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¿Que es la Senalizacion celular? La señalización
celular es el proceso de comunicación entre las células,
que hace posible que las células respondan de manera
apropriada a un estímulo ambiental específico.
¿Cuales son los elementos involucrados?
• Molécula mensajera, ligando o primer mensajero:
molécula extracelular que se une al receptor de
primer momento para iniciar el proceso.
(Solomon, Un ligando es una molécula, distinta a
una enzima, que se une específicamente a una
macromolécula, para formar un complejo
ligando-macromolécula, y esto dispara una
respuesta biológica.)
• Receptores: Son macromoléculas de proteínas o
glicoproteínas que se unen a las moléculas de
señalización.
• Efector: enzima responsable por efectuar una
respuesta aceleular mediante la generación de
un segundo mensajero.
• Segundo Mensajero: Pequeñas substancias que
normalmente activan o inactivan proteínas
específicas.
• Célula Blanco o Diana(proteína): Quien recibe el
señal.
¿Que es la Transduccion de senales? Proceso
por el cual la célula responde a sustancias extracelulares
mediante moléculas de señalización que están en la
superficie de su estructura o dentro de ella. (Solomon, “Es
el proceso mediante el cual una célula convierte una
señal extracelular a una señal intracelular y la transmite,
originando una respuesta celular.)
La señalización puede ocurrir de tres formas:
Autocrina: la célula que esta produciendo el mensajero
expresa recptores en su superficie que pueden responder
a ese mensajero. O sea, estimulan a ellas mismas. Ej:
Respuestas inmunes, fecundación, reparación de
heridas, prostaglandinas.
Paracrina: las moléculas mensajeras viajan sólo
distancias cortas a través del espacio extracelular a las
células que están muy cerca e la célula que esta
generando el mensajero; Ej: Sinapsis Nerviosa.
Endocrina: Las moléculas mensajeras alcanzan sus
células blanco a través del paso por el torrente
sanguíneo. También llamado hormonas. Sitios distantes
en el cuerpo. Ej: Secreciones Neuroendocrinas,
Hormonas: insulina, glucagón.
Senalizacion Celular
Conceptos y Elementos
Tipos de senalización
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¿Cuando inicia la senalizacion? La señalización
inicia con la liberación de una molécula mensajera
(primer mensajero o ligando).
Los tipos de actividades en que la célula participa
dependen de los estímulos que recibe y su maquinaria
intracelular.
Las vías de señalización son las autopistas de la
información de la célula, cada vía de señalización
consiste una serie de proteínas distintas que operan en
secuencia. Las alteraciones en la conformación de las
proteínas de señalización a menudo se lleven a cabo por
proteínas cinasas y proteínas fosfatasas.
Cinasas: Agregam grupos fosfato a resíduos de tirosina
o treonina.
Fosfatasa: Eliminan grupos fosfato.
Como consecuencias de la fosforilación de
proteína pueden activar o inactivar una enzima, aumentar
o disminuir interacciones Proteína-Proteína, inducir el
movimiento de la proteína a otro compartimiento, actuar
como señal de inicio de su degradación.
Una gran variedad de moléculas puede funcionar
como portadores extracelulares de información. Esta
incluyen:
• Aminoacidos y derivados: actúan como
neurotransmissores y hormonas. (glutamato,
glicina, acetilcolina, epinefrina, dopamina, y
hormona tireoida).
• Gases: NO y CO.
• Esteroides: hormonas.
• Eicosanoides: son moléculas no polares que
contienen 20 carbonos que se derivan de un
ácido graso llamado ácido araquidónico. Regulan
procesos de dolor , inflamación, presión arterial y
coagulación.
• Polipéptidos y proteínas, presentes como
proteínas transmembrana, o asociados con la
matriz extracelular. Involucradas en la regulación
de procesos como la división celular, la
diferenciación, la repuesta inmunitaria, o la
muerte celular y la supervivencia celular.
Las moléculas de señalización extracelular son
generalmente reconocidas por los receptores específicos
que están presentes en la superficie de la célula de
respuesta. Algunos de ellos abajo:
• Receptores acoplados a proteína G: Estos
receptores traducen la unión de las moléculas de
señalización extracelular en la activación de
proteínas de unión a GTP.
• Proteína Tirosina Cinasa receptora: Una
segunda classe receptores que han
evolucionado para traducir la presencia de
moléculas mensajeras extracelulares en cambios
dentro de la célula. Ligando específico a una
RTK, dimerización del receptor, activación del
dominio del receptor cinasa, que estas fosforilan
Los receptores pueden ser diferentes según el tipo de
célula y el mensaje. Un mismo receptor puede responder
diferente según la célula donde está localizado.
Un ejemplo es el receptor andrógeno B2, en las células
hepáticas conduce a la descomposición del glucógeno,
en cuanto en las cél. de musculo liso la relajación.
