Exterior Citosol
Na
+
Mg
2+
K
+
Na
+
ATP
ADP + P
K
+
E
1
+ ATP
E
1
– P
E
1
– P + H
2
0
E
2
E
1
E
2
+ P
E
2
– P
E
1
– P + ADP
Mg
2+
, Na
+
Mg
2+
K
+
Ouabaína
–
Figura 1-5. «Bomba de sodio». Esta bomba constituye un claro
ejemplo de transporte activo. El catión potasio es captado por las
células de los tejidos y por los eritrocitos, aunque la concentración
intracelular de este ion sea muy superior a su concentración extrace-
lular. De la misma forma, el ion sodio se mantiene fuera de la célula
aun cuando su concentración extracelular sea mucho mayor que la
intracelular. Es decir, el sistema intercambia sodio intracelular por
potasio extracelular, manteniendo la concentración de sodio alta en el
medio extracelular y la de potasio alta en el medio intracelular. Para
poder mantener estas diferencias en las concentraciones iónicas, se
requiere energía, que se obtiene de la hidrólisis del ATP intracelular
mediante una reacción catalizada por la enzima adenosintrifosfatasa
(ATPasa). Esta reacción es activada por los iones sodio y potasio,
requiere también iones magnesio, y en ella se forma adenosindifos-
fato (ADP). El sistema enzimático que interviene sufre cambios confor-
macionales en su forma fosforilada y no fosforilada, que lo convierten
en portador de uno u otro catión. Existen pruebas de que la conforma-
ción E
1
tiene gran afinidad por el sodio, y la E
2
por el potasio, de
manera que los transportadores para cada uno de estos iones serían,
respectivamente, las formas fosforiladas de estas conformaciones
enzimáticas. En este proceso se lleva a cabo, probablemente, la
secuencia de reacciones que se muestra en la figura. La relación este-
quiométrica entre sodio transferido, potasio transferido y ATP hidroli-
zado es 3/2/1 moles, respectivamente, en el caso del eritrocito, y valo-
res semejantes se han encontrado para otras células. El sistema enzi-
mático se inhibe por la ouabaína y los glucósidos cardiotónicos. Estos
compuestos se unen a la superficie exterior de la membrana, impi-
diendo la formación del complejo E
2
–P(K). Impiden, por consiguiente,
la entrada de potasio en la célula. Su efecto inotrópico positivo y su
toxicidad pueden relacionarse con el grado de inhibición de la ATPasa.
Velázquez. Farmacología Básica y Clínica ©2009. Editorial Médica Panamericana
PARTE I FARMACOLOGÍA BÁSICA
les encuentran en el jugo gástrico, que es práctica-
mente una solución de ácido clorhídrico, un medio ade-
cuado para su absorción. La mucosa gástrica permite
que se absorban los ácidos con pK
a
superior a 3 y las
bases muy débiles (p. ej., antipirina). En el estómago se
absorben también las sustancias muy liposolubles
como el alcohol. Las bases con pK
a
mayor de 5 (amino-
pirina, efedrina y quinina) prácticamente no se absor-
ben. La mayoría de los fármacos son bases y se absor-
ben mejor en el medio básico intestinal. En realidad, el
pH no es el determinante principal de la absorción de
los fármacos en el aparato gastrointestinal. La enorme
superficie de las vellosidades y microvellosidades del
íleon, y la gran vascularización del epitelio de la
mucosa del intestino delgado son decisivas, y la mayo-
ría de los fármacos se absorben allí. Sólo encuentran
dificultades para absorberse las bases con pK
a
superior
a 8 y los ácidos fuertes con pK
a
inferior a 2,9 (fig. 1-8).
La presencia de sales biliares favorece la absorción de
sustancias liposolubles como vitaminas (A, D, E y K) y
carotenos. El ion calcio se absorbe en las porciones
intestinales altas, que tienen pH ácido, porque en medio
alcalino forma jabones cálcicos con los ácidos grasos.
La absorción intestinal depende en muy pocos casos de
transportadores, pero los monosacáridos, las bases
púricas y pirimidínicas, los aminoácidos y los iones
sodio atraviesan la mucosa intestinal por transporte
activo. Los compuestos insolubles o muy ionizados,
como los aminoglucósidos, los derivados de amonio
cuaternario, la d-tubocurarina, la tetraciclina, etc., no
se absorben o lo hacen muy escasamente.
