Ciclo
celular: mecanismo esencial mediante el cual los seres vivos se
reproducen.
Dos fases: Interfase: (fases G1, S y G2) La célula crece y se prepara para la
división celular. Se duplica el material celular (incluyendo la duplicación
del ADN)
Fase M: (Mitosis y Citocinesis). La célula se divide en dos células hijas
idénticas entre sí e idénticas a la que les dio origen
La CARGA DE ADN nuclear es el contenido de ADN del núcleo de una
célula.
En fase S se duplica la carga de adn nuclear , pero el número de
cromosomas y la ploidia no cambia.
-Se mide en unidades de peso (picogramos; 1pg= 10–12 g).
-Se expresa en valores relativos al contenido de ADN del núcleo de una
gameta al que representamos con la letra “c”
-Las gametas presentan un único juego completo de cromosomas: son
HAPLOIDES
->Ploidia y carga del adn
Ej: gameta : Ploidía: Haploide (1 juego de cromosomas simples) Carga: 1c
(c representa los pg de ADN de una gameta de la especie de la cual
estamos hablando Ejemplo: Especie A, 1n= 40 cromosomas y c vale 100 pg
Especie B, 1n= 15 cromosomas y c vale 30 pg
Célula somática en G1: Ploidía: Diploide (2 juegos de cromosomas simples)
Carga: 2c. Si peso el ADN de esta célula, pesará el doble que lo que pesó el
ADN de la gameta. Ejemplo: En A, 2n= 80 cromosomas y 2c= 200 pg En B,
2n= 30 cromosomas y 2c= 60 pg.
Célula somática en G2: Ploidía: Diploide (2 juegos de cromosomas
duplicados) Carga: 4c. Si peso el ADN de esta célula, pesará el doble que lo
que pesó el ADN de la célula en G1 y 4 veces lo que pesó el de la gameta.
Ejemplo: En A, 2n= 80 cromosomas y 4c= 400 pg En B, 2n= 30 cromosomas
y 4c= 120 pg.
CLASIFICACION DE LAS CÉLULAS EN TÉRMINOS DE SU PROPIEDADES
PROLIFERATIVAS
Tipo I (Renovables): Dentro del ciclo celular durante la vida del organismo.
Presentan el sistema de control del ciclo celular (SCCC) montado y
regulado. (células madres pluripotenciales, células madres
hematopoyéticas, células epiteliales de epidermis o mucosa
gastrointestinal)
Tipo II (Estables): Permanecen en estado quiescente (Go ) pero con la
posibilidad de retornar al Ciclo celular ante los estímulos mitogénicos
adecuados. Presentan el SCCC parcialmente desmantelado. (linfocitos T y
B, fibroblastos del tejido conectivo, hepatocitos, células pancreáticas y de
otras glándulas, músculo liso y células endoteliales.)
Tipo III (Estáticas): Permanecen fuera del ciclo celular, en un estado de
diferenciación terminal (GTD). Han desmantelado el SCCC. Pueden
responder a mayores demandas funcionales a través de la hipertrofia.
(neuronas, miocitos esqueléticos, cardíacos y adipocitos)
CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DEL SISTEMA DE CONTROL
▪ Cada proceso inicia en el momento adecuado y dura un tiempo fijo.
▪ Los procesos deben darse en el orden correcto.
▪ Cada proceso se desencadena una única vez en cada ciclo.
▪ Interruptores binarios (encendido y apagado) ponen en marcha los
acontecimientos de forma completa e irreversible.
▪Robustez: el ciclo funciona correctamente aún cuando algunas partes
del sistema funcionen mal
▪ Adaptabilidad: el ciclo tomará características diferentes según las
necesidades de cada tipo celular o a las condiciones ambientales.
-Puntos de control del ciclo
El control del ciclo celular asegura que la división ocurre solo en
condiciones de : - síntesis de ADN sin errores
-pasos de la mitosis sin problemas: condensación de los cromosomas,
alineamiento de los cromosomas, formación del huso mitótico o ruptura
completa de la membrana nuclear.
· en G1 : entrada al ciclo celular y progresión a la fase S. control de inicio
¿El entorno es favorable?
· en G2/M: entrada a mitosis. ¿se ha replicado todo el ADN? ¿el entorno es
favorable?
