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FARMACODINAMIA I
Acción y efecto farmacológico: la acción de una droga es la modificación de las funciones inherentes a
una, varias o todos los tipos celulares que conforman un ser vivo sano o enfermo, en el sentido de su
aumento o su disminución. El entorno molecular donde la droga modifica la función celular es la biofase o
sitio de acción. El mecanismo de acción es el proceso por el cual se ejerce la acción farmacológica.
Niveles de acción de los fármacos:
- Nivel molecular: estudio de las interacciones entre los fcos y los receptores, enzimas, sist de
transporte y ác nuclueicos.
- Nivel subcelular: estudio de las acciones sobre los componentes subcelulares (mitocondrias, etc)
- Nivel celular: estudio de la acción del fco sobre las cél que resultan afectadas por el mismo.
- Nivel tisular: acciones de las drogas sobre los tejidos u órganos
- Nivel organísmico: estudio de las acciones del fco sobre el organismo entero.
- Nivel sociológico: estudia las interacciones entre los organismos que pueden ser modificadas por la
acción de las drogas y viceversa, los factores psicosociales que modifican los efectos de las drogas.
Acción específica (AE) y acción inespecífica (AI): puede ser que la droga actúe a nivel de rec cel o que
modifique el medio extracelular. Algunas drogas pueden tener acciones tanto específicas como inespecíficas,
como los anestésicos locales
Concentraciones efectivas: las drogas de AE actúan a concentraciones muy bajas, mientras que las de AI
lo hacen a [ ] mayores. Aquel fco que actúa a menores [ ] es más potente, entonces, las drogas de AE son
más potentes que las inespecíficas.
Especificidad biológica: las drogas de AE se unen a receptores y la presencia de esos rec es condición
para que puedan producir sus efectos. Además, la intensidad de ese efecto depende tanto de la [droga]
como de la [receptores], mientras que para las drogas de AI solamente es importante la [fco]. Ej, la
noradrenalina es de AE xq necesita los receptores para actuar, mientras que el etanol inhibe a todas las cel.
Los ATB también son de AE, mientras que los antisépticos son de AI.
Especificidad química: los cambios pequeños en la estructura química de un fco de AE pueden modificar
mucho su actividad y dar un perfil fcodinámico muy diferente.
Posibilidad de antagonismo específico: los efectos de las drogas de AE pueden revertirse (antagonizarse)
mediante compuestos que bloquean los efectos de otras drogas que se unen al mismo sitio receptor. Por
ejemplo, el prazosin antagoniza las acciones de la NA y otros fcos mediados x rec alfa, mientras que el
propanolol lo hace con las acciones mediadas por los rec beta. Por el contrario, no hay modo de antagonizar
de manera específica los efectos de una droga de AI como el alcohol o los anestésicos grales inhalatorios.
Mecanismos de acción de las drogas de AI:
- Concepto de saturación relativa y principio de Ferguson: Sr es la relación existente entre la [droga]
necesaria para producir un efecto (Ce) y la [droga] con la que se satura el medio líquido (Cs): Sr = Ce / Cs
A mayor Sr mayor actividad termodinámica (movimiento y reactividad de las moléculas de la
sustancia). Los efectos de las drogas de AI dependen de su actividad termodinámica. A igual actividad
termodinámica, igual intensidad del efecto, entonces a igual Sr igual intensidad del efecto. Las drogas de AI
actúan en altos niveles de Sr. Los cambios en su estructura química no afectan mucho sus efectos.
Principio de Ferguson, se deriva de dos conceptos:
- Concepto farmacodinámico: estas drogas, al actuar con alta Sr, modifican las propiedades físico-
químicas de las membranas celulares. En ellas el soporte lipídico oscilaría entre dos estados:
fluido y semicristalino. Los anestésicos generales, al desviar el equilibrio hacia estado de mayor
densidad (semicristalino) dificultan los movimientos horizontales de proteínas, alterando el
funcionamiento de la membrana.
- Concepto farmacocinético: establece que las drogas que actúan con alta Sr, se distribuyen de
manera tal que en estado estacionario sus Sr son iguales en los distintos medios que atraviesa el
fco, aunque sus [ ] absolutas sean diferentes.
- Mecanismos de AI:
- Adsorción: es una sust insoluble en cuya superficie se concentran moléculas que están en
solución. Se usan adsorbentes para hemoperfusión, para adsorber toxinas bacterianas en el
intestino, tóxicos ingeridos x vía oral, etc (ej carbón activado y caolín).
- Modificaciones del medio interno: la administración de electrolitos no produce efectos celulares
directos sino que altera la composición del medio extracelular y ésta es la que provoca rtas
celulares.