La absorción de los fármacos administrados por vía oral está
también condicionada por el tiempo de contacto del compuesto
con las distintas mucosas del aparato gastrointestinal. El rápido
vaciamiento gástrico puede dificultar el proceso de absorción en
el estómago. Sin embargo, para la mayoría de los fármacos que no
se absorben en el estómago, una demora en el tiempo de vaciado
gástrico significa, en el mejor de los casos, una demora en la ab-
sorción. Una parte apreciable del fármaco puede destruirse, ade-
más, con el pH ácido del estómago. Los factores que afectan el
tiempo de vaciado gástrico son múltiples. El vaciado se acelera
cuando el volumen aumenta y la temperatura de la comida es
caliente. La viscosidad elevada disminuye el tiempo de vacia-
miento. Éste también varía con la posición del paciente, y no es
igual en reposo o caminando. Muchas enfermedades (migraña,
neuropatía diabética) producen estasis gástrica y retardan la ab-
sorción. Las emociones aumentan la motilidad y el vaciamiento
gástrico. Las depresiones, por el contrario, los reducen.
La forma farmacéutica y el tamaño de las partículas condicio-
nan la desintegración, disgregación y disolución del producto ac-
20
1
Membrana
Exterior
Citosol
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
A
Membrana
Exterior
Citosol
B
X
+
X
+
X
+
X
+
K
+
Figura 1-6. Paso de iones a través de la membrana cuando se utiliza un antibiótico ionóforo como valinomicina, transportador móvil que forma
un halo o escudo alrededor (A), y cuando se utiliza un antibiótico ionóforo como gramicidina formador de canal (B).
Sangre
Reabsorción
Penetración
Medio
exterior
Absorción
mediata
Epitelio
Medio
intersticial
Absorción
inmediata
Figura 1-7. Absorción de un fármaco cuando se administra por una
vía mediata y por una vía inmediata.
VÍAS INMEDIATAS VÍAS MEDIATAS
O DIRECTAS O INDIRECTAS
Intradérmica Oral
Subcutánea Bucal o sublingual
Intramuscular Rectal
Intravascular Respiratoria
Intravenosa Dérmica o cutánea
Intraarterial Genitourinaria
Intralinfática Conjuntival
Intracardíaca
Intraperitoneal
Intrapleural
Intraarticular
Intraósea
Intrarraquídea
Intraneural
Tabla 1-3. Vías de administración de los fármacos
Velázquez. Farmacología Básica y Clínica ©2009. Editorial Médica Panamericana
tivo, e influyen extraordinariamente sobre el proceso de absor-
ción. Las formas medicamentosas suelen ser sólidas (cápsulas, píl-
doras, comprimidos, grageas, granulados, polvos que se adminis-
tran en sobres, etc.). El revestimiento y algunos excipientes pue-
den modificar la absorción. Existen preparados con recubrimiento
entérico, liberándose entonces el fármaco en el pH intestinal más
adecuado para su absorción. Esto evita, además, la inactivación
del fármaco en el jugo gástrico y la lesión de la mucosa gástrica si
el compuesto es gastrolesivo.
Existen también preparaciones de acción prolongada, con
varias capas de recubrimiento para que el principio activo se libere
de forma gradual. Hay preparados que incluyen una mezcla de par-
tículas de liberación rápida y lenta. Proporcionan una absorción
rápida pero sostenida. Los preparados de acción prolongada pro-
porcionan de todos modos resultados irregulares. No deben usarse
si se busca un efecto terapéutico breve, o si los fármacos tienen
por sí mismos efectos prolongados. También se pueden adminis-
trar formas medicamentosas líquidas, que pueden ser soluciones
acuosas (jarabes, suspensiones, emulsiones) o soluciones alcohóli-
cas (tinturas).
Otros factores condicionan la absorción oral, como: pre-
sencia de comida, edad, embarazo, anomalías hereditarias y
trastornos congénitos, utilización concomitante de otros fár-
macos, entre otros.
