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ENFERMEDADES DEL SISITEMA INMUNITARIO
La respuesta inmunitaria normal
Inmunidad: es la protección frente a los microorganismos patógenos infecciosos
INMUNIDAD INNATA (Inmunidad natural o nativa)
Son los mecanismos que están listos p/ reaccionar frente a las infecciones incluso antes de que ocurran. Es la
1ra línea de defensa. Esta mediada por células y moléculas. No tiene memoria, ni especialidad fina frente a
los Ag. Funciona en fases: reconocimiento de microbios y cel. dañadas, activación de mecanismos,
eliminación de las sustancias no deseadas.
• Componentes de la inmunidad innata
￫
Epitelio de piel, vías digestivas y respiratorias: (barrera mecánica), producción de moléculas
antimicrobianas (defensinas) y linfocitos localizados en estos epitelios
￫
Monocitos y neutrófilos: detectan la presencia de microbios y sustancias extrañas, y las fagocitan
￫
Células dendríticas: detectan microbios y cel. dañadas , los capturan y muestran los Ag y a los LT
para que los reconozcan (CPA), estimulan la secreción de CK. No participan en la destrucción de los
microbios.
￫
Linfocitos citolíticos naturales: proveen protección contra virus y bacterias intracelulares.
￫
Mastocitos: secretan mediadores de la inflamación
￫
Células linfoides innatas: defensa temprana contra microbios
￫
Proteínas del sistema de complemento: favorecen la fagocitosis (opsonización), lisis celular
microbiana (CAM)
￫
Lectina ligadora de manosa: se une a los microbios y favorece su ingestión y activación del sistema
de complemento
￫
Proteínas C reactiva:
￫
Surfactante pulmonar: posee protección contra microbios
• Receptores celulares p/ los microbios, productos de las células dañadas y sustancias extrañas
Receptores de reconocimiento del patrón (RRP):
￫ Reconocen los patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos (PAMS) y patrones
moleculares asociados al daño (DAMS)
￫ Se localizan: membrana plasmática, endosomas y citosol
￫ Receptores tipo señuelo (TLR un tipo de RRP): ubicados en MP y endosomas. Una vez activados
envían una señal a una vía común que activa dos grupos de factores de factores de transcripción: 1)
NF-kB (proinflamatoria) y 2) los factores reguladores del interferón (IFR) (antivírica).
￫ Receptores de tipo NOD (NLR) y el inflamasoma: ubicados en el citosol. Una vez activados envían
señales a través del complejo multiproteico inflamasoma, que activa una enzima (caspasa 1) que
escinde a la forma precursora de la IL-1, esta recluta leucocitos e induce fiebre (proinflamatoria).
Participa en la patogenia de gota.
￫ Otros receptores p/ los productos microbianos (Pag.188)
• Reacciones de la inmunidad innata (Dos principales)
￫ inflamación: CK, sistema del complemento, otros mediadores de la inflamación y células
inflamatorias.
￫ Defensa antivírica: IFN-1, producidos en respuesta a los virus, activan enzimas que degradan los
ácidos nucleicos virales e inhiben la replicación vírica (estado antivírico)
￫ Señales emitidas por la i.innata: estimula la posterior y más poderosa respuesta inmunitaria
adaptativa.
INMUNIDAD ADAPTATIVA (Inmunidad adquirida o especifica)
Son los mecanismos que estimulan (o se adaptan) a los microbios y que reconocen sustancias microbianas y
no microbianas. Se desarrolla más tarde, después de la exposición a microorganismo y otras sustancias
extrañas. Presenta memoria inmunológica y es más poderosa que la i.innata. Hay dos tipos de i.adaptativa:
1) Inmunidad Humoral (protege contra microbios intracelulares y toxinas) y 2) Inmunidad celular (protege
contra microbios intracelulares).
• Componentes de la inmunidad adaptativa
￫
Linfocitos y sus productos
CELULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO
Linfocitos T
￫ Se desarrollan en el timo a partir de precursores que surgen de cel. madre hematopoyéticas.
￫ Localización: sangre (60-70% linfocitos) y órganos linfoides periféricos
￫ Poseen un TCR αβ (95% LT) específico para cada Ag, que reconoce los Ag que se presentan unidos
a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) situados en la superficie de las
CPA.
￫ Otro grupo de LT expresa TCR γδ que reconoce los Ag sin necesidad de que sean mostrados por
proteínas del CPH. Estos LT se localizan en superficies epiteliales (piel, mucosas digestivas y
urogenitales)
￫ Otro grupo son los linfocitos NK-T (presentan marcadores presentes en los linfocitos NK)
￫ Proteínas que ayudan al complejo TCR: CD4 y CD8 (correceptores), CD28 , e integrinas
(promueven la unión de los LT a las APC).
3 poblaciones importantes de LT:
• Linfocitos T colaboradores (LTCD 4+): secretan CK y estimulan a los LB p/ que produzcan Ac y
activan a otros leucocitos (fagocitos).
• Linfocitos T citotóxicos (CTL) (LTCD 8+): matan a las cel. infectadas.
• Linfocitos T reguladores (LT reg.): limitan las respuestas inmunitarias e impiden las reacciones
contra Ag propios.
Linfocitos B
￫ Únicos capaces de producir Ac
￫ Se desarrollan de precursores presentes en la medula ósea
￫ Localización: sangre (10-20% de linfocitos) y tejidos linfoides periféricos (ganglios linfáticos, el
bazo y TLAM)
￫ Poseen el complejo del receptor p/ el Ag del LB (IgM , IgD)
￫ Después de la estimulación por el Ag y otras señales los LB se diferencian en plasmocitos
￫ Plasmoblastos: cel. secretora de Ac en sangre periférica.
