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RECEPTORES DE RECOMOCIMIENTO DE ANTIGENOS
a. Inmunidad Innata
b. Inmunidad Adaptativa
2 - RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE SEÑALES (comunicación celular).
Mecanismo inespecífico pero rápido.
Receptores que reconocen una poca estructura molecular presente en los patógenos ampliamente distribuidos.
PAMP: Patrones Moleculares Asociados a Patógenos.
RRP: Receptores de Reconocimiento de Patrones.
La inmunidad innata es la primera línea de defensa contra las infecciones. Las células y las moléculas solubles
de la inmunidad innata existen en un estado funcional completo antes de encontrarse con los microbios, o estos
las activan rápidamente antes de que se desarrollen las respuestas inmunitarias adaptativas; Evolucionó con los
microbios para proteger a todos los microorganismos multicelulares de las infecciones. Algunos componentes del
sistema inmunitario innato del mamífero son muy parecidos a los componentes de las plantas y los insectos, lo
que hace pensar que aparecieron hace mucho tiempo en la evolución en ancestros comunes.
Una familia de receptores llamada receptores del tipo TOLL, son proteínas que responden a la presencia de
microbios patógenos activando mecanismos de defensa antimicrobianos en las células en las que se expresan.
Los receptores del tipo TOLL se encuentran en todas las formas de vida en el árbol de la evolución desde los
insectos hasta los mamíferos. La vía principal de transducción de señales que los receptores del tipo toll emplean
para activar las células, llamada vía del NF-kB en los mamíferos, también se ha conservado bastante a lo largo de
la evolución.
El sistema inmunitario adaptativo, por el contrario, es claramente reconocible solo en los vertebrados hace unos
500 millones de años. La inmunidad adaptativa mejora algunos de los mecanismos antimicrobianos de la
inmunidad innata, haciéndolos más poderosos. Además, la inmunidad adaptativa puede reconocer un abanico
mucho más amplio de sustancias y, al contrario que la inmunidad innata, recuerda el encuentro con el antígeno y
dispone de mecanismos efectores especializados.
Muchos microbios patógenos han desarrollado estrategias para resistir la inmunidad innata, y estas estrategias
son cruciales para la virulencia de los microbios. En la infección por tales microbios, las defensas inmunitarias
innatas pueden mantener la infección controlada hasta que se activen las respuestas inmunitarias adaptativas.
Las respuestas inmunitarias adaptativas, al ser más potentes y especializadas, son capaces de eliminar los
microbios que resisten los mecanismos de defensa de la inmunidad innata.
Diferentes mecanismos inmunitarios innatos actúan en diferentes estadios de las infecciones.
Las barreras epiteliales dificultan la entrada de los microbios en el anfitrión.
Los fagocitos residentes y reclutados en los tejidos subepiteliales y de otros tipos protegen si las
barreras se rompen, y las proteínas plasmáticas y los fagocitos circulantes protegen si los microbios
alcanzan el torrente sanguíneo.
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Los mecanismos inmunitarios innatos reconocen los productos de las células muertas y dañadas del
anfitrión, y sirven para eliminar estas células e iniciar el proceso de reparación tisular.
El sistema inmunitario innato también reacciona contra diversas sustancias que no son microbianas, pero
que no deben estar presentes en los tejidos sanos, como los cristales intracelulares.
RECEPTORES PAMPS
Se encuentran en los microorganismos, pero no en los organismos hospedadores.
Esenciales para la supervivencia o patogenicidad de los microorganismos.
Son compartidos por distintos tipos de microrganismo.
INMUNIDAD INNATA
PAMP
RRP
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Son: Lípidos, H de C, proteínas, lipoproteínas, glucoproteínas, ácidos nucleicos microbianos.
Son discriminados por el Sistema Inmune Innato como no propios, mediante RRP (Receptores de
Reconocimiento de patrones).
El sistema inmunitario innato reconoce estructuras moleculares que son características de los microorganismos
patógenos, pero no de las células de los mamíferos. Las sustancias microbianas que estimulan la inmunidad
innata se llaman patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos (PAMP, del inglés pathogen-
associated molcular patterns).