Los resultados de diferentes estudios indican que los
péptidos precisan usualmente mecanismos de trans-
porte y transportadores específicos para atravesar el epi-
telio intestinal. Los péptidos son transportados activa-
mente a través de la membrana apical de los enterocitos,
pero en principio los sistemas de transporte sólo serían
válidos para dipéptidos y tripéptidos. Algunos trabajos
han demostrado, sin embargo, que es posible la absor-
ción de péptidos mayores. Cabe destacar la influencia de
las enzimas intestinales sobre algunos medicamentos de
naturaleza polipeptídica que son hidrolizados por los fer-
mentos pancreáticos (insulina, vasopresina y otras hor-
monas). Estos compuestos carecen de actividad cuando
se administran por vía oral. También es importante el
metabolismo de algunos fármacos por la flora intestinal
(sulfasalacina, metronidazol, L-dopa) y por el abundante
sistema enzimático de las propias células de la mucosa
intestinal (fluracepam, salicilamida, estriol). Hay, ade-
más, que tener en cuenta que las venas que drenan la
mucosa gastrointestinal son afluentes de la vena porta y,
por ello, los fármacos llegan al hígado y sufren un pro-
ceso de metabolización hepática antes de alcanzar la cir-
culación sistémica y los tejidos. Este fenómeno se cono
ce como efecto de primer paso. Algunos compuestos se
excretan por la bilis y vuelven a absorberse en el intes-
tino; es decir, sufren recirculación enterohepática.
En ocasiones se administran fármacos por vía oral para con-
seguir efectos en la luz gastrointestinal. Por ejemplo, antibióti-
cos en infecciones del aparato gastrointestinal (neomicina o
vancomicina), y derivados del ácido 5-aminosalicílico en enfer-
medades intestinales inflamatorias.
:: Vía bucal o sublingual. La mucosa bucal posee
un epitelio que está muy vascularizado, a través del
cual los fármacos pueden absorberse. Las zonas más
selectivas están localizadas en la mucosa sublingual,
la base de la lengua y la pared interna de las mejillas.
Por esta razón, los fármacos deben colocarse debajo
de la lengua o entre la encía y la mejilla. El sistema
venoso de la boca drena en la vena cava superior y no
en la porta, de forma que los medicamentos adminis-
trados de esta manera eluden el paso por el hígado
y la inactivación que en él se produce. También eluden
la inactivación por las secreciones gástrica e intesti-
nal. La absorción se produce, usualmente, por difu-
sión pasiva, y es rápida. Como el pH de la saliva es
ácido, en principio se absorben ácidos débiles y bases
muy débiles (nicotina y cocaína bien, morfina y atro-
pina mal). En general, se administran así sustancias
liposolubles (p. ej., nitroglicerina).
:: Vía rectal. La absorción es irregular e incom-
pleta, pues el medicamento se mezcla con el conte-
nido rectal y no contacta directamente con la mucosa.
Se utilizan supositorios que llevan como vehículo gela-
tina, glicerina o manteca de cacao, y los excipientes
1
21
ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS
Figura 1-8. Absorción de los fármacos en el intestino en función
del pK
a
. (Tomado de Schanker y cols. J Pharmacol 1957; 120: 528.)
Absorción (%)
2
100
50
20
10
5
206481210
pK
a
Ácidos
Bases
d La absorción estudia el paso de los fármacos desde el exte-
rior a la circulación sistémica.
d Los fármacos atraviesan las membranas biológicas princi-
palmente por difusión pasiva directa, y son sobre todo las
modificaciones del pH las que controlan el paso.
d Las vías de administración más utilizadas son las mediatas
o indirectas y, entre ellas, la oral es la más frecuente.
d La mayoría de los fármacos son bases y se absorben en el
medio básico intestinal. En él encuentran dificultades para
absorberse sólo las bases con pK
a
> 8 y los ácidos fuertes
con pK
a
< 2,9.
d Los medicamentos administrados por vía sublingual eluden
el paso por el hígado y tampoco se inactivan por las secre-
ciones gástrica e intestinal.
ABSORCIÓN Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
Velázquez. Farmacología Básica y Clínica ©2009. Editorial Médica Panamericana
PARTE I FARMACOLOGÍA BÁSICA
pueden también obstaculizar la absorción. Pueden
emplearse enemas para mejorar la absorción. Las
venas hemorroidales superiores vierten al sistema
porta, y una cantidad difícil de prever del medica-
mento pasa por el parénquima hepático. De todos
modos, una ventaja es que los fármacos administrados
por vía rectal eluden parcialmente el paso por el
hígado, ya que las venas hemorroidales inferiores y
medias desembocan directamente en la vena cava. Se
recurre a la vía rectal para administrar fármacos que
irritan la mucosa gástrica, fármacos que se destruyen
por el pH o por las enzimas digestivas o fármacos que
tienen mal olor o sabor. Resulta, además, útil en pa-
cientes inconscientes y en niños.