￫ Otras proteínas esenciales p/ la respuesta: receptor p/el complemento de tipo 2 (CR2 o CD21) y
CD40
Células dendríticas (células dendríticas interdigitantes)
￫ Son CPA
￫ Tiene prolongaciones citoplásmicas.
￫ Localización: debajo de los epitelios e intersticio de los tejidos.
￫ Células de Langerhans: CD inmadura ubicadas dentro de la epidermis
￫ Expresan muchos receptores.
￫ Una vez q’ detectan un Ag, se dirigen a los órganos linfoides donde lo presentan a los LT
￫ Expresan grandes cantidades de CPH y otras moléculas necesarias p/ presentar Ag al LT y activarlos.
￫ Célula dendrítica folicular: un tipo de CD que se localiza en los folículos linfoides del bazo y
ganglios linfáticos.
Macrófagos
￫ Forman parte del SMF
￫ Función en las fases de la respuesta inmunitaria adaptativa:
➢ Inducción: (CPA), fagocitan, procesan y presenta los Ag proteínicas a los LT
➢ Efectora: (fagocitan y matan), a los microbios ozonizados
Linfocitos citolíticos naturales (LNK)
￫ Forman parte de una línea de defensa temprana
￫ Fx: destruir las células estresadas y anómalas (infectadas por virus y tumorales)
￫ 5-10% de los linfocitos en sangre periférica
￫ NO poseen TCR ni Ig
￫ Son algo mayores de tamaño y tienen gránulos azurófilos
￫ Marcadores: CD16 ( receptor p/ Fc de IgG) y CD56
￫ CD16: permite lisar células recubiertas con IgG (citotoxicidad celular dependiente de Ac o CCDA)
￫ Secretan CK: IFN-γ, que activa a los M∅ p/ q’ destruyan los microbios
￫ La activación de los NK está regulada por CK: IL-2, 15, 12.
Células linfoides innatas
￫ Linfocitos que carecen de TCR
￫ Producen CK similares a las q’ producen los LT
￫ Fx:
➢ Defensa temprana contra infecciones
➢ Reconocimiento y eliminación de cel. estresadas.
➢ Produce CK que estimulan la diferenciación de los LT
TEJIDO DEL SISTEMA INMUNITARIO
• Órganos linfoides generadores (primarios o centrales): timo (desarrollo de LT) y medula ósea
(maduran los LB y producción de todas las cel.sanguineas)
• Órganos linfoides periféricos (secundarios): ganglios, bazo y TLAM. Donde inician las respuestas
inmunitarias adaptativas a los microbios.
Ganglios
linfáticos
Agregados nodulares de tej.linfoide localizado a lo largo de los conductos linfáticos
del cuerpo.
LB: se centran en folículos en la periferia o corteza de cada ganglio
LT: se encuentran en la paracorteza, adyacente a los folículos.
Bazo
Órgano abdominal que filtra la sangre en búsqueda de microbios
LT: se centran en las vainas linfáticas periarteriolares que rodean arteriolas
pequeñas.
LB: residen en los folículos
TLAM
Se localizan por debajo de epitelios de piel y mucosas
• Recirculación del linfocito:
￫ LT: vírgenes, circulan a través de los órganos periféricos, donde se concentran los Ag. Los
efectores, tienen que localizar y eliminar los microbios en cualquier logar de infección.
￫ LB: plasmocitos, permanecen en órganos linfoides y medula ósea y no migran a los sitios de
infección porque secretan Ac que se transportan a tejidos distantes.
MOLECULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CHP): el sistema de
muestra de péptidos de la inmunidad adaptativa.
￫ En los humanos las moléculas del CPH se llaman antígeno leucocitario humano (HLA)
￫ Localización: cromosoma 6
￫ El sistema del HLA es muy polimórfico (hay muchos alelos de los genes del CPH)---barrera p/el
trasplante de órganos.
￫ Función: es mostrar fragmentos peptídicos de Ag proteicos para su reconocimiento por los LT
específicos frente Ag.
￫ Estructura, distribución y función :
Moléculas de clase 1 del CPH
Moléculas de clase 2 del CPH
o Presente en todas las células nucleadas y
plaquetas
o Heterodímeros: una cadena polimórfica α o
pesada unida a una proteína no polimórfica
(microglobulina β)
o Se une a LTCD 8+ mediante el dominio α3 de
la cadena pesada
o Procesamiento del Ag: las proteínas
citoplásmicas se degradan en los proteosomas
y los péptidos se transportan en el RE donde se
unen a molécula de clase 1 recién sintetizada,
las moléculas CPH-1 unido al Ag se asocian a
la microglobulina β2 y se transportan a la
superficie celular.
o Presentes en CPA (M
∅
, CD, LB)
o Heterodímeros: una cadena α y una β (ambas
polimórficas)
o Se une a LTCD 4+ mediante el dominio β2
o Procesamiento del Ag: los Ag se interiorizan
en vesículas (microbios extracelulares y
proteínas solubles). Estas proteínas
interiorizadas se digieren en endosomas o los
lisosomas, los péptidos resultantes de
proteólisis se asocian a las moléculas CPH-2
en las vesículas y los complejos péptido-
CPH-2 son transportados a la superficie.
CITOCINAS: moléculas mensajeras del sistema inmunitario
Son moléculas que median interacciones entre los leucocitos entre sí y otras células. Contribuyen a
diferentes tipos de respuestas inmunitarias:
• En las respuestas i.innatas (proinflamatorias): TNF, IL-1, IL-12, IFN-1, IFN-γ, quimiocinas. Fuente:
M∅, CD, LT NK, cel. endoteliales y epiteliales, otras.
• En las respuestas i.adaptativas: IL-2, IL-4, IL-5, IL-17 y IFN- γ. Fuente: LTCD 4+.
Antinflamatorias: TGF- β, IL-10
• Estimulación de la hematopoyesis (factores estimulantes de colonia): GM-CFS y IL-7. Fuente: cel.
del estroma medular, LT, M∅, otras. FX: ↑leucocitos durante las respuestas inmunitarias e
inflamación y reponer los leucocitos que se consumen.