·transición de la metafase a la anafase en M: puesta en marcha de la
anafase y progresión hacia la citocinesis. ¿están todos los cromosomas
unidos al huso?
REGULADORES DEL CICLO CELULAR
-Proteinas ciclinas : (Ciclina G1, Ciclina G1/S, Ciclina S, Ciclina M) →
concentración variable.
- Enzimas CdK (kinasas dependientes de Ciclinas) → concentración
constante.
- Complejos enzimáticos Ubiquitina Ligasa: APC/C (ciclosoma) (se activa en
G2) y SCF (se activa en G1). (SKP1-Cullin-F-box)
Principal regulador de actividad de Cdks: niveles de las ciclinas
a.- CAKs (Quinasas activadoras de Cdk) : le agrega fosfato la ciclina a la
cdks.
b.- Otras quinasas (Wee1) y Fosfatasas ( Cdc25). Inactiva. Regula el
complejo cdk-M
·Unión de proteínas inhibitorias :
CKIs (Proteínas inhibidoras de Cdk). P27 y p21 se unen al complejo e
inhiben su acción. Regulación de Cdk-G1/S y Cdk-S
Complejo Cdk-ciclina
Ciclina
Cdk
Cdk-G1
Ciclina G1 (D)
Cdk4, cdk6
Cdk-G1/S
Ciclina G1/S (E)
Cdk2
Cdk-S
Ciclina S (A)
Cdk2, cdk1
Cdk-M
Ciclina M (B)
Cdk1
Actúan en la mayoría de las células y tienen un limitado espectro de
sustratos (prot Rb):
Cdk-G1: en “G1 media”. Inicia la transición entre G1 y S. (la transcripción
de la ciclina depende de factores mitogénicos)
Actúan en todos los ciclos celulares y tienen un amplio espectro de
sustratos:
Cdk-G1/S: en “G1 tardía”. Es fundamental para superar el punto de
restricción (R).
Cdk-S: en “S”. Inicia y mantiene la replicación del ADN.
Cdk-M: al “final de G2”. Estimula los acontecimientos de las mitosis
(antiguamente MPF)
(la transcripción de las ciclinas depende de los complejos Cdk-ciclina
precedentes)
Para que las ciclinas presentes perfiles con picos de síntesis y
degradación se deben degradar, se van a desagradar por el complejo
ubiquitina ligasa proteólisis .
Complejos SCF (por las proteínas que lo integran: SKP1 - CUL1 - F-box):
Regula los niveles de ciclinas: ↓G1/S (E) y ↑ ciclina S (A).
Complejo promotor de la anafase ó ciclosoma (APC/C): Regulador de la
transición Metafase-Anafase (Degrada ciclinas M (B) y S (A)
*Poseen dos subunidades activadoras Cdc20 y Cdh1: median la escisión de
las cohesinas. Permite la separación de las cromátides hermanas.
Ubiquitinisa segurina que libera la separasa que degrada a las cohesinas.
Al final de la anafase son activas fosfatasas que desfosforilan sustratos
favoreciendo el fin de la mitosis y la citocinesis.
* INTERRUPTORES BINARIOS SCCC
FASE G1 Temprana:
▪ No hay actividad de Cdk (las ciclinas fueron
degradadas por la activación de APC/C)
▪ CKIs activas (p27)
▪ Se organizan los complejos de pre-replicación
en los orígenes de replicación
▪ La célula crece
-FACTORES QUE ESTIMULAN EL CRECIMIENTO DE UN ORGANO O DE
UN ORGANISMO
Mitógenos
estimulan la división celular: activan Cdk-G1 y eliminan controles
intracelulares negativos que bloquean la progresión del ciclo celular.
Factores de crecimiento
estimulan el crecimiento celular induciendo la síntesis de proteínas y de
otras macromoléculas e inhibiendo su degradación.
Factores de supervivencia
estimulan la supervivencia celular inhibiendo la apoptosis.
- Los
mitógenos promueven la entrada al ciclo celular.
Quitan frenos impuestos por proteínas que impiden su
progresión: los factores supresores de tumores.
·Activan la cascada MAPK que resulta en el aumento de proteínas
reguladoras de la expresión génica como Myc
·Aumenta la expresión de genes de Rta tardía y activa al complejo Cdk-G1
que fosforila Rb.
