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Derivados de ácido acético
Diclofenaco
El diclofenaco, un derivado del ácido fenilacético, se encuentra entre los NSAID más utilizados en
Europa. El diclofenaco es analgésico, antipirético y actúa como antiinflamatorio. Su potencia es
mucho mayor que la de otros NSAID. Aunque no se desarrolló para ser un fármaco selectivo para la
COX-2, la selectividad del diclofenaco para ésta se asemeja a la del celecoxib (véase figura 38-1).
ADME.
El diclofenaco muestra una absorción rápida, una unión a proteínas extensa y una t
1/2 de 1-2
h (véase tabla 38-2). La corta t
1/2 hace que sea necesario administrar dosis de diclofenaco mucho
más altas de lo que se requeriría para inhibir por completo la COX-2 en las entradas de concentrados
máximos en plasma para proporcionar una inhibición sostenida de la COX a lo largo del intervalo de
dosificación. Por tanto, ambas iso formas COX se inhiben para la primera fase del intervalo de
dosificación.
Sin embargo, a medida que disminuyen los niveles plasmáticos, el diclofenaco se comporta como un
inhibidor de la COX-2 en la última fase del intervalo de dosificación. Existe un efecto secundario de
primer paso, de modo que sólo alrededor de 50% del diclofenaco está disponible sistémi
camente. El medicamento se acumula en el líquido sinovial después de la administración oral, lo que
puede explicar por qué la duración de su efecto terapéutico es mucho más prolongada que su t
1/2
plasmática. El diclofenaco se metaboliza en el hígado por un miembro de la subfamilia CYP2C a
4-hidroxidiclofenaco, al metabolito principal y otras formas hi droxiladas; después de la
glucuronidación y la sulfatación, los metabolitos se excretan en la orina (65%) y la bilis (35%).
Usos terapéuticos.
El diclofenaco está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento sintomático a
largo plazo de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el dolor, la
dismenorrea primaria y la migraña aguda. Están disponibles múltiples formulaciones orales, que
proporcionan una variedad de tiempos de liberación; la dosificación oral diaria es de 50-150 mg,
administrada en varias dosis divididas. Para el dolor agudo, como migraña, se disponen una forma en
polvo para la disolución en agua y una solución para inyección intravenosa. El diclofenaco también
está disponible en combinación con misoprostol, un análogo de PGE1; esta combinación conserva la
eficacia del diclofenaco, mientras que reduce la frecuencia de úlcera GI y erosiones. Para el
tratamiento a corto plazo del dolor debido a torceduras menores, esguinces y hematomas existe un
gel tópico a 1%, una solución tópica y un medicamento transdérmico. Una formulación de gel a 3%
está indicada para el tratamiento tópico de la queratosis actínica. Además, está disponible
una solución oftálmica de diclofenaco para el tratamiento de la inflamación posoperatoria debido a la
extracción de catarata y para el alivio del dolor temporal y fotofobia en pacientes sometidos a cirugía
refractiva de la córnea.
Efectos adversos.
El diclofenaco produce efectos secundarios (en particular GI) en alrededor de 20%
de los pacientes. La incidencia de efectos adversos graves GI, hipertensión e infarto del miocardio es
similar a la de los inhibidores selectivos de la COX-2 (Cannon et al
., 2006). Han ocurrido reacciones
de hipersensibilidad después de aplicación tópica y administración sistémica. Las lesiones hepáticas
graves se producen en 6-11 por cada 100 000 usuarios habituales en el año (Bjornsson et al
., 2013;
de Abajo et al
., 2004). La elevación de las transaminasas hepáticas en plasma en más de tres veces
el límite normal superior, que indica daño hepático significativo, se produce en casi 4% de los
pacientes (Rostom et al
., 2005).Las transaminasas deben controlarse durante las primeras ocho
semanas de tratamiento con diclofenaco. Otras respuestas adversas al diclofenaco incluyen efectos
del CNS, erupciones, retención de líquidos, edema y deterioro de la función renal. El medicamento no
se recomienda para niños, madres lactantes o mujeres embarazadas. El diclofenaco se metaboliza
de manera muy amplia. Un metabolito, el 4’-hidroxidiclofenaco, puede formar iminas de
benzoquinona reactivas (similar al metabolito de la acetamina, NAPQI) que destruyen el GSH
hepático. Otro metabolito muy reactivo, el diclofenaco acil glucurónido, es catalizado principalmente
por UGT2B7 (King et al
., 2001). La variabilidad genética que causa una mayor actividad catalítica de
UGT2B7 se asocia con un aumento del riesgo de hepatotoxicidad entre los pacientes
que consumen diclofenaco (Daly et al
., 2007).
Diclofenac - Extracto Goodman (1).pdf
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