GENERALIDADES DE LA ACTIVACIÓN LINFOCITICA Y DE LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS
(Pag.196 muy buen resumen)
Todas las respuestas inmunitarias adaptativas se desarrollan en pasos:
• Muestra y reconocimiento del Ag
• Activación de linfocitos específicos p/ que proliferen y se diferencien en células efectoras y memoria
Inmunidad celular: activación de los LT y eliminación de los microbios intracelulares
Inmunidad humoral: activación de LB y eliminación de microbios extracelulares.
• Eliminación del Ag.
• Disminución de la respuesta.
HIPERSENSIBILIDAD: lesión tisular mediada por el sistema inmunitario
Implica una reacción mal controlada, en dirección inadecuada, excesiva o perjudicial frente a una Ag.
Características generales:
• Las reacciones de HPS pueden desencadenarlas Ag ambientales exógenos o endógenos (propios)
• Suelen deberse a un desequilibrio entre los mecanismos efectores de las respuestas inmunitarias y los
mecanismos de control que sirven para limitar tales respuestas
• Las enfermedades por HPS se asocian a menudo a la herencia de genes de predisposición
particulares.
• Los mecanismos de lesión en las reacciones de HPS son los mismos que los mecanismos de defensa
contra microbios patógenos.
CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES POR HIPERSENSIBILIDAD
En función del mecanismo inmunitario que media la enfermedad:
Hipersensibilidad inmediata (HPS-1)
LTh2, IgE, mastocitos y otros leucocitos
Hipersensibilidad mediada por Ac (HPS-2)
IgG, IgM
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (HPS-3)
IgG, IgM (complejo Ag-Ac)
Hipersensibilidad mediada por células (HPS-4)
LT sensibilizados (Th1, Th17, CTL)
HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA (TIPO 1)
Es una reacción inmunitaria rápida que ocurre en un sujeto previamente sensibilizado, desencadenada por
la unión de un Ag a un Ac (IgE) situado en la superficie de los mastocitos. Estas reacciones se denominan
Alergias y los antígenos que las desencadenan Alergenos. Pueden ocurrir como un trastorno sistémico o una
reacción local.
Estimulo: inyección de un Ag en sujeto sensibilizado, ingestión de un Ag
A veces en min. el Px ingresa en estado de choque----mortal.
Varían dependiendo de la puerta de entrada del alergeno:
o Exantema cutáneo localizado o ampollas (alergia cutánea habones)
o Secreción nasal y conjuntival (rinitis y conjuntivitis alérgica)
o Fiebre del heno (rinitis alérgica)
o Asma bronquial
o Gastroenteritis alérgica (alergia a alimentos)
Muchas reacciones de HPS-1 locales tienen dos fases:
￫ Reacción inmediata (aparecen a los min. Y desaparecen a las hrs) : vasodilatación (congestión
vascular, edema) , ↑permeabilidad vascular, espasmo del musculo liso o secreción glandular.
￫ Reacción tardía ( aparece 2 a 24hs después sin la exposición adicional al Ag y dura días): infiltración
de los tej.con eosinófilos, neutrófilos, basófilos, monocitos y linfocitos TCD4+, destrucción tisular.
Estos trastornos por HPS-1 inmediata se deben a respuestas Th2 excesivas, producción de IgE y la
inflamación.
Secuencia de acontecimientos de estos trastornos mediados por Th2:
• Activación de los LTh2 y producción de IgE:
￫ Presentación (CD) del Ag a los LTCD4+ vírgenes
￫ Diferenciación de los LT en Th2, en respuesta a los Ag y otros estímulos
￫ Los LTh2 secretan CK (IL-4, 5,13, quimiocinas) tras su encuentro con el Ag
IL-4
Actúa sobre los LB p/estimular el cambio de clase a la IgE y promueve el desarrollo de más Th2
IL-5
Desarrollo y activación de eosinófilos
IL-13
Aumenta la producción de IgE y estimula la producción de moco en las cel. epiteliales
QK
Atraen a más LTh2 y otros leucocitos a la zona de la reacción.
• Sensibilización y activación de los mastocitos:
￫ Derivan de la med.osea, abundan cerca de los vasos, nervios y tejidos subepiteliales. Tienen gránulos
citoplásmicos
￫ Sus correlatos circulantes son los Basófilos (no están en los tejidos, circulan en sangre en pequeña
cantidad)
￫ Se activan por el entrecruzamiento de los receptores de afinidad alta para el Fc de la IgE (FcεRI) y
por los componentes del complemento (C5a y C3a).
￫ Secretagogos del mastocito: quimiocinas, fármacos, adenosina y estímulos físicos.
• Mediadores de la hipersensibilidad inmediata:
Activación del mastocito---desgranulación---expulsión de mediadores preformados (primarios) y síntesis de
mediadores (secundarios).
￫
Mediadores preformados: Responsables de las manifestaciones INMEDIATAS
Aminas
Histamina: contracción del musculo liso, ↑permeabilidad vascular (congestión y
edema), ↑moco
Enzimas
Proteasas (quimasa, triptasa), hidrolasas, y activación de las proteínas del
complemento
Proteoglucanos
Heparina (anticoagulante) sulfato de condroitina
￫ Mediadores lipídicos: (productos derivados del AA) Responsables de las manifestaciones
INMEDIATAS
Leucotrienos
C4 y D4:Vasoactivas y espasmogenas: ↑permeabilidad vascular,
contracción del mus.liso bronquial
B4: quimiotáctico p/ neutrófilos, eosinófilos y monocitos.
Prostaglandinas
D2: broncoespasmo, ↑secreción de moco
Factor activador de
plaquetas (PAF)
No deriva del AA
Agregación plaquetaria, liberación de histamina, broncoespasmo, ↑
permeabilidad vascular y vasodilatación.