:: Vía respiratoria. Algunos compuestos, sobre to-
do los anestésicos generales, siguen esta vía para pe-
netrar en la circulación general y producir sus efectos,
pero además, el parénquima pulmonar a menudo ab-
sorbe sustancias aplicadas con finalidad local. La ab-
sorción es rápida por la gran superficie de la mucosa
traqueal y bronquial (80-200 m
2
) y por la proximidad
entre la mucosa y los vasos pulmonares. Las sustan-
cias se absorben por difusión simple, siguiendo el gra-
diente de presión entre el aire alveolar y la sangre
capilar. Es importante la liposolubilidad, que está de-
terminada por el coeficiente de partición lípido/agua.
La velocidad de absorción depende, además, de la
concentración de la sustancia en el aire inspirado, de
la frecuencia respiratoria y de la perfusión pulmonar.
También depende de la solubilidad en sangre. Es im-
portante el coeficiente sangre/aire, pues si la sangre lo
capta rápidamente y la circulación lo aleja del alvéolo,
se requerirá mucho tiempo para conseguir una pre-
sión gaseosa conveniente, y la anestesia será lenta. El
tamaño de las partículas debe estar comprendido en-
tre 1 y 10 mm. Para administrar productos líquidos se
utilizan las nebulizaciones (pulverizadores), y para
productos sólidos, los aerosoles (dispersiones finas
en un gas). Se administran así broncodilatadores, anti-
bióticos, corticoides, etc. Como inconvenientes desta-
can la imposibilidad de regular la dosis y la molestia o
irritación que puede provocar la administración.
La absorción por la mucosa rinofaríngea puede considerarse
absorción respiratoria. Por lo común, los fármacos se depositan
en esta mucosa con un objetivo exclusivamente local. Sin em-
bargo, los antisépticos y antiinflamatorios nasales y, sobre todo,
los vasoconstrictores nasales pueden absorberse con facilidad
en ella. En ocasiones, esta vía puede utilizarse para obtener efec-
tos terapéuticos sistémicos. Las hormonas de la neurohipófisis,
vasopresina y oxitocina, otras hormonas peptídicas y fármacos
como fentanilo o propranolol pueden absorberse si se adminis-
tran por vía nasal.
Vía dérmica o cutánea. La absorción es bastante deficiente,
pues, en principio, la piel es un epitelio poliestratificado de células
cornificadas que protege al organismo del exterior. El mayor inte-
rés de esta vía es la terapéutica local dermatológica. Si el fármaco
es hidrosoluble y la afección se localiza en las capas más profun-
das, puede ser incluso mejor administrarlo por vía oral o por inyec-
ción. Algunos compuestos liposolubles (glucocorticoides y hormo-
nas sexuales) pueden, sin embargo, absorberse por la piel. Para
que los fármacos se absorban por la piel, deben ir, en realidad, in-
corporados en vehículos grasos, que se clasifican de acuerdo con
su consistencia. Se pueden utilizar también depósitos oclusivos
que maceran y retienen la humedad. La inflamación, la tempera-
tura y el aumento de la circulación sanguínea cutánea favorecen la
absorción. En la actualidad se utiliza esta vía para conseguir absor-
ciones lentas y mantenidas de algunos fármacos suficientemente
liposolubles (nitratos, clonidina y escopolamina). Existen también
parches de nicotina para reducir los síntomas de abstinencia
cuando se deja de fumar, y parches de estrógenos para sustitución
hormonal. En general, los preparados son caros, pero esta vía pre-
senta algunas ventajas. Evita el primer paso hepático, consigue que
las concentraciones plasmáticas no fluctúen, permite interrumpir
la absorción y puede mejorar el cumplimiento.
Vía genitourinaria. La mucosa vesical tiene escasa capa-
cidad de absorción. Las mucosas uretral y vaginal son, sin em-
bargo, idóneas para la absorción, y cuando los fármacos se apli-
can en ellas tópicamente pueden llegar a producir cuadros de
intoxicación general.
Vía conjuntival. La mucosa conjuntival posee un epitelio
bien irrigado y absorbe diversos fármacos. Las soluciones que
allí se apliquen deben ser neutras e isotónicas, y pueden utili-
zarse soluciones oleosas. La córnea también constituye una
superficie absorbente. Las sustancias penetran en el ojo a tra-
vés de ella para ejercer efectos en estructuras internas (p. ej.,
atropina para producir midriasis). En ocasiones puede produ-
cirse, además, cierta absorción sistémica y efectos indeseados
(p. ej., broncospasmo en asmáticos que utilizan gotas de timolol
para el glaucoma).