Diferentes clases de microbios (p. ej., virus, bacterias gramnegativas, bacterias grampositivas, hongos) expresan
diferentes PAMP. Estas estructuras son los ácidos nucleicos que son exclusivos de los microbios, como el ARN
bicatenario que se encuentra en los virus que se están replicando y las secuencias de ADN CpG no metiladas que
se encuentran en las bacterias; las características de las proteínas que se encuentran en los microbios, como la
iniciación por N-formilmetionina, que es típica de las proteínas bacterianas; y lípidos y glúcidos complejos que
sintetizan los microbios, pero no las células de los mamíferos, como el lipopolisacárido (LPS) en las bacterias
gramnegativas, el ácido lipoteicoico en las bacterias grampositivas y los oligosacáridos ricos en manosa que se
encuentran en los microbios, pero no en las glucoproteínas de los mamíferos
En realidad, solo hay un número limitado de diferencias fundamentales entre las moléculas microbianas y las
moléculas que los organismos superiores producen. De este modo, el sistema inmunitario innato ha evolucionado
para reconocer solo un número limitado de moléculas, la mayoría exclusivas de los microbios, mientras que el
sistema inmunitario adaptativo es capaz de reconocer una serie mucho mayor de sustancias extrañas, sean o no
productos de los microbios
RECEPTORES DAMP
El sistema inmunitario innato también reconoce moléculas endógenas que producen o liberan células dañadas o
que se están muriendo. Estas sustancias se llaman patrones moleculares asociados a la lesión (DAMP, del inglés
damageassociated molecular patterns
Los DAMP pueden producirse como resultado del daño celular causado por infecciones, pero también pueden
indicar una lesión estéril de las células causada por alguna otra razón, como toxinas químicas, quemaduras,
traumatismos o reducción del riego sanguíneo. Las células que mueren por apoptosis no suelen liberar DAMP. En
algunos casos, se estimula a las células sanas del sistema inmunitario para que produzcan y liberen DAMP, lo que
aumenta la respuesta inmunitaria innata a las infecciones.
El sistema inmunitario innato usa varios tipos de receptores celulares, presentes en diferentes localizaciones en
las células, y moléculas solubles en la sangre y las secreciones mucosas, que reconocen PAMP y
Las moléculas de reconocimiento celulares del sistema inmunitario innato las expresan los fagocitos (macrófagos
primarios y neutrófilos), las células dendríticas, las células epiteliales que componen la interfaz de barrera entre
el cuerpo y el ambiente externo, y muchos otros tipos de células que ocupan los tejidos y los órganos. Estos
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receptores celulares de microorganismos patógenos y de moléculas asociadas a la lesión se llaman a menudo
receptores para el reconocimiento del patrón.
Se expresan en la membrana plasmática o las membranas endosómicas de varios tipos celulares, y también en el
citoplasma de estas células. Cuando estas moléculas de reconocimiento del patrón celulares se unen a PAMP y
DAMP, activan la transducción de señales que promueven las funciones antimicrobiana y proinflamatoria de las
células en las que se expresan. Además, hay muchas proteínas en la sangre y los líquidos extracelulares que
reconocen PAMP. Estas moléculas solubles facilitan la eliminación de los microbios de la sangre y de los líquidos
extracelulares, lo que aumenta su captación por las células o activa los mecanismos extracelulares microbicidas.
Los receptores del sistema inmunitario innato están codificados en línea germinal, mientras que los receptores
de la inmunidad adaptativa los genera la recombinación somática de los genes de receptores en los precursores
de los linfocitos maduros. Como resultado de ello, el repertorio de especificidades de los receptores del sistema
inmunitario innato es pequeño comparado con el de los linfocitos B y T del sistema inmunitario adaptativo..
El sistema inmunitario innato no reacciona contra células y tejidos normales y sanos. Esta característica es, por
supuesto, esencial para la salud del organismo. Está determinada, en parte, por la especificidad de los
mecanismos inmunitarios innatos frente a los PAMP y DAMP, y, en parte, por las proteínas reguladoras
expresadas por las células normales que impiden la activación de varios componentes de la inmunidad innata.