￫ Citocinas: Responsables de las manifestaciones TARDIAS
TNF, IL-1, QK (reclutamiento de leucocitos), IL-4 (amplifica la respuesta Th2), lesión de células
epiteliales.
• Reacción de fase tardía:
Aquí se reclutan leucocitos que amplifican y mantienen la respuesta inflamatoria sin una exposición
adicional al Ag desencadenante.
Eosinófilos: son abundantes en estas reacciones, son reclutados por quimiocinas (eotaxina, IL-5 es la más
potente conocida). Tras ser activados los Eo liberan enzimas proteolíticas, la proteína básica principal y la
proteína catiónica del eosinófilo, que dañan los tejidos.
• Desarrollo de alergias:
La predisposición a las reacciones de HPS inmediata está determinada por:
￫ Mecanismos génicos (antecedente familiar positivo)
￫ Factores ambientales (contaminantes ambientales)
20-30% de las reacciones de HPS inmediata son desencadenadas por estímulos no antigénicos (extremos de
T°, ejercicio, etc. ) y no tienen que ver con los LTh2 ni la IgE. Y son llamadas alergias NO atópicas
Atopia: mayor tendencia a
sufrir reacciones de HPS
inmediatas.
• Anafilaxia sistémica:
Se caracteriza por:
￫ Shock vascular, edema generalizado y dificultad para respirar
￫ A los min postexposicion : prurito, habones y eritema cutáneo, contracción de los bronquiolos
respiratorios e insuficiencia respiratoria, edema laríngeo, vómitos, dolor cólico abdominal, diarrea y
obstrucción laríngea, el Px puede entrar en shock y morir en 1 hora.
• Reacciones de hipersensibilidad inmediata locales:
￫ 20-30% de la población
￫ Alergenos ambientales: polen, polvo, alimentos, otros
￫ Enfermedades especificas: urticaria, rinitis alérgica, asma bronquial y alergias alimentarias.
HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOS (TIPO 2)
Los Ac al reaccionar con Ag de las superficies celulares o de la MEC causan enfermedad al:
Destruir esas células
Desencadenar inflamación
Interferir con las funciones normales
Los Ac pueden ser específicos frente:
Endógenos (Autoanticuerpos): Ag de células o tejidos normales
Exógenos: sustancias químicas, de microbios, etc.
Los mecanismos dependientes de Ac que producen lesión tisular y enfermedad son:
• Opsonización y fagocitosis:
￫ Las cel.opzonisadas por Ac (IgG) son reconocidos por los fagocitos mediante el receptor p/ el Fc.
￫ Cuando IgM o IgG se deposita en la superficie celular, activa el sistema de complemento (vía
clásica), generando el CAM (“perfora agujeros” y lisis) y subproductos (C3b y C4b) que se
depositan en la superficie de las cel. y luego los fagocitos que poseen receptores p/ esas proteínas las
reconocen, fagocitan y destruyen.
￫ Otro proceso de destrucción celular: Citotoxicidad celular dependiente de Ac (CCDA), aquí las
células cubiertas por Ac (IgG) son lisadas por LT NK, M∅ y otras, al unirse mediante sus receptores
a la porción Fc de la IgG y generando lisis sin fagocitosis.
￫ Escenarios posibles: reacciones transnacionales, enfermedad hemolítica del RN (eritroblastosis fetal),
anemia hemolítica (autoinmunitaria), reacciones a fármacos
• Inflamación:
￫ Los Ac se depositan en tejidos y activan el complemento
￫ Se generan subproductos del complemento : quimiotácticos (C5a) que atraen más leucocitos, y
anafilotoxinas (C3a y C5a) que↑permeabilidad vascular.
￫ Los leucocitos se activan al unirse a C3b y Fc mediante sus respectivos receptores
￫ Una vez activados los leucocitos liberan enzimas lisosómicas , ERO, etc., generando lesión tisular
￫ Escenarios posibles: Glomerulonefritis, rechazo vascular en injertos de órganos, etc.
• Disfunción celular:
￫ Los Ac contra los receptores de la superficie celular deterioran o alteran la regulación de su función
sin causar ninguna lesión celular ni inflamación. Por un lado, pueden bloquear la transmisión de una
señal (miastenia gravis) o estimular la transmisión de una señal (enfermedad de Graves).
HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS (TIPO 3)
￫ Los complejos Ag-Ac producen DAÑO TISULAR, al desencadenar la inflamación en las zonas de
depósito.
￫ El Ag puede combinarse con en el Ac, en la circulación o en los sitios donde el Ag ha sido plantado
(-f).
￫ Los Ag pueden ser exógenos o endógenos
￫ Las enfermedades pueden ser sistémicas (+f), ej.: enfermedad del suero o locales ej.: reacción de
Arthus.
￫ Los sitios f de depósito de complejo: riñón, articulación, vasos sanguíneos pequeños
￫ los órganos donde si filtra la sangre a alta presión para formar otros líquidos son los lugares donde se
concentran los inmunocomplejos: glomérulo, articulaciones, etc.
LA PATOGENIA de las enfermedades sistémicas por inmunocomplejo se divide en 3 FASES:
• Formación de inmunocomplejos: introducción del Ag proteico, induce respuesta inmunitaria al
cabo de 1sem se sintetizan de Ac, que pasan sangre donde se unen al Ag y forman los complejos.
• Depósito de inmunocomplejos: los complejos circulantes se depositan en los tejidos. Los posibles
factores que determinan el depósito tisular y la enfermedad son las características del complejo y las
alteraciones vasculares locales. Se depositan en órganos donde se filtra la sangre a alta presión.
• Inflamación y lesión tisular: una vez que los complejos se han depositado en los tejidos, inician una
reacción inflamatoria aguda, unos 10 días después, aparecen manifestaciones clínicas (fiebre,
urticaria, artralgias, adenomegalia y proteinuria.