Vías inmediatas o directas
(inyectables o parenterales)
Permiten que el fármaco alcance el medio interno
sin necesidad de atravesar ninguna barrera epitelial. La
absorción es regular y los fármacos llegan sin sufrir
alteraciones a su lugar de acción. Estas vías posibilitan
efectos rápidos en situaciones de emergencia, y son las
únicas practicables en algunos enfermos, pero presen-
tan también inconvenientes. Suelen ser caras, doloro-
sas, ocasionan complicaciones (infecciones y absce-
sos) y requieren técnicas especiales de administración
que implican el uso de asepsia y conocimientos anató-
micos. Por eso, el enfermo usualmente no puede prac-
ticarlas. Resulta, además, difícil retirar el fármaco en
caso de sobredosis.
:: Vía intradérmica. Se introduce una dosis pe-
queña en el interior de la piel y la absorción es prácti-
camente nula. La zona de elección es la cara anterior
del antebrazo. Se utiliza bastante con fines diagnósti-
cos. Así se administran soluciones de histamina y
tuberculina y extractos antigénicos para pruebas de
hipersensiblidad.
:: Vía subcutánea. El fármaco se inyecta debajo de
la piel, desde donde difunde a través del tejido conec-
22
1
Velázquez. Farmacología Básica y Clínica ©2009. Editorial Médica Panamericana
tivo y penetra en el torrente circulatorio. La administra-
ción suele realizarse en la cara externa del brazo o del
muslo o en la cara anterior del abdomen. La absorción
podría llevarse a cabo por un proceso de difusión sim-
ple o a través de los poros de la membrana del endote-
lio capilar, pero estos últimos permiten, en realidad, la
difusión indiscriminada de las moléculas sin tener en
cuenta su liposolubilidad. Las soluciones deben ser
neutras e isotónicas, pues en caso contrario pueden re-
sultar irritantes y provocar dolor y necrosis. Las solu-
ciones oleosas pueden enquistarse y provocar un abs-
ceso estéril. El flujo sanguíneo condiciona la absorción
y, como suele ser menor que el del territorio muscular,
la absorción es generalmente más lenta que con la vía
intramuscular, aunque más rápida que con la vía oral.
En cualquier caso, la velocidad de absorción subcutá-
nea es constante y asegura un efecto sostenido. La velo-
cidad de entrada en la circulación puede reducirse pro-
vocando vasoconstricción mediante aplicación local de
frío o incorporando un agente vasoconstrictor, como
adrenalina, y puede acelerarse provocando vasodilata-
ción y aumento de flujo mediante calor, masaje o ejerci-
cio. Existen además formas de depósito, que son prepa-
raciones líquidas o sólidas que se inyectan o implantan
de forma subcutánea y liberan lentamente el producto
activo. Permiten mantener niveles estables en sangre
durante tiempo prolongado. Algunos preparados de
insulina proporcionan absorciones mantenidas por vía
subcutánea. Existen, además, bombas de infusión cons-
tante de insulina y de otras sustancias, que introducen
por vía subcutánea pequeños volúmenes de soluciones
a velocidad muy lenta.
:: Vía intramuscular. En este caso, el líquido se
disemina a lo largo de las hojas de tejido conectivo
situadas entre las fibras musculares. La absorción es
más rápida y regular que con la vía subcutánea y, ade-
más, produce menos dolor. La vía intramuscular
resulta especialmente útil para fármacos que se ab-
sorben mal por vía oral (p. ej., aminoglucósidos), que
se degradan por vía oral (p. ej., penicilina G) o que tie-
nen un primer paso hepático muy importante (p. ej.,
lidocaína). Los lugares clásicos para la inyección son
las regiones glútea y deltoidea. La absorción para las
sustancias solubles oscila entre 10 y 30 min. Las sus-
tancias insolubles o disueltas en vehículo oleoso y las
formas especiales de depósito se absorben con más
lentitud. El flujo y la vascularización también condi-
cionan la velocidad de absorción. El flujo es, por
ejemplo, muy superior durante el ejercicio o si hay
fiebre. Por el contrario, la presión arterial muy baja se
acompaña de escaso flujo muscular y cierre capilar,
lo que hace imposible la absorción. En situaciones de
insuficiencia cardíaca o shock puede alterarse la ab-
sorción subcutánea o intramuscular. La absorción
por estas vías también puede alterarse en recién na-
cidos y prematuros, así como en el embarazo y en los
ancianos.