Expondremos ejemplos de tal regulación más adelante en este capítulo.
Familias de RRP (Receptores de Reconocimiento de Patrones)
Los RRP en células de Inmunidad Innata permiten:
Reconocimiento de microorganismos (PAMPs).
Reconocimiento de daño celular por procesos inflamatorios (DAMPs).
Ubicación: Leucocitos de inmunidad innata, cel. epiteliales y mucosas.
Están presentes en Linfocitos tanto los L como B.
La expresión de RRP varía según el estado de activación celular.
Patrón de respuesta varía según el tipo de célula y el conjunto de receptores activados.
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VAMOS A DESCRIBIR CADA UNO: ojo – los espacios en blanco son para completar en clases.
TIPO TLR (TOLL)
Los receptores del tipo toll (TLR) son una familia de receptores para el reconocimiento del patrón conservada a
lo largo de la evolución que expresan muchos tipos celulares, reconocen productos de una amplia variedad de
microbios.
Los TLR son glucoproteínas integrales de membrana del tipo I
que contienen repeticiones ricas en leucina flanqueadas por
estructuras características ricas en cisteína en sus regiones
extracelulares, que participan en la unión al ligando, y un dominio
de homología a Toll/receptor para la IL-1 (TIR) en sus colas
citoplásmicas, que es esencial para la producción de señales. Los
dominios TIR también se encuentran en las colas citoplásmicas
de los receptores para las citocinas IL-1 e IL-18, y vías de
transmisión de señales análogas están conectadas a los TLR, la
IL-1 y la IL-18.
Los TLR de los mamíferos participan en respuestas a una amplia
variedad de moléculas que expresan los microbios, pero no las
células sanas de los mamíferos. Los ligandos que diferentes TLR
reconocen tienen estructuras diversas y comprenden productos
de todas las clases de microorganismos
Ejemplos de productos bacterianos que se unen al TLR son el
LPS y el ácido lipoteicoico, constituyentes de las paredes
celulares de las bacterias gramnegativas y de las bacterias
grampositivas, respectivamente, y la flagelina, el componente
proteínico de los flagelos de las bacterias móviles.
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Ejemplos de ligandos para TLR producidos por los virus son los ARN bicatenarios, que componen los genomas de
algunos virus y se generan durante el ciclo vital de la mayoría de los virus ARN, pero que no producen las células
eucariotas, y los ARN unicatenarios, que se distinguen de los transcriptos de ARN unicatenario citoplásmicos
celulares por su localización dentro de los endosomas y por su elevado contenido en guanosina y uridina. Los
polisacáridos con manosa micóticos (mananos) también son ligandos para el TLR.
Los TLR también participan en respuesta a moléculas endógenas cuya expresión o localización indica un daño
celular
La base estructural de las especificidades reside en múltiples módulos extracelulares ricos en leucina de estos
receptores, que se unen directamente a los PAMP o a moléculas adaptadoras que se unen a los PAMP.
Hay entre 16 y 28 repeticiones ricas en leucina en los TLR y cada uno de estos módulos está compuesto de 20
a 30 aminoácidos
se encuentran en la superficie celular y en las membranas intracelulares y, por ello, son capaces de reconocer
microbios en diferentes localizaciones celulares
El reconocimiento por el TLR de ligandos microbianos da lugar a la activación de varias vías de transmisión de
señales y, finalmente, a factores de transcripción que inducen la expresión de genes cuyos productos son
importantes para las respuestas inflamatoria y antivírica
TLR 2: Lipoproteínas y lipopéptidos de Gram (+), peptidoglicano,
micoplasmas, hongos (levaduras) y virus. Forma heterodímeros con
TLR 1 y TLR 6 (membrana celular).
TLR 3: RNA doble cadena de virus (compart. endosómico)
TLR 4: LPS de membrana de Gram (–) (membrana celular).