Los Ac fijadores del complemento (IgG e IgM) y los Ac que se unen a los receptores p/ Fc de los
leucocitos (IgG) inducen las lesiones patológicas de los trastornos por inmunocomplejos.
MORFOLOGIA
￫ Vasculitis aguda (principal): por necrosis de la pared vascular más infiltración neutrofílica
￫ Necrosis fibrinoide: área eosinofilia, compuestas por el tejido necrótico, depósito de
inmunocomplejos, complemento, proteínas plasmáticas.
￫ Visualización de inmcomplejos: microscopia inmunofluorescente y electrónica
HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR LINFOCITOS T (TIPO 4)
Se debe a la INFLAMACION causada por:
￫ Las CK (producidas por LTCD 4+)
￫ La muerte celular (provocada por LTCD 8+)
• Inflamación mediada por LTCD 4+:
￫ Producen CK, inducen inflamación
￫ Hipersensibilidad retardada (HSR): ( 24 a 48 hs) ejemplo de inflamación mediada por LT
￫ Participan LTh1(predominio de M∅ activados) y LTh17 (predominio de neutrófilos)
￫ Las reacciones inflamatorias estimuladas por los LTCD4+ puede dividirse en fases:
» Activación de los LTCD 4+: los LTCD 4+ virgen reconoce Ag (péptidos) mostrados por las CD y
secretan IL-2, que estimula la proliferación de LT reactivos frente al Ag ( efecto autocrino). Los LT
se diferencian en Th1 o Th17 según las CK producidas por la CPA.
IL-12
Th1, estas últimas producen IFN-γ que promueve un mayor desarrollo de Th1
IL-1, 6, 23
Th17
» Respuesta de los LT efectores diferenciados: tras la exposición frente al Ag, los LTh1 secretan CK
(IFN-γ). Los M∅ activados por el IFN- γ refuerzan su capacidad fagocítica y microbicida, expresan
más moléculas CPH-2 en su superficie, secretan FNT, IL-1 y quimiocinas, que promueven la
inflamación y producen más IL-12 que amplifica la respuesta Th1. Los LTh17 activados secretan IL-
17, 22, quimiocinas y otras CK que reclutan neutrófilos y monocitos favoreciendo la inflamación.
También producen IL-21 que amplifica la respuesta Th17.
EJEMPLOS CLINICOS de reacciones inflamatorias mediadas por LTCD 4+:
￫ Reacción a la tuberculina
￫ Dermatitis de contacto
￫ Reacciones a los fármacos
MORFOLOGIA
￫ ACUMULACION DE células mononucleares (LTCD y M∅, otras) alrededor de las vénulas
(manguitos perivasculares)
￫ Hipertrofia endotelial acentuada
￫ Granuloma: es un patrón de inflamación, también llamada inflamación granulomatosa, que se
produce frente a Ag persistentes o no degradables (TBC) que consiste en una agregación de células
epitelioides (M∅ con abundante citoplasma) rodeadas de un collar de linfocitos. Este patrón suele
asociarse a una activación Th1 y producción de CK (IFN- γ)
• Citotoxicidad mediada por LTCD 8+:
￫ Los LTCD 8+ citotóxicos, matan a las células dianas que expresan el Ag
￫ Participan en: DBT-1, rechazo de injerto, infecciones víricas, tumores
￫ Mecanismo de muerte:
» perforinas y granzimas (mediadores preformados), y otras proteínas. Este complejo de proteínas
entra en las células dianas (endocitosis), y las granzimas se liberan del complejo y escinden y activan
las caspasas, lo que induce la apoptosis en la célula diana.
» Los CTL activados expresan el ligando Fas que puede unirse al Fas presente en las cel. diana, y
desencadenar la apoptosis.
» Los LTCD 8+ generan CK (IFN-γ)
ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS
￫ Son el resultado del fallo de la tolerancia a los Ag propios
￫ Autoinmunidad: reacciones inmunitarias contra Ag propios
￫ La sola presencia de autoanticuerpos NO indica una enfermedad autoinmunitaria (pueden estar
presentes en personas aparentemente normales, en particular adultos).
￫ Tres requisitos para clasificar un trastorno como causa de una autoinmunidad:
1) Presencia de una reacción inmunitaria especifica frente a un Ag propio
2) Pruebas de que dicha reacción tiene un significado patogénico primario
3) Falta de otra causa bien definida de la enfermedad.
￫ Las manifestaciones clínicas son variadas:
» Enfermedad especifica de órgano: DBT-1, esclerosis múltiple
» Enfermedad sistémica o generalizada: LES
» Término medio: Sme de Goodpasture
TOLERANCIA INMUNITARIA
Es la falta de respuesta a un Ag , inducido por la exposición de los linfocitos a ese Ag.
Autotolerancia: falta de respuesta a los propios Ag del sujeto y hace a nuestra capacidad de vivir en
armonía con nuestras células y tejidos.
Los mecanismos de la autotolerancia se clasifican en dos grupos:
• Tolerancia central: los clones de linfocitos B y T autorreactivos que reconocen los Ag durante su
maduración en los órganos linfoides centrales son eliminados o convertidos en linfocitos inocuos.
￫ A nivel del timo este proceso es llamado selección negativa. Algunas células LTCD 4+ que
reconocen Ag propios en el timo no mueren , si no que evolucionan a LT reguladores.
￫ En la medula ósea, los LB que reconocen Ag propios durante su maduración, sufren reordenación del
gen del receptor p/ el Ag, proceso llamado edición del receptor.
• Tolerancia periférica: consiste en mecanismos que silencian a los LT y B autorreactivos. Estos son
(Pag.2131):
￫ Anergia: perdida de la capacidad de respuesta funcional en los linfocitos que reconocen Ag propios.