:: Vía intravascular. El fármaco se administra di-
rectamente en el torrente circulatorio y alcanza el lugar
donde debe actuar sin sufrir alteraciones. Es, por lo
tanto, útil para emergencias. La forma más rápida de
introducir un medicamento en el torrente circulatorio
suele ser la inyección intravenosa, generalmente en la
vena cubital, aunque pueden utilizarse otras. El efecto
aparece al cabo de 15 seg. Mediante un «gota a gota»
puede regularse el ritmo de la administración y contro-
larse con precisión la cantidad administrada y los nive-
les sanguíneos durante el tiempo que sea preciso. Es
posible, además, interrumpir la administración instantá-
neamente si aparece algún síntoma tóxico. Asimismo,
pueden administrarse fármacos con propiedades irritan-
tes y perfundir grandes volúmenes de líquidos. Esta vía
presenta, sin embargo, algunos inconvenientes. Después
de administrado, el fármaco no puede eliminarse, y si no
se controla el ritmo de la administración, pueden apa-
recer efectos tóxicos. Las reacciones anafilácticas
son, por otra parte, especialmente graves. Esta vía no
permite administrar fármacos en suspensión ni solu-
ciones oleosas, pues existe riesgo de embolia. Las in-
fusiones prolongadas o el empleo de productos muy
irritantes pueden lesionar la pared vascular y producir
trombosis venosa. Por todo ello, esta vía está reser-
vada para casos de necesidad, y cuando se utiliza se
imponen las máximas precauciones de asepsia y el
control riguroso de la técnica.
La vía intraarterial se utiliza mucho menos que la intrave-
nosa. Puede ser útil en el tratamiento de neoplasias localizadas y
para la administración de vasodilatadores en las embolias arte-
riales o de un medio de contraste para realizar una arteriografía.
La
vía intralinfática carece prácticamente de interés tera-
péutico. Se usa sólo con fines diagnósticos para contrastes yo-
dados o para agentes antimitóticos.
La
vía intracardíaca se utiliza sólo en casos desesperados,
como es la inyección de adrenalina en las cavidades cardíacas
en el paro cardíaco.
Vía intraperitoneal. La cavidad intraperitoneal ofrece una
amplia superficie absorbente, desde la cual los fármacos pasan
fácil y rápidamente a la circulación. El uso de esta vía, sin
embargo, es excepcional en el hombre, pues existe posibilidad de
perforar un asa intestinal, y fácilmente se producen infecciones
graves. Hay, además, riesgo de crear adherencias. Una aplicación
terapéutica es la diálisis peritoneal, en la que grandes masas de
líquido son sometidas a intercambio con la sangre.
Vía intrapleural. Esta vía se usa excepcionalmente. Pre-
senta características semejantes a la vía intraperitoneal. Se in-
troducen así medicamentos en la pleura, en general enzimas
proteolíticas y antibióticos.
Vía intraarticular. Prácticamente se usa sólo en trauma-
tología y reumatología para inyectar fármacos (corticoides,
antiinflamatorios o antibóticos) dentro de la articulación. El fár-
maco se sitúa en contacto con las serosas y puede ejercer un
efecto local o absorberse y alcanzar el torrente circulatorio.
Vía intraósea o intramedular. Se introduce el fármaco
dentro del tejido óseo, en la médula. Es interesante cuando no
1
23
ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS
Velázquez. Farmacología Básica y Clínica ©2009. Editorial Médica Panamericana
PARTE I FARMACOLOGÍA BÁSICA
existe la posibilidad de inyectar en una vena. El efecto es tan
rápido como con la administración intravenosa, pero el mayor
obstáculo es la complejidad de la técnica.
Vía intrarraquídea o intratecal. Se utiliza para la adminis-
tración de sustancias que atraviesan mal la barrera hematoencefá-
lica (v. Acceso de los fármacos a los tejidos, más adelante) y que
deben actuar a nivel central. También para conseguir una concen-
tración particularmente elevada de un compuesto en un sitio deter-
minado del SNC o en las raíces espinales. Otras vías para adminis-
trar fármacos en el sistema nervioso son la epidural y la intraven-
tricular.
Vía intraneural. Se denomina así la administración de
algunos medicamentos que se inyectan en la proximidad de ner-
vios o ganglios simpáticos (p. ej., anestésicos locales o etanol).
