Ciclo celular
G1: 2c 6-12 hs. Duplicación de tamaño, numero de organelas.
S: 4c 6-8hs. Síntesis. Duplicación del adn y proteínas.
G2: 4c. 4hs. Se prepara para la división. Cromosomas condensados.
M: 2c. 1hs: división celular.
60: quiescencia. Largo periodo y no se divide. Diferenciadas.
1. Secuencia temporal de procesos asociados.
2. Adaptable a condiciones ambientales.
3. Mantiene la fidelidad del proceso en condiciones variables.
4. En cada etapa ocurren eventos moleculares que facilitan el proceso a la siguiente.
CDK y ciclinas
Regulación intracelular de los complejos ciclina kinasas.
La cdk no unida a una ciclina tiene una ultraestructura que bloquean el acceso del sustrato al sitio activo
unido a ATP. La unión de ciclina a la CDK activa e induce cambios conformacionales que exponen al sitio
activo.
CDK: su concentración es constante en todo el ciclo celular. Actividad kinasa.
Ciclina: reguladora y cambia la concentración en el ciclo. Síntesis y degradación en un mismo sitio.
Activan cdks específicas.
Ciclinas CDKS
D cdk4/6
E cdk2
A cdk2
B cdc2
• Ciclina E + CDK2: FPR. Factor promotor de la replicación
• Ciclina B + cdk1: Factor promotor de la mitosis.
Complejos
➢ Ciclina D + cdk4/6: fosforila a RB que esta unida a E2F y lo desbloquea. Estimula ciclina E.
Degrada ciclina D.
➢ Ciclina E + cdk2: ingreso a fase S, estimula la síntesis de la ciclina siguiente y degrada a E.
➢ Ciclina A + cdk2: pasaje de S a G2. Estimula ciclina B y degrada ciclina A.
➢ Ciclina B + cdk1: fosforila laminofilamentos para entrar en profase. Estimula APC (complejo
promotor del anafase) Degrada ciclina B.
Ingreso al ciclo celular:
➢ Represión del gen
➢ E2f se libera de RB.
➢ Activación del gen y transcripción
➢ Protooncogenes: síntesis de ciclina D.
Avance por fase M – Apc
➢ Mpf se mantiene hasta la metafase
➢ Estimula la síntesis de cdc20
➢ APC se activa en metafase (degrada a securina) separasa se libera y degrada a cohesina (que
ligaba las cromátides hermanas)
➢ Ingreso a la anafase es un punto sin retorno.
Regulación de la CDK
Asociación con ciclinas lo activa.
Checkpoint
➢ Checkpoint: Existen mecanismos moleculares que pueden regular proteínas dependientes de
ciclo celular y detenerlo en caso de detectarse cierta información celular (ej: Daño en el ADN)
➢ Punto de restricción: Debe haber un conjunto de información en la célula que favorezca el inicio
del ciclo celular. De lo contrario no inicia
Factores de crecimiento son moléculas reconocidas por receptores que
activan cascadas de señalización intracelular controlando la
transcripción de ciclinas que favorecen el pasaje de los puntos de
control en el ciclo celular.
Algunos eventos claves de G1
• Se unirán complejos de reconocimiento de los sitios de origen de replicacion del ADN
• Se recluta la helicasa y se forma el complejo de pre-replicación
• Se expresan ciclinas de la etapa G1
Algunos eventos claves de la transición G1-S
• La activación de CDK4/6 permitirá la fosforilación de la proteína Rb
• Una vez fosforilada, esta proteína dejará de inhibir (=estimulará) la transcripción de la siguiente ciclina
en juego: ciclina E.
Algunos eventos claves de S
• La activación de CDK correspondientes a esta etapa conllevarán la fosforilación del complejo de pre-
replicación.
• Cesa la actividad del Complejo Promotor de la Anafase
• Se reclutan proteínas a la burbuja de replicación: topoisomerasas, RPA, primasas, ligasas.
• La fosforilación de proteínas del complejo de pre-replicación (libres y unidas al ADN) impiden que
puedan volver a unirse.... evitando que factores de iniciación se unan en etapas tardías
• Replicación del ADN
Algunos eventos claves de la transición G2-M
• Eventos nucleares: Fosforilación de láminas (desensamblaje de lámina nuclear), fosforilación de
nucleoporinas (desensamble de complejo de poro nuclear), fosforilación de proteínas de anclaje de la
cromatina a la membrana, fosforilación de condensinas.
• Eventos citoplasmáticos: Fosforilación de proteínas asociadas a microtúbulos, fosforilación de
proteínas del REG y Golgi (inhibición de tráfico vesicular, fragmentación de Golgi y REG)
Etapas de la Mitosis:
-Profase: Condensación de los cromosomas, ensamblado del huso mitótico.
-Prometafase: Ruptura de la envoltura nuclear y contacto entre los microtúbulos del huso y los
cromosomas (a través de los cinetocoros): movimiento activo.
-Metafase: los cromosomas se alinean en el ecuador.
Separación de los centríolos a ambos polos. Se produce por proteínas motoras que se desplazan hacia
los extremos +, interactuando sobre microtúbulos antiparalelos. Esas proteínas motoras están
relacionadas a la kinesina.
Algunos eventos claves de la transición metafase-anafase:
• La unión de los microtúbulos del huso al cinetocoro permitirá la liberación de proteínas reguladoras
(cdc20) y su unión al complejo promotor del anafase (APC)
• APC actúa como ubiquitin ligasa: Permitirá la degradación de la ciclina B y de las cohesinas. Finalizan
los eventos que iniciaron durante la mitosis
• APC también “libera” de su inhibición a las proteínas del complejo de pre-replicación, cuya actividad
volverá a observarse en la siguiente fase G1
Daño de ADN:
Se activa P53:
➢ Perdida de unión (neoplasia maligna)
➢ Fosforilada por señales, regula la expresión de genes cuando se une al ADN.
➢ P21: detiene el ciclo para la reparación del mismo.
➢ Apoptosis: ventaja evolutiva.
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