￫ Supresión realizada por los LT reguladores
￫ Eliminación por apoptosis
MECANISMOS DE AUTOINMUNIDAD: principios generales
La autoinmunidad, surge de la combinación de:
• Herencia de genes de predisposición
• Desencadenantes ambientales (infecciones, daño tisular)
Se cree (hipótesis) que la combinación de ambos induce cambios que contribuyen al desarrollo de la
autoinmunidad:
• Tolerancia o regulación defectuosa: fracaso de los mecanismos que mantienen la autotolerancia
• Muestra anómala de Ag propios: mayor expresión y persistencia de Ag propios que se eliminan
normalmente.
• Inflamación o respuesta inmunitaria innata inicial: estimuladas por microbios o lesión celular que
imitan respuestas inmunitarias innatas.
PAPEL DE LOS GENES DE PREDISPOSICION
La mayoría de las enfermedades autoinmunitarias son trastornos multigenicos complejos
￫ Asociación de alelos del HLA a la enfermedad
￫ Asociación de genes diferentes al HLA a enfermedades autoinmunitarias. Tres asociaciones
genéticas son interesantes:
» Polimorfismos del gen PTPN22: artritis reumatoide, DBT-1, otras
» Polimorfismo en el gen NOD2: enfermedad de Crohn
» Polimorfismos en los genes del receptor de IL-2 y receptor para la IL-17: esclerosis múltiple, otras.
• Las mutaciones de un solo gen como AIRE, CTLA4, PD1,FAS,FASL e IL-2 y su receptor CD25
causan enfermedades autoinmunitarias infrecuentes.
PAPEL DE LAS INFECCIONES
Se han propuesto dos mecanismos que explican la unión entre las infecciones y la autoinmunidad:
1) Las infecciones pueden ↑la expresión de coestimuladores en las APC
2) Algunos microbios pueden expresar Ag que son similares a Ag propios (imitación molecular), ej:
cardiopatía reumática.
CARACTERISTICAS GENERALES DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS
• Las enfermedades autoinmunitarias tienden a ser CRONICAS, con recaídas y remisiones, y daño
progresivo
• Las manifestaciones clínico patológicas (sistémicas o específicas de órganos) están determinadas por
la naturaleza de la respuesta inmunitaria, ej.:
￫ Autoanticuerpos
￫ Th1, TH17: psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.
￫ LTC CD 8+: DBT-1
￫ Ac y LT: artritis reumatoide
LUPUS ERITEMATOSOS SISTEMICO (LES) (HPS-3)
Es una enfermedad autoinmunitaria que afecta a múltiples órganos, donde participan distintos
autoanticuerpos (ej.; ANA), y la lesión se debe al depósito de inmunocomplejos y a la unión de Ac a varias
células y tejidos.
￫ Puede ser aguda o insidiosa en su comienzo
￫ Es típica su cronicidad, con remisiones y recaídas febriles
￫ Destaca lesión en piel, articulaciones, riñón y serosas.
￫ Presentación clínica es muy variable
￫ Bastante frecuente
￫ Afecta sobre todo a mujeres
￫ Individuos de tes negra e hispanos
￫ Suele debutar en la década de los 20-30 años (pero puede manifestarse a cualquier edad)
ESPECTRO DE AUTOANTICUERPOS EN EL LES
￫ Los Ac se dirigen contra componentes nucleares y citoplásmicos
￫ Los autoAc pueden estar presentes en otras enfermedades ademes del LES
￫ Los ANA se dirigen contra Ag nucleares y se agrupan en 4 categorías:
1) Ac frente ADN
2) Ac frente histonas
3) Ac frente a proteínas diferentes a histonas
4) Ac frente Ag nucleares
￫ Método p/ detectar los ANA: IFI, Elisa
￫ El patrón de fluorescencia nuclear indica el tipo de Ac presente en el suero del Px. Y tiene un valor
DX
￫ Los Ac frente al ADN y el Ag Smith (Sm) son casi DX de LES.
￫ Otros autoAc: contra cel. sanguíneas, proteínas que forman complejos con fosfolípidos
￫ Ac antifosfolipídicos:
» 30-40% de los Px con lupus
» Se dirigen contra epítopos de proteínas plasmáticas
» Dan falsos positivos en la prueba de sífilis (unión del Ac a la cardiolipina)
» También llamados anticoagulantes lúpico (interfieren con las pruebas de coagulación).
ETIOLOGIA Y PATOGENIA
El defecto fundamental en el LES es un fallo en los mecanismos que mantienen la autotolerancia, aunque
la causa es desconocida intervienen factores génicos y ambientales
• Factores génicos:
￫ Predisposición génica
￫ Familiares de primer grado
￫ Gemelos
￫ Genes CPH
￫ Deficiencia de los componentes del complemento
￫ Genes que codifican proteínas implicadas en las señales del linfocito y en las respuestas al IFN.
• Factores inmunitarios: que en conjunto pueden dar lugar a la persistencia y activación incontrolada
de los linfocitos autorreactivos.
￫ El fracaso en la autotolerancia de los LB (eliminación defectuosa de LB autorreactivos a nivel de la
tolerancia central o periférica)
￫ Los LT CD4+ colaboradores (escapan a la tolerancia y contribuyen a la producción de autoAc
patogénicos)
￫ La unión del TLR al ADN nuclear y al ARN (activa a los LB, provocando una mayor producción de
autoAc antinucleares)
￫ Los IFN de tipo 1 (pueden activar las CD y LB promoviendo la respuesta Th, estimulando la
producción de autoAc patogénicos.
￫ Otras CK: promueven la supervivencia de los LB (BAFF miembro de la familia TNF)
• Factores ambientales:
￫ Exposición a luz UV: puede inducir apoptosis y alterar el ADN volviéndolo inmunógeno. Además,
puede estimular a los queratinocitos a producir IL-1 que es proinflamatoria
￫ El sesgo del sexo: el lupus está asociado a las hormonas sexuales y a genes del cromosoma X
￫ Los fármacos: pueden inducir una respuesta similar al lupus en los humanos.