CINÉTICA DE ABSORCIÓN
La cinética de absorción cuantifica la entrada del
fármaco en la circulación sistémica. Estudia la veloci-
dad de absorción, que es la cantidad de fármaco que
se absorbe en la unidad de tiempo. Este valor (dc/dt)
representa la variación de la concentración en función
del tiempo, y usualmente puede calcularse mediante
una ecuación clásica de orden uno, semejante a la que
rige otros muchos procesos fisicoquímicos. Dicha
ecuación es la siguiente:
dc/dt = –K
a
A [1]
La velocidad de absorción depende de una cons-
tante K
a
, que es la constante de velocidad intrínseca
del proceso de absorción. K
a
representa la probabi-
lidad que tiene una molécula de absorberse en la uni-
dad de tiempo. Relaciona la cantidad o concentración
remanente en un tiempo dado con la que existe en la
unidad de tiempo inmediatamente anterior. Cuanto
mayor es K
a
, mayor es la velocidad con la que se ab-
sorbe el fármaco. K
a
se representa en tiempo recí-
proco. Así, si un fármaco tiene una K
a
= 0,03 h
–1
,
puede decirse que se absorbe aproximadamente el 3 %
de las moléculas disponibles en una hora. La veloci-
dad de absorción es también directamente proporcio-
nal al número de moléculas disponibles que están en
solución para absorberse; es decir, la concentración
remanente de fármaco que aún puede absorberse, a la
que llamamos A. Así pues, la velocidad de absorción
es mayor al principio, cuando A es grande, y confor-
me va absorbiéndose el fármaco, dicha velocidad dis-
minuye.
Integrando la ecuación [1], obtenemos la siguiente
ecuación exponencial:
A = Ao e
–
K
a
t
[2]
donde t es el tiempo transcurrido desde que se inicia
el proceso, y Ao es la concentración inicial de fármaco
en el sustrato biológico en tiempo cero. La representa-
ción gráfica de esta ecuación en un eje de coordena-
das cartesianas (concentraciones y tiempos en escala
numérica) sería una curva exponencial. Ahora bien,
en todo proceso de primer orden, la curva que define
los puntos experimentales se convierte en una recta si
se toman en ordenadas los logaritmos de las concen-
traciones en lugar de sus valores numéricos (fig. 1-9).
Aplicando logaritmos naturales o decimales en la
ecuación [2] obtenemos, de hecho, otras dos ecuacio-
nes que definen la ecuación de una recta.
ln A = ln Ao – K
a
t [3]
log A = log Ao – K
a
/2,303 t [4]
En la ecuación [3], la pendiente o inclinación equi-
vale en valor absoluto a la constante de velocidad K
a
. En
la ecuación [4], la pendiente equivale en valor absoluto a
K
a
/2,303. También se obtiene una recta, a partir de la
cual puede calcularse fácilmente la constante K
a
, si se
representan en papel semilogarítmico concentraciones
frente a tiempos. El proceso es, por lo tanto, un proceso
exponencial, que suele expresarse como desaparición
del fármaco del lugar de administración, y que se repre-
senta mediante una curva cuando la escala es numérica,
y mediante una recta cuando es semilogarítmica.
La cinética de absorción permite también conocer
la semivida de absorción (t
1/2a
), es decir, el tiempo que
tarda en reducirse a la mitad el número de moléculas
disponibles para absorberse. Cuanto mayor sea t
1/2a
,
menor será la velocidad con que se absorbe el fár-
maco. La semivida puede relacionarse con la constante
del proceso, pues cuando el tiempo desde que se inicia
éste sea t
1/2a
, A será Ao/2. Llegamos a la relación indi-
cada operando en la ecuación que define el proceso:
Ao/2 = Ao e
–
K
a
t
1/2a
[5]
ln Ao – ln 2 = ln Ao – K
a
t
1/2a
ln 2 = K
a
t
1/2a
0,693 = K
a
t
1/2a
t
1/2a
= 0,693/K
a
La mayor parte de los procesos de absorción son de primer
orden. Sin embargo, ya sea por causas fortuitas o, con mayor
frecuencia, porque se provoca intencionadamente, determina-
dos procesos de absorción pueden ajustarse a una cinética de
orden cero, que se caracteriza porque la velocidad del proceso
es constante e independiente de la concentración. En este caso,
el número de moléculas disponibles para la absorción y la canti-
dad de fármaco que penetra en el organismo por unidad de
tiempo permanecen constantes y son independientes de lo que
quede por absorberse. Esto sucede con los preparados de libe-
ración retardada que se administran por vía oral o parenteral, y
con algunas formas de administración percutánea. La adminis-
tración en infusión continua (gota a gota) y la administración
inhalatoria de gases anestésicos proporcionan también una can-
tidad fija de fármaco por unidad de tiempo y se rigen, por consi-
guiente, por una cinética de orden cero. En todos estos casos se
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1
Velázquez. Farmacología Básica y Clínica ©2009. Editorial Médica Panamericana
provoca intencionadamente que el proceso sea de orden cero
controlando la liberación, pues interesa un aporte constante de
fármaco.