Vías de Transducción de señales
Fosforilacion: que implica la adición de grupos de
fosfato a las proteínas, es un regulador clave de la
función proteica, y la definición de la fosforilación
específica del sitio es esencial para entender la biología
básica y de la enfermedad.
Receptores
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residuos de tirosina específicos de proteínas
citoplasmáticas, alterando aí su actividad,
localización, capacidad de interactuar con otras.
• Canales activados por ligandos: Canales
activados por ligando funciona como receptores
para neurotransmissorees, cambios de polaridad
aumentando el flujo de iones.
• Receptores de Hormonas esteroideas:
funcionan como factores de transcripcion
regulados por ligandos. La unión de las
hormonas produce un cambio conformacional
que causa que el complejo hormona-receptor se
mueva al núcleo y se una a elementos presentes,
aumentando o disminuindo la tasa de
transcripción génica.
• Receptores que actúan por mecanismos
únicos: Respuesta a antígenos extraños.
Según la naturaleza del receptor, la naturaleza de las
inducciones puede ser clasificada en:
Receptores Citosolicos: se encuentran ubicados en el
citosol de la célula blanco. Debe ser pequeño y
hidrofóbico, para que ele ligando puede atravesar
libremente la bicapa lipídica Ej: Testosterona. Sus
dominios: unión al ligando, flexible, secuencia reguladora
del gen, activador del gen. Ej de ligandos: hormonas
esteroideas, acído retinóico, vitamina d entre otros.
Mecanismo de Acción Simplificado:
1. Entra el ligando a la célula.
2. Unión del ligando al receptor citosólico(complejo
ligando-receptor)
3. Translocación al núcleo
4. Unión a secuencia reguladora del gen
5. Activación del gen
6. Síntesis de proteína
7. Respuesta Celular
Receptores Transmembrana: Receptores que se
encuentran insertos en la bicapa lipídica. Debe ser
hidrofílico, sin restricción de tamaño. Ej Insulina. Los tres
dominios: Externo ( en la cara extracelular con el ligando,
transmembranosos (inserción), citosólico (que
desecadena el receptor).
Cuando un ligando se une al receptor y se activa, su
dominio citosólico puede experimentar uno de los
siguientes eventos:
Adquieren actividad enzimática: cuando se unen al
ligando, guanilato quinasa, serina- treonina quinasa,
tirosina quinasa ej: factores de crecimiento.
Activan a una enzima independiente: tirosina quinasas
del citosol. Ej: hormona de crecimiento.
Acoplados a proteína G: Gs, Gi, Gq. Ejemplos:
Adrenalina.
Los receptores acoplado a proteína G se
denominan así porque interactúan con las proteínas G,
los miembros de la GPCR también puede ser
denominados transmembranales siete porque
contienen siete hélices transmembrana.
Breve Resumen: Las proteínas G heterotriméricas
(proteínas G) se encuentran dentro de los principales
componentes del sistema de transducción de señales
de los organismos eucariotas. Su función es transmitir
señales extracelulares a componentes de
Receptores acoplados a proteína G (GPCR)
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señalización intracelular y mediar diversas respuestas
fisiológicas (Urano et al., 2013; Wolfenstetter et al., 2015).
Las proteínas G constan de tres subunidades, α (Gα), β
(Gβ) y γ (Gγ). Son proteínas citoplasmáticas y están
consideradas entre los principales moderadores
metabólicos intracelulares (Ma et al., 1990). De
acuerdo con el modelo clásico de señalización de las
proteínas G, un receptor transmembránico acoplado a
proteínas G (GPCR, G-protein coupled receptor) permite
el intercambio del guanosín difosfato (GDP) por
guanosín trifosfato (GTP) sobre la proteína Gα, en
respuesta a un estímulo de una señal extracelular, lo
que provoca la disociación de Gα-GTP del dímero Gβγ.
Cada una de estas entidades tiene la capacidad de
activar diferentes moléculas de señalización dentro de la
célula e iniciar una respuesta celular (Jones et al.,
2011; Pandey, 2011). El heterotrímero (Gαβγ) se inactiva
por la hidrólisis del GTP a GDP, la cual es acelerada por
una proteína reguladora de señalización (RGS, regulator
of G-protein signaling) (Urano et al., 2015).
Entre los ligamentos naturales que se unen al
GPCR se incluyen una variedad de hormonas,
neurotransmisores, derivados del opio, quimiotácticos,
odorizantes y saborizantes, y fotones.
La estructura se destaca las siguientes
características, la porción amino-terminal es
extracelular en cuanto la carboxilo-terminal es
intracelular (estructura de las proteínas relembrar), 3 asas
extracelulares forman el sitio de unión al ligando con
estructuras variable entre diferentes GPCR, en el interior
celular hay 3 asas para unión de las proteínas
intracelulares de señalización. La estructura del GPCR
puede estar en estado inactivo, intermedio o activo, de
acuerdo a su unión al ligando.
Son proteínas efectoras que pueden activar
diferentes proteínas y generar respuestas fisiológicas en
asociación com la G: Adinilil ciclasa, FosfolipasaC-β
(PLCB), Fosfodiesterasa de GMPc.