MODELO DE LA PATOGENIA DEL LES
La radiación UV y otros estímulos ambientales-----provocan apoptosis----gran carga de Ag nucleares (por
eliminación inadecuada de los núcleos celulares)
Genes de predisposición------anomalías en los LB y T (tolerancia defectuosa)----- LB y T autorreactivos-----
--estimulados por Ag nucleares propios----producción de autoAc------complejo Ag-Ac se une al receptor Fc,
se interiorizan, además se unen a los TLR en LB ( p/ que produzca mas autoAc) y CD (p/ que produzca IFN
y otras CK)-----aumentan más la respuesta inmunitaria y apoptosis.
MECANISMO DE LA LESION TISULAR
• La mayoría de las lesiones se deben a los inmunocomplejos (HPS-3)
• Los autoAc frente a GR, GB y PLAQ, opsonizan a estas células y promueven su fagocitosis y
lisis.
• Síndrome por Ac antifosfolipídico: trombosis venosas y arteriales que puede asociarse a abortos
espontáneos, e isquemia cerebral u ocular.
Primario (presencia de autoAc fosfolípidos más el síndrome clínico, sin un LES)
Secundario ( presencia de síndrome clínico más el LES)
MORFOLOGIA
Lesión tisular-----depósito de inmunocomplejos.
Vasos sang.
Vasculitis aguda necrosante (capilares, a. pequeñas, arteriolas)
Arteritis: deposito fibrinoide en paredes vasculares
Cronicidad: engrosamiento fibroso con estrechamiento de la luz
Riñón
Hasta 50% Px
Lesiones glomerulares por depósito de inm-comp (presente en mesangio o mem.basal, a
veces todo el glomérulo)
Seis patrones de enfermedad glomerular en el LES:
1. Nefritis mesangial mínima lúpica (clase I): muy infrecuente, depósito de inm-com
en el mesangio.
2. Nefritis proliferativa mesangial (clase II): proliferación de cel.mesangiales,
acumulación de matriz mesangial e inm-comp, sin afectación de capilares
glomerulares
3. Nefritis lúpica focal (clase III): lesiones segmentarias o globales, proliferación de
cel.endoteliales y mesangiales, con acumulación de leucocitos, necrosis capilar y
trombos hialinos, fibrosis glomerular global o segmentaria. Clínica: hematuria,
proteinuria, insuficiencia renal aguda.
4. Nefritis lúpica difusa (clase IV): más fte. Lesión similar a la de la clase III, 50% o
más de glomérulos afectados. Proliferación de cel.endoteliales, mesangiales y
epiteliales, depósitos subendoteliales de inm.compgeneran engrosamiento de la pared
vascular, fibrosis glomerular. Clínica: hematuria , proteinuria, hipertensión e
insuficiencia renal.
5. Nefritis membranosa lúpica (clase V): engrosamiento difuso de pared por el
depósito subendotelial de inm-comp. Hay mayor producción de material similar a la
mem.basal. clínica: proteinuria, sme nefrótico, nefritis lúpica focal o difusa.
6. Nefritis esclerosante avanzada lúpica (clase VI): mas 90% glomérulos
esclerosados, nefropatía terminal.
Piel
Exantema en mariposa (cara, nariz, mejillas)---50% Px
Exantema en extremidades y tronco
Urticarias, ampollas, lesiones maculopapulares y ulceras
Histología: degeneración vacuolar de la capa basal (epidermis), edema e inflamación
perivascular y vasculitis con necrosis fibrinoide (dermis)
Microscopia de IFI: se observa depósito de inmunoglobulinas y complemento a lo largo
de la unión dermoepidérmica (este hallazgo no es Dx)
Articulaciones
Sinovitis no erosiva con escasa deformidad (a diferencia de la A.Reumatoide)
SNC
Síntomas neuropsiquiátricos (asociados a vasculitis aguda o una oclusión no inflamatoria
de vasos pequeños por proliferación de la íntima, por daño endotelial por autoAc o inm-
comp.)
Pericarditis
La inflamación puede ser aguda, subaguda o crónica
Presencia de exudado fibrinoso, tejido fibroso que lleva a obliteración parcial o total de la
cavidad serosa.
Derrames pleurales y pericárdicos
Aparato
cardiovascular
Se puede afectar cualquier capa del corazón (50% Px)
Miocarditis
Valvulopatías (engrosamiento asociado a estenosis o insuficiencia)
Endocarditis valvular (Libman-Sacks): endocarditis verrugosa no bacteriana adopta la
forma de depósitos verrugosos únicos o múltiples de 1 a 3 mm en cualquier válvula
cardiaca, de forma característica sobre la superficie de las valvas (a diferencia de la
endocarditis infecciosa y las de la cardiopatía reumática
Los factores de ateroesclerosis son más frecuentes en los Px con LES
Los inm-comp y los Ac antifosfolipídicos pueden producir daño endotelial y promover la
ateroesclerosis.
Bazo
Esplenomegalia, engrosamiento capsular, hiperplasia folicular
Pulmones
Pleuritis, derrames pleurales, fibrosis intersticial crónica e hipertensión pulmonar 2ria
Otros órganos
y tejidos
Medula ósea: cuerpos LE o hematoxilinicos
Ganglios linfáticos: adenomegalia, linfadenitis necrosante
célula LE: cualquier leucocito fagocítico que ha engullido un núcleo desnaturalizado de una célula dañada,
no es DX
CLINICA
Enfermedad multisistémica con presentación clínica muy variables
Cuadrito de porcentajes
￫ El Px suele ser: Mujer joven, exantema en mariposa, fiebre, dolor, pero no deformidad en una o más
de las articulaciones periféricas, dolor torácico pleurítico y fotosensibilidad.