TLR 5: flagelina bacteriana (membrana celular).
TLR 7 y TLR 8: RNA simple cadena de virus (compart. endosómico)
TLR 9: DNA virus y bacterias (compart. endosómico)
¡Los TLR no median la fagocitosis! Pero si la estimulan…
Activan vías de señalización para:
Producción de ERO, NO, péptidos microbicidas, enzimas, quimioquinas y citoquinas.
Incremento de moléculas coestimuladoras.
Maduración de células dendríticas.
Los TLR se asocian a proteínas adaptadoras para la transducción de señales que terminan en activación
de factores de transcripción.
RECEPTORES TIPO NOD (NLR)
Los receptores del tipo NOD (NLR, del inglés NOD-like receptors) son una familia de más de 20 proteínas
citosólicas diferentes, algunas de las cuales detectan la presencia en el citoplasma de PAMP y DAMP y
reclutan otras proteínas para formar complejos transmisores de señales que promueven la inflamación.
Esta familia de proteínas se llama así por NOD (proteína con el dominio de oligomerización que se une a
nucleótidos, del inglés nucleotide oligomerization domain-containing protein). Las proteínas NLR típicas contienen
al menos tres dominios diferentes con estructuras y funciones distintas.
Entre ellos están un dominio rico en repeticiones de leucina que percibe la presencia del ligando, similar a las
repeticiones ricas en leucina de los TLR; un dominio NACHT (proteína inhibidora de la apoptosis neuronal [NAIP],
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CIITA, HET-E y TP1), que permite al NLR unirse a otro y
formar oligómeros; y un dominio efector, que recluta otras
proteínas para formar complejos transmisores de señales.
Hay tres subfamilias de NLR, cuyos miembros usan
diferentes dominios efectores para iniciar las señales,
llamados dominios CARD, Pirina y BIR. Los NLR se
encuentran en una amplia variedad de tipos celulares,
aunque algunos NLR se distribuyen en tejidos concretos.
Algunos de los NLR mejor estudiados se encuentran en las
células inmunitarias e inflamatorias y en la barrera epitelial.
Citoplasmáticos exclusivamente!!! (es la
contraparte citosólica de los TLR).
Reconocen PAMPs que llegan al citoplasma y
DAMPs.
Forman complejos proteicos: INFLAMASOMA.
INFLAMASOMA: activan la producción de
citoquinas, quimioquinas y sustancias microbicidas
La subfamilia NLRP de NLR responde a PAMP y DAMP citoplásmicos, formando complejos transmisores de
señales llamados inflamasomas, que generan formas activas de la citocina inflamatoria IL-1.
Las respuestas del NLRP-inflamasoma las induce una amplia variedad de estímulos citoplásmicos, como
productos microbianos, cristales de origen ambiental o endógeno y la reducción de las concentraciones
citoplásmicas del ion potasio (K+ ), que se asocia a menudo a las infecciones y al estrés celular
RECEPTORES TIPO RIG-1: RLR
Los receptores del tipo RIG (RLR) son detectores citosólicos del ARN vírico que responden a ácidos
nucleicos víricos, induciendo la producción de interferones antivíricos del tipo I.
Los RLR pueden reconocer ARN bicatenario y unicatenario, lo que incluye los genomas de virus ARN y
transcriptos de virus ARN y ADN.
Los dos RLR mejor caracterizados son RIG-I (gen inducible por ácido retinoico I) y MDA5 (gen asociado a
la diferenciación del melanoma 5).
Estas proteínas contienen dos dominios de reclutamiento de caspasa N terminales, que interactúan con otras
proteínas transmisoras de señales, y un dominio ARN-helicasa de función desconocida. RIG-I y MDA5 muestran
diferentes especificidades por el ARN vírico, en parte por la longitud del genoma del ARN bicatenario, lo que
puede aumentar la sensibilidad en la detección de una amplia variedad de ARN bicatenarios con longitudes
heterogéneas. Los RLR también pueden discriminar el ARN unicatenario vírico de los transcriptos de ARN
unicatenarios celulares normales. Por ejemplo, RIG-I solo reconocerá ARN con una estructura 5’ trifosfato, que
no está presente en el ARN citoplásmico de la célula anfitriona del mamífero por la adición de un capuchón de
7-metilguanosina o la eliminación del 5’ trifosfato.