La proteína G heterotriméricas fueron
descubiertas, por Martin Rodbell y sus colegas. Se
conocen como proteínas G porque unen nucleótidos de
guanina, ya sea GDP o GTP.
Se describen como heterotriméricas porque
contienen tres subunidades de polipéptidos diferentes,
llamadas α, β y γ.
La Prot G posee 4 formas, relacionado a los
efectores que se unen a las subunidades:
• Gs: acoplan adenililciclasa
• Gq: posee Gαque activan a PLCβ
• Gi: inhibidor de adenililciclasa
• G12/13: asociados a proliferación celular y
transformación maligna.
MECANISMO DE ACTIVACION MEDIADA POR
RECEPTOR DE EFECTORES POR MEDIO DE PROT G
1. El sitio de unión al nucleótido de guanina está
presente en la subunidad Gα. La sustitución del
GDP por GTP, después de la interacción con un
GPCR activado, resulta en un cambio
conformacional en la subunidad Gα. ( Se une el
ligando al receptor. La interacción induce un
cambio conformacional en la Prot G).
2. Se libera GDP. Se une GTP.
3. Gα+ activa una Prot efectora. Ej: adenilil ciclasa.
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4. La activaccion del efector produce el 2do
mensajero AMPc.
5. La Prot Gαpuede “apagarse” al hidrolizarse el
GTP a GDP+Pi. Prot RGS es una regulador de
señalización de la Prot G.
6. Luego de la hidrólisis, Gαse une a GβƔ (estado
inactivo).
7. El dominio citoplásmico del GPCR activado se
fosforilación una cinasa de receptor asociado a
Prot G (CRK).
Se ha visto que la unión del ligando da como
resultado la activación del receptor. Los receptores
activados encienden las proteínas G y estas encienden a
los efectores. Para evitar la estimulación, los receptores
tienen que ser bloqueados de a continuar activando las
proteínas G. Para recuperar la sensibilidad a estímulos
futuros, el receptor, la proteína G y el efector deben ser
devueltos a su estado inactivo, el proceso de
desensibilización, en el cual bloquea los receptores
activos de encender las proteínas G.
El GsA actúa para estimular el efector en cuanto el
GiA inhibe el efector. Los números indican lugares donde
la proteína G presenta mutaciones que desencadenan las
patologías. A seguir la tabla:
Mecanismo de Acción de Patógenos:
Toxina del Colera: Modifica las subunidades
Gαinhibiendo su actividad GTPasa en las células del
epitelio intestinal. Por ello, adenilil ciclasa permanece
activado, produciendo AMOc, que causa la secreción
de grandes volúmenes de líquido, ocasionando
muerte por deshidratación.
Toxina Pertussis: Inactiva las subunidades Gα,
interfiriendo en la vía de señalización que le permite
al huésped organizar una respuesta defensiva contra
el patógeno.
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Existen diversos tipos de Prot. G, que interactúan con
ENz para generar diferentes vías de señales
intracelulares:
La Adenilato ciclasa genera AMPc a partir de ATP. La
Fosfolipasa C -β: Catliza la división del fosfatidil-inositol
4,5 difosfato (PIP2) generando inositol 1,4,5 trifosfato
(IP3) y diacilglicerol (DAG). EL Fosfatidil-inositol-3-
quinasa (PI 3 K): agrega 1 fosfato a PIP2 y lo convierte
en PIP3 (fosfatifil-inositol 3,4,5 trifosfato).
Son segundos mensajeros de la prot. G: AMPc, IP3,
DAG, PIP3.
En las inducciones mediadas por receptores
membranosos las señales fluyen por el interior celular a
través de distintas clases de moléculas. Las reacciones
que se desarrollan pueden originar distintas vias de:
conducción, transducción, amplificación.
El AMPc es un 2do mensajero plurivalente
provoca respuestas muy distintas según: el tipo de célula
en el que actúa, la sustancia que induc a la célula y el
receptor que se activa.
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IP3 abre los canales Ca++ de la membrana del
Retículo parte del Ca++ citosólico se une a calmodulina
lo cual activa la quinasa CaM. La vía de transmisión de
señales que origina la Enz PI3- K se relaciona con la
supervivencia celular. La interrupción de las vías de
señales esta implicado fosfatidil-inositol 3-kinasa (PI 3-
K) conduce a la muerte celular.
El funcionamiento de la prot G se ve afectada
en la Tos Ferina:
Bordetella pertussis actúa sobre las células musculares
lisas de los bronquios, el musculo se contrae en forma
sostenida y causa la tos característica, GTP no se acopla
a la subunidad α de la prot Gi, subunidad α queda unidad
al complejo By, Prot Gi no puede inhibir a la adenilato
ciclasa, cAMP aumentado, quinasa A activa, los canales
de potasio se cierran, aumenta la excitabilidad del
musculo liso bronquial.
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