- Neutralización: es la reacción entre un ácido y una base donde se forma una sal y agua, se
produce un cambio en el pH del medio hacia 7. Los antiácidos actúan sobre el medio gástrico y
son bases débiles que en presencia del HCl se comibinan dando sales y neutralizando al ácido.
- Fenómenos osmolares: la aplicación al medio extracelular de sustancias hiperosmolares permite
el movimiento de agua y secundariamente solutos. Ej los expansores plasmáticos (dextranos),
los diuréticos osmóticos (manitol), y los laxantes osmóticos (sulfato de magnesio).
- Precipitación de proteínas: los astrngentes (ej acetato de aluminio, taninos), los cáusticos y
varios antisépticos actúan precipitando proteínas de las células. Si se acompaña de
modificaciones irreversibles de la estructura proteica, se habla de coagulación (ej los cáusticos).
- Modificación de las [radicales libres]: cuando el O2 recibe un e- y forma el anión superóxido (O2-
), que es degradado por la superóxido dismutasa en peróxido de hidrógeno (H2O2) y O2. El
H2O2 puede ser catabolizado por la catalasa a H2O y O2, pero si recibe un e- se descompone
en ion hidroxilo (HO-) y radical hidroxilo (HO.). El glutatión actúa reaccionando con el metabolito
oxidante por medio de la glutatión –S-trasferasa, u oxidándose y luego será reducido por la
glutatión reductasa.
Durante su biotransformación muchos fcos originan radicales libres derivados del O2. Otros
fcos reaccionan directamente con el O2 dando EROs (bleomicina), otras veces es el mismo fco
el que se transforma en radical libre (cloroformo). Otros fcos protegen a la cél de la agresión
oxidativa ya sea aumentando los niveles de glutatión (ácido tióctico o lipoico), o disminuyendo los
niveles de radicales libres (superóxido dismutasa, vit E).
- Alteración reversible de las propiedades físico-químicas de las membranas celulares: ej
anestésicos generales. Estas drogas se rigen por el principio de Ferguson
- Quelación: consiste en la formación de un complejo entre una molécula orgánica y un metal
mediante uniones covalentes. Algunos actúan a nivel extracelular ayudando a eliminar metales
pesados tóxicos (edetato cálcico para el plomo, desferrioxiamina para el hierro y el aluminio).
Otros actúan a nivel intracelular (disulfiram y dietilditiocarbamato, para el Cu y Zn).
Mecanismos de acción de las drogas de AE: el mecanismo es mediado x receptores. Estas interacciones
ocurren a Sr muy bajas (<<0,1).
- Agonista completo o agonista: droga que al unirse al rec origina eventos intracelulares que
producen el efecto farmacológico. Tiene afinidad y eficacia (alfa). El valor de alfa = 1. Los
agonistas se unen reversiblemente a sus receptores.
- Agonista parcial: agonista con a menor que 1 (0<alfa>1)
- Antagonista: droga que se une a un receptor sin producir rta o, impide o bloquea los efectos de
los agonistas. Tiene afinidad pero carece de eficacia. Su alfa = 0. Lo antagonistas se clasifican
en: competitivos (que pueden ser reversibles o irreversibles) y no competitivos.
- Agonista inverso: droga con afinidad y eficacia para su receptor que es capaz de producir la rta
opuesta (alfa = -1) por forzar los eventos intracelulares opuestos a los del agonista. Un agonista
inverso y un agonista para un receptor dado son bloqueados por los mismos antagonistas.
- Ligando: toda sustancia que se fija a los receptores. Puede ser agonista o antagonista. Lo que
importa es la afinidad.
Teorías que interpretan los mecanismos de acción de las drogas a nivel de los receptores:
- Teoría ocupacional de los receptores: la combinación de la droga con su receptor y la respuesta
originada son analizados en base al modelo de cinética de Michaelis-Menten. Se considera que la
magnitud de la rta biológica es directamente proporcional al % de los receptores ocupados por las
moléculas de la droga, con un máximo equivalente a la ocupación total (saturacióno) de ellos.
A través de la Kd (cte de disociación en el equilibrio del complejo droga-rec) se cuantifica la afinidad
de una droga por su receptor. La afinidad es la inversa de la Kd. El determinante del efecto biológico
es la eficacia (alfa). Tanto los agonistas como los antagonistas tienen afinidad x el rec pero solo los
agonistas (alfa=1) dan una rta, pues tienen actividad intrínseca (los antagonistas tienen alfa= 0).
Los agonistas completos ocupan una menor o igual proporción de rec para dar la rta, mientras que
los agonistas parciales deben usar todos los rec. La existencia de una reserva de receptores para los
agonistas endógenos asegura su potencia.
- Teoría de las velocidades relativas o “tasas” de asociación-disociación: interpreta la efectividad de
una droga para producir una rta, como consecuencia del n° de interacciones de la droga con el
receptor en la unidad de tiempo y x eso, de las velocidades de asociación y disociación de ellos. El
factor limitante es k2, x lo que a igual k1, los agonistas tienen una k2 mayor que los antagonistas
pues deben disociarse más rápido para tener mayor eficacia.