Este tipo de cinética se produce de forma natural sólo en
condiciones especiales cuando se rebasa la capacidad de trans-
porte activo en un sistema.
En los procesos de orden cero se cumple lógicamente la
ecuación [6], ya que la velocidad del proceso es constante e
independiente de la concentración.
dc/dt = Ko
a
[6]
Integrando se obtiene:
A = –Ko
a
t + Ao [7]
Sabemos que el valor A es la cantidad o concentración de
fármaco existente en el sustrato biológico en cualquier instante
que se considere. Podemos, por lo tanto, decir que la represen-
tación gráfica de un proceso de orden cero en un eje de coorde-
nadas cartesianas en papel numérico es una recta en la que la
ordenada en el origen equivale a la concentración o cantidad
inicial en el tiempo cero Ao, y la inclinación o pendiente es
igual a la constante de velocidad Ko
a
, que es la propia veloci-
dad del proceso expresable en concentración/tiempo. Sin em-
bargo, en la cinética de orden cero, a diferencia de lo que ocu-
rría en la cinética de primer orden, la representación del loga-
ritmo de A frente al tiempo en papel numérico, o de A con
respecto al tiempo en papel semilogarímico, se desvía de la
linealidad y es, en realidad, una curva con la concavidad hacia
abajo (fig. 1-10).
Existen también procesos activos de absorción con una ciné-
tica de orden mixto, que se rigen por la ecuación de Michaelis-
Menten [8]. Por esta ecuación se rigen todos los procesos satura-
bles; es decir, los que pueden incluirse con propiedad dentro de
la denominación de bioquímicos.
V
máx
A
dc/dt = – ————– [8]
K
m
+ A
En la ecuación [8], V
máx
representa la velocidad máxima a
que puede desarrollarse el proceso (asociada a la saturación
del portador o del mecanismo bioquímico actuante). K
m
es la
constante del proceso, que en este caso representa la concen-
tración de fármaco para la cual la velocidad del proceso equi-
vale a la mitad de la máxima, o, lo que es lo mismo, la concen-
tración para la que el proceso se encuentra saturado en un 50 %.
A representa la concentración del fármaco que debe absor-
berse. Integrando la ecuación [8] obtenemos:
1Ao
t = ———
1
Ao – A + K
m
ln ———
2
[9]
V
máx
A
donde Ao representa la concentración inicial de sustrato.
La forma de las curvas representativas de un proceso que se
ajusta a este tipo de cinética depende de la concentración de
sustrato o fármaco. Si la concentración A es muy inferior a K
m
,
estamos lejos de la saturación y el proceso puede considerarse
de primer orden, ya que puede despreciarse A en el denomina-
dor de la ecuación [8]. Ésta podrá reescribirse entonces:
V
máx
A
dc/dt = – ————– > –K
a
A [10]
K
m
Si A es muy superior a K
m
, de modo que el sistema enzimá-
tico trabaja prácticamente en saturación desde que se inicia el
proceso, puede considerarse que la contribución de la cons-
tante K
m
a la suma del denominador resulta mínima, y que la
velocidad del proceso es constante y es la velocidad máxima.
1
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ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS
Tiempo
Cantidad por absorber (A)
A = Ao e
– K
a
t
A
Tiempo
Logaritmo de cantidad
por absorber (A)
ln A = ln Ao – K
a
t
B
K
a
/2,303
log A = log Ao – K
a
/2,303 t
K
a
Figura 1-9. Representación gráfica del proceso de absorción de primer orden. A) Curva que representa el proceso en un eje de coordenadas carte-
sianas cuando la escala es numérica. B) Recta que representa el proceso en un eje de coordenadas cartesianas cuando la escala es semilogarítmica.
d La constante de absorción representa la probabilidad que
tiene una molécula de absorberse en la unidad de tiempo.
d La semivida de absorción es el tiempo que tarda en reducir-
se a la mitad el número de moléculas disponibles para
absorberse.
d La mayoría de los procesos de absorción son de primer
orden. La velocidad del proceso es entonces proporcional
al número de moléculas disponibles para absorberse.
d En los procesos de orden, cero la velocidad del proceso es
constante e independiente de la concentración.
d Los procesos de absorción activa tienen usualmente una
cinética de orden mixto y se rigen por la ecuación de
Michaelis-Menten.
CINÉTICA DE ABSORCIÓN
Velázquez. Farmacología Básica y Clínica ©2009. Editorial Médica Panamericana
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