·Rb fosforilada libera E2F y dispara la transcripción de genes de ciclinas
G1/S (E) y S (A), conduciendo a la entrada de la fase S.
El daño en el ADN y la activación de otro
factor supresor de tumores:
p53
El daño del ADN activa kinasas (primero las quinasas ATM y ATR y luego
las Chk) que fosforilan p53, el cual activa la expresión de una CKI (p21) que
inhibe CdkG1/S y Cdk-S, evitando el pasaje por el punto de restricción del
CC. (El complejo s esta inhibido por la p27)
p53 es otro de los llamados factores supresores de tumores
(como la proteína Rb), p53 puede promover la detención del
CC o la entrada a apoptosis.
Genes críticos del cáncer
Genes supresores de tumores (anti-oncogenes):
mutaciones que disminuyen el producto de expresión de estos genes
dispara la aparición del cáncer (Rb, p53).
Proto-oncogenes: genes normales que al sufrir mutaciones que llevan al
aumento del producto de su expresión, desencadena el cáncer. (El gen
mutado pasa a denominarse oncogen). Ej: Genes Ras.
G1 MEDIO Y TARDÍO. TRANSICIÓN G1-S:
1. Cuando la célula supera el Punto de Restricción (R) se vuelve
independiente de mitógenos. Cdk-G1 y Cdk-G1/S activan Cdk-S
2. El complejo SCF ubiquitiniza proteínas CKI a finales de G1, permitiendo
la activación del complejo Cdk-S. Además participa en la degradación de
ciclinas G1/S (E)
En la fase G1 tardía ya estan todas las enzimas y proteínas para la
replicación. Complejo prereplicativo se forma →antes la proteína E2F ,que
es constitutiva, trabaja en G1 tardía y mientras esta inhibido por Rb , sirve
para que se forme el complejo prereplicativo.
Luego cdk-s fosforila a Rb libera E2F → va al ADN, transcribe mas
proteínas que van a formar el complejo prereplicativo: cdc6 y mcm .
ORC se activa con cdc6 y luego mcm (par de proteínas ) forman el
complejo prereplicativo
FASE S
Cdk-S
- Activa la transcripción de genes que codifican: Enzimas responsables de
la biosíntesis de dNTPs, maquinaria de la replicación del ADN, Proteínas
propias del SCCC (Ciclinas M entre otras)
- Bloquea la doble replicación
-Inicia la duplicación del centrosoma
-Activa orígenes de replicación
SE FORMAN HISTONAS.
Control de: - iniciación de la replicación, pre-replicación
·ORC: Complejo de reconocimiento de origen
·Cdk-S y otras kinasas (DKK): Fosforilan subunidades de helicasa y
proteínas accesorias permitiendo su activación y el reclutamiento de la
ADN polimerasa
·Fosforilan otros componentes que inactivan el ORC e impiden la
formación de nuevos complejos pre replicativos.
El complejo SCF saca a p27 del complejo S.
FASE G2 -
- Existen 2 copias del genoma (cromosomas formados por dos cromátidas
hermanas unidas por cohesinas)
- Se duplicó el centrosoma (dos centrosomas maduros con dos centríolos
cada uno en un único centro organizador de los microtúbulos)
- La célula tiene abundantes reservas de complejos Cdk-M inactivos por la
presencia de dos grupos fosfato que bloquean el sitio activo de la quinasa.
- Se acumula ciclina M (B)
FASE M
EVENTOS MITÓTICOS TEMPRANOS PROMOVIDOS POR CDK-M ACTIVADA
- Activación y separación de los centrosomas.
- Formación del huso mitótico a expensas de los microtúbulos
citoplasmáticos
- Condensación de los cromosomas
- Desorganización y disgregación de la envoltura nuclear, aparato de Golgi
y RE
- Interacción cromosomas – huso mitótico
APC/C: se activa porque los cromosomas están alineados al huso
mitótico y fueron controlados por el punto de control
TRANSICION METAFASE-ANAFASE
APC/C (Cdc20) → inactiva cdk-M
Se activan fosfatasas (Cdc14) que eliminan fosfatos mitóticos de muchas
proteínas diferentes, lo que permite el desmontaje del huso mitótico, la
descondensación de los cromosomas y el reensamblaje de la envoltura
nuclear.
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