Fármacos con varios tipos de efectos: las rtas por lo general son graduales. También existen las rtas
cuantales o del todo o nada. Las mediciones de las rtas pueden efectuarse por el experimento de órgano
aislado. Se grafican las curvas dosis-rta (CDR) que tienen forma de hipérbolas si ambas escalas son
lineales, o forma sigmoidea si en las abscisas se representan los logaritmos de las dosis (graf semilog).
Datos matemáticos que se obtienen a partir de una CDR:
- CE50: es la concentración efectiva 50, la [droga] con la que se obtuvo una rta del 50% de la máxima.
Si en lugar de concentraciones se utilizan dosis, se habla de dosis efectiva 50 (DE50).
- pD2: pD2= log (1 / CE50) = -log CE50
- Altura máxima: es el efecto o rta máxima (Emáx). Depende de alfa.
- Pendiente: es una medida de la inclinación de la parte recta de la curva sigmoidea, que queda entre
el 20 y el 80% del efecto máximo. b= (E80 – E20) / (log CE80 – log CE20)
Parámetros farmacocinéticos que se deducen de una CDR:
- Potencia: se puede medir mediante la CE50 o mediante el pD2. Dado que, cuanto mayor es la
potencia, tanto menor es la CE50, a mayor potencia corresponde un mayor pD2.--> la pot es
inversamente proporcional a la CE50 y directamente prop a la pD2. La potencia depende de:
o Afinidad aparente: a mayor afinidad de la droga x su rec, mayor potencia.
o Variables farmacocinéticas: determinan la [droga] en la biofase. Así, si dos drogas tienen
idéntica CE50 pero son eliminadas a diferentes velocidades, la que se elimina más rápido es
menos potente.
- Eficacia o actividad intrínseca: la altura máxima alcanzada por la curva corresponde a la máxima
rta biológica (Emax) obtenible con cada droga y se relaciona con la eficacia intrínseca (alfa). Las
CDR correspondientes a agonistas de idéntica activ intrínseca tienen igual pendiente e igual altura
máxima, pero pueden tener diferentes potencias (dif afinidades por el rec). Las CDR de los agonistas
parciales (q poseen menos alfa que los anteriores) alcanzan menor altura máxima. Con un
antagonista no se obtiene rta en un órgano aislado.
- Pendiente: la falta de paralelismo entre las pendientes de las CDR, es un fuerte indicio de que las
drogas actúan por mecanismos diferentes.
Gráfico de Linweaver-Burk: es muy útil cuando en una CDR no es posible observar el efecto máximo debido
a toxicidad del agonista. Se representa la inversa del efecto (1/E) en fx de la inversa de la [ ] (1/C). El cruce
de la recta sobre la ordenada corresponde a 1/Emax y su unión con la abscisa corresponde a -1/CE50.
Interacción de varias drogas a nivel del receptor: 2 o + drogas pueden interactuar a diferentes niveles:
En la fase farmacéutica, que es determinante de la [droga] en el sitio de absorción. Si la interacción en
esta fase es negativa, se llama incompatibilidad.
En la fase farmacocinética, que abarca los procesos de ADME, determinan la [droga] en la biofase.
En la fase farmacodinámica, que corresponde a la interacción entre el agente activo y sus sitios
moleculares de acción hasta alcanzar el efecto final.
- Antagonismo competitivo: la CDR para la droga A (agonista completo) en presencia de dosis fija
de B (antagonista competitivo) se desplaza hacia la derecha, en paralelo y alcanza el mismo
máximo. se dan los fenómenos de especificidad (ambos compiten x el mismo rec), reversibilidad (se
desplazan mutuamente) y saturabilidad (se conserva el efecto máximo). Aumenta la CE50. Como
consecuencia, la droga funciona como si fuera un agonista de menor potencia.
Un antagonista competitivo puede separarse del rec más lentamente de lo que se elimina del
organismo. Esto explica que sus efectos tengan una duración mucho mayor de los esperables de
acuerdo a su farmacocinética (ej propanolol, atropina).
La pA2 de un antagonista competitivo es la [ ] del mismo a la cual se debe duplicar la
[agonista] para obtener el mismo efecto.
- Antagonismo no competitivo: el agonista A actúa sobre un rec Ra. B es agonista del Rb, cuya
estimulación diminuye la rta celular a la activación del Ra por el agonista A (las alfas son= 1).