Los RLR se expresan en una amplia variedad de tipos celulares, incluidos los leucocitos derivados de la médula
ósea y varias células tisulares. Por tanto, estos reeptores capacitan a muchos tipos celulares proclives a la
infección por virus ARN a participar en las respuestas inmunitarias innatas frente a estos virus. Al unirse al ARN,
el RLR inicia las señales que conducen a la activación de IRF3 e IRF7, y estos factores de transcripción inducen
la producción de interferones del tipo I.
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Además, la señal producida por el RLR también puede activar a NF-kB. Las señales producidas por RIG-I y MDA5
dependen de su unión a proteínas adaptadoras y la activación de cascadas de transmisión de señales que llevan
a la activación de IRF3/7 o de NF-kB.
RECEPTORES SCAVENGER (SR)
Reconocen Lipoproteínas del huésped modificadas: LDLox (aterogénesis); también células apoptóticas.
Localizados: Mono, Macróf. y cél. Dendríticas, algunos endotelios y epitelios. Internalizan el ligando que
reconocen.
De microorganismos reconocen: lípidos, glucoproteínas y ácidos nucleicos.
Median endocitosis de microorganismos.
RECEPTORES LECTINA DE TIPO C (RLC)
Receptores transmembrana
Reconocen DAMP y PAMP: hidratos de carbono en superficie de microorganismos. Arreglos espaciales de manosa
(reconoce virus, hongos y micobacterias), fucosa (bacterias y helmintos) y β-glucano (micobacterias y hongos).
En macrófagos y cel. dendríticas: median la internalización del microorganismo. Posterior procesamiento y
presentación.
Median secreción de Citoquinas y quimioquinas
En primer lugar median la internalización de los microorganismos que expresen sus ligandos, de esta manera
favorece al procesamiento y degradación que culminará con una presentación antigénica y el despertar de una
respuesta inmunológica específica.Induce por otro lado a la secreción de citoquinas.
Por otro lado es capaz de reconocer estas mismas secuencias en células propias normales.Por último, algunas
veces puede conllevar a reacciones adversas como el aprovechamiento de los RLC por parte de ciertos agentes
para invadir la célula y expandirse de manera acelerada.
Tipos de Receptores Lectina C
Receptores de Manosa (MR)
DC-SIGN: Migración céls. dendríticas y activación LT.
Reconoce además de PAMPs, DAMPs.
PAMP: para endocitosis. HIV y Mycobacterium tuberculosis median internalización generando endosoma no
degradativo.
Dectina-1: inmunidad antifúngica
Langerina: en cel. de Langerhans inmunidad anti Mycobacterium leprae, HIV, Cándida albicans
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RECEPTORES LECTINA DE TIPO C (RLC) SOLUBLES
Colectinas (RLC)
Lectina de unión a Manosa (MBL): reconoce PAMP y DAMP. Activan complemento y median endocitosis.
Proteína C-reactiva y Ficolinas
Ficolinas: H y L (similar a MBL), reconocen grupos acetilo de HdC, activan complemento por vía de las lectinas.
Tb células apoptóticas.
Proteína C-reactiva (reconocen patógenos PAMP y céls apoptóticas DAMP):
Respuesta de fase aguda, producidas en el hígado por estímulo de IL-6 y TNFα. Activan al complemento y
median la fagocitosis por macrófagos y neutrófilos.
RESUMEN RECEPTORES DE LA INMUNIDAD INNATA
TIPO DE RECEPTOR +
NOMBRE
UBICACIÓN
FUNCION
TIPOS Y FUNCION
PAMP
RRP
TLR
NRL
RLR
CRL
SCAVENGER
DAMPS
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CLASE 6 - RECEPTORES DE LA INMUNIDAD INNATA.pdf
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