￫ Otros Px: presentación sutil e insidioso
￫ Los ANA se encuentran en casi el 100% de los Px pero no son especifico del LES
￫ Alteraciones hematológicas (casi todos los casos)
￫ En algunos Px la anemia o la trombocitopenia pueden ser la manifestación de presentación y el
problema clínico dominante.
￫ En otros Px las manifestaciones destacadas pueden ser las aberraciones mentales (psicosis,
convulsiones)
￫ Enfermedad arterial coronaria
￫ Infecciones ( por disfunción inmunitaria y fármacos inmunodepresores)
￫ Las causas más f de muerte: insuficiencia renal e infecciones intercurrentes.
￫ Afectación de piel en la enfermedad multisistémica es bastante f en LES
Dos síndromes donde la afectación cutánea es la manifestación exclusiva o más destacada:
LUPUS
ERITEMATOSO
DISCOIDE
CRONICO
Es una enfermedad donde las manif.cutaneas pueden similar a las del LES, pero las
manifestaciones sistémicas son infrecuentes (5-10%).
Lesiones: placas cutáneas (edema, eritema, descamación, tapones foliculares, atrofia
cutánea), afecta cara y cuello cabelludo, pero en ocasiones puede diseminarse.
ANA genérico (+): 35% de Px (pocas veces hay Ac frente a ADN
Hay depósito de Ig y C3 en la unión dermoepidérmica similar al LES
LUPUS
ERITEMATOSO
CUTANEO
SUBAGUDO
Afectación cutánea predominante
Exantema: generalizado, superficial y no cicatricial
Síntomas sistémicos leves compatibles con LES
LUPUS ERITEMATOSO INDUCIDO POR FARMACOS: hidralacina, procainamida, isoniacida y la D-
penicilamina, anti-TNF, entre otros. (Pag.226)
DIAGNOSTICO
• Clínica
• Serología
• Morfología
ARTRITIS REUMATOIDE
SINDROME DE SJOGREN (HPS-4)
Es una enfermedad crónica caracterizada por sequedad ocular (queratoconjuntivitis seca) y oral
(xerostomía) debido a la destrucción inmunitaria de las glándulas lagrimales y salivales. Se puede producir
en forma de trastorno primario (aislado) o secundario (asociado a otras enf.autoinmunitarias, más común).
ETIOLOGIA Y PATOGENIA
Resulta de una infiltración linfocítica (LTCD 4+, LB, plasmocitos) y fibrosis de las glándulas lagrimales y
salivales. Activación aberrante de los LT y LB
Desencadenante inicial: podría ser una infección vírica en g.salivales que causa la muerte celular y
liberación de Ag tisulares propios, en los individuos con predisposición génica los linfocitos específicos
frente a estos autoAg pueden haber perdido la tolerancia y ser capaces de reaccionar, resultando en una
inflamación, el daño tisular y finalmente, la fibrosis.
Aspectos generales:
￫ 75% Px tienen un factor reumatoide (Ac reactivo frente a la IgG propia), sea que esté presente o no
la artritis reumatoide.
￫ Los ANA están presentes en 50-80% Px
￫ Otros Ac se han detectado, donde los más importantes son los Ac frente a dos Ag de
ribonucleoproteinas SS-A (Ro) y SS-B (La), en el 90% Px----son marcadores serológicos de la
enfermedad. Estos también están presentes en algunos Px con LES, por eso NO son Dx de esta
enfermedad.
￫ Existe cierta asociación a ciertos alelos HLA, que como en el LES, predispone al desarrollo de
autoAc
MORFOLOGIA
￫ Dianas: G. lagrimales, salivales, g.exocrinas (vías respiratorias, digestivas, vagina)
￫ Micro: infiltración linfocítica periductal y perivascular, folículos linfoides con centros germinales.
Células epiteliales de conductos hiperplasicas----obstrucción. Atrofia, fibrosis y hialinizacion de
acinos. Atrofia y sustitución del parénquima por grasa.
￫ Riesgo de sufrir linfoma B (linfoma marginal) en los casos donde existe un intenso infiltrado
crónico
￫ Falta de lágrimas----sequedad epitelial---inflamación, erosión y ulcera.
CLINICA
￫ Mujeres 50-60 años
￫ Queratoconjuntivitis: visión borrosa, quemazón y prurito
￫ Xerostomía: dificulta la deglución, reduce la capacidad degustativa, hendiduras, fisuras en boca, ↑
tamaño de la g.parotida. Sequedad de mucosa nasal, epistaxis, bronquitis y neumonitis de repetición.
￫ Enfermedad extraglandular: sinovitis, fibrosis pulmonar difusa, neuropatía periférica
￫ Lesiones glomerulares: muy infrecuentes, sin embargo, la nefritis tubulointersticial ocurre a menudo.
￫ 60% Px tienen otro trastorno autoinmunitario acompañante (ej.: Atritis reumatoide)
￫ Adenomegalias, y ↑tamaño de las g.salivales
DIAGNOSTICO
• Biopsia de labio
• Serología
ESCLEROSIS SISTEMICA (ESCLERODERMIA) (HPS-4)
Se caracteriza por:
1) inflamación crónica (autoinmunitaria)
2) daño de vasos sanguíneos pequeños
3) fibrosis intersticial y perivascular (piel y otros órganos)
Se caracteriza por una fibrosis excesiva por todo el cuerpo
Afecta: piel, tubo digestivo, riñones, corazón, musculo y pulmones
Clínicamente se puede clasificar en:
• Esclerodermia difusa: afectación extensa de piel y afectación visceral temprana
• Esclerodermia limitada: afectación limitada de piel (dedos, antebrazos, cara) y afectación visceral
tardía. Sme de CREST
ETIOLOGIA Y PATOGENIA

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