- Antagonismo irreversible: B se une irreversiblemente al rec (covalentemente) y su alfa = 0,
compite con A por el mismo rec pero no hay posibilidad de desplazamiento mutuo. Mientras hay
reserva de receptores la CDR se desplaza como en el antagonismo competitivo, pero cuando el
antagonista por su irreversibilidad empieza a eliminar una importante fracción de rec, el techo cae
(Emax) sin modificar la CE50.
- Cooperatividad negativa: agonista A actúa sobre Ra y B es agonista del Rb, cuya estimulación
disminuye la afinidad de Ra por el agonista A (las alfas son =1).
- Agonista inverso: dos agonistas actuando sobre el mismo receptor, producen efectos contrarios
(alfas=1 y -1).
- Dualismo competitivo: A es un agonista (alfa=1), B es un agonista parcial (alfa<1). Las CDR
muestran para las bajas [ ] de ambas drogas la apariencia de sinergia de suma, mientras que e las
altas [ ] la imagen es de un antagonismo competitivo.
- Antagonismo funcional o fisiológico: agonista A actúa sobre Ra. B es agonista de Rb cuya
estimulación produce un efecto contrario al de A (alfas = 1). Dos drogas agonistas actúan sobre rec
diferentes produciendo efectos contrarios.
- Sinergia o suma de efectos: A y B son agonistas de un mismo rec y poseen iguales alfa=1. se
obtienen efectos aditivos, sinergismo de suma o suma de efectos.
- Agonistas funcionales o fisiológicos: agonista A actúa sobre Ra. B es agonista de Rb cuya
estimulación produce un efecto igual al de A (alfas =1).
- Sinergismo de suma: el efecto máximo obtenido con las dos drogas juntas NO SUPERA al efecto
máximo obtenible con una droga solamente.
- Sinergismo de potenciación: la potenciación hace que el efecto máximo obtenido con las dos
drogas juntas, SUPERE al efecto máximo obtenible con una droga solamente.
- Facilitación: una droga por sí misma es capaz de potenciar la acción de otra droga o de un agonista
endógeno (ej cocaína o anticolinesterásicos). El mecanismo es impedir la rápida desaparición de la
segunda droga o del agonista endógeno.
-
Variaciones individuales de la respuesta a los fcos: no todos los sistemas biológicos son iguales y por
ende, no responden de la misma manera ante un mismo estímulo.
Supersensibilidad: es el proceso por el cual se potencia la acción de un fco.
- Supersensibilidad farmacocinética: se desarrolla antes de la interacción de la droga con el receptor,
por aumento de la [ ] de la misma en la biofase. La cocaína, al bloquear la captación neuronal de NA,
aumenta la magniud de las rtas al transmisor. Ej supersensibilidad presináptica, por desnervación
simpática.
- Supersensibilidad farmacodinámica: se desarrolla a nivel de los mecanismos celulares responsables
de la rta biológica.
o A nivel del receptor: aumento de la afinidad de la droga por el receptor, aumento en el n° de
sitios receptores (up-regulation) o modificación cualitativa de los mismos (cambios
alostéricos, etc). Ej supersensibilidad postsináptica por desnervación.
o A nivel de los mecanismos efectores: se modifica la rta luego de la interacción droga-rec. Por
ej las drogas que inhiben a las fosfodiesterasas (teofilina, papaverina) potencian los efectos
de los agonistas beta-adrenérgicos al aumentar la [AMPc] intracel. O también las drogas que
incementan la disponibilidad intracelular de Ca potencian la contracción de músculos liso,
esquelético o cardíaco (digitálicos→ +Ca→potencian el efecto de los agonistas beta)
Tolerancia: es la disminución gradual de la rta o efectividad de la droga cuando se la administra
repetidamente en períodos prolongados de tiempo. Se manifiesta como la necesidad de aumentar la dosis
para producir el efecto deseado. Los analgésicos opiáceos (morfina) son el ejemplo clásico.
Tolerancia adquirida: es un fenómeno adaptativo. Puede ser de 2 tipos:
-Tipo morfina: debida a mecanismos farmacodinámicos. Los efectos terapéuticos y los letales presentan
igual grado de tolerancia. Ej si se quiere duplicar la dosis analgésica, también se duplica la dosis letal.
-Tipo barbitúrico: es debida a mecanismos fcodinámicos y fcocinéticos. La tolerancia es mayor para los
efectos terapéuticos que para los letales. Con dosis terapéuticas la inducción enzimática que producen
estas drogas determina una mayor vel de elim. Con dosis suicidas rapidamente se produce un paro
respiratorio.
En resumen, la diferente tolerancia a los efectos letales se explica porque: a dosis terapéuticas entran en
juego mecanismos farmacodinámicos y farmacocinéticos, mientras que a dosis suicidas solamente alcanzan
a manifestarse los mecanismos farmacodinámicos.
Taquifilaxia: es la rápida disminución de la sensibilidad a una droga por la exposición a dosis sucesivas
separadas por intervalos cortos.
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