Elisa Lara. Medicina, UNCO.
CATABOLISMO AERÓBICO: CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO,
CADENA RESPIRATORIA, FOSFORILACIÓN OXIDATIVA.
El piruvato que es resultado de la glucólisis puede
seguir tres vías:
- FERMENTACIÓN ALCOHÓLICA: Etanol y Agua.
- FERMENTACIÓN LÁCTICA (En músculo activo y
eritrocitos): Lactato.
- DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA COMPLETA (En
cels. Con sumnistro de oxígeno): Dióxido de
carbono y Agua.
CATABOLISMO AERÓBICO DEL PIRUVATO:
Contiene los procesos de:
- DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA DEL PIRUVATO.
- CICLO DE KREBS.
- CADENA MITOCONDRIAL DE ELECTRONES Y
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA.
Todas estas son reacciones de óxido-reducción que
SUCEDEN EN LA MITOCONDRIA.
REDUCCIÓN:
- Ganancia de electrones.
- Ganancia de átomos de hidrógeno, H
+
- Disminución de enlaces con el oxígeno.
La enzimas que catalizan estas reacciones redox son las:
DESHIDROGENASAS.
Las cuales se asocian a coenzimas:
NAD
+
/NADH+H
+
NADP
+
/NADPH+H
+
FAD/FADH
2
FMN/FMNH
2
OXIDACIÓN:
- Pérdida de electrones.
- Pérdida de átomos de hidrógeno, H
2
- Aumento de enlaces con el oxígeno.
En el caso de los electrones, estos se pueden transferir directamente, ya que nunca pueden quedar en el medio (a
diferencia de los protones), o en forma de átomos de hidrógeno (H
+
), o en forma de hidruro (H
-
), o a través de la
combinación directa con el oxígeno. Todas estas formas son EQUIVALENTES DE REDUCCIÓN.
1. DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA DEL PIRUVATO (MATRIZ MITOCONDRIAL):
PIRUVATO (3C) → AcetilCoa (2C)
Piruvato pierde un carbono y además se oxida. Pierde un H
+
que es cedido a la coenzima NAD
+
formando NADH
+
H
+
; el Acetil formado se une a la coenzima A formando ACETILCOA. Esta es una reacción irreversible, ya que el cuerpo
humano no puede volver a formar piruvato a partir de AcetilCoA, esto hace que esta reacción sea
altamente
regulada.
Elisa Lara. Medicina, UNCO.
Es importante recordar que cuando el Acetil se une a la coenzima A, este SE ACTIVA. Por lo tanto es un ACETATO
ACTIVO. Todos los compuestos que se unen a la coenzima A están activados; gracias al grupo –SH de su estructura.
Esta reacción ocurre exclusivamente en la matriz mitocondrial
debido a que la enzima PIRUVATO DESHIDROGENASA no se
encuentra en ningún otro lugar de la célula. Esto produce que
la MMI tenga transportadores de piruvato; los cuales con co-
transportadores con OH
-
El COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA es una agrupación
de 3 enzimas diferentes que actúan junto a 5 coenzimas:
PIROFOSFATO DE TIAMINA (PPT), ÁCIDO LIPOICO, COENZIMA
A, FAD, NAD
+
.
ETAPAS DE LA REACCIÓN:
1.- PIRUVATO SE UNE AL PIROFOSFATO DE TIAMINA: Esta enzima descarboxila al piruvato y se forma CO
2
.
2.- ACIDO LIPOICO RECIBE ÁTOMOS DE HIDRÓGENO DEL PIRUVATO: El ácido lipoico se reduce y el piruvato se oxida.
3.- COENZIMA A SE UNE AL COMPUESTO OXIDADO: Se forma AcetilCoA.
PRODUCTOS DE LA REACCIÓN:
AcetilCoA.
CO
2
NADH+H
+
(Los protones son cedidos por el ácido lipoico que debe reoxidarse para seguir cumpliendo su
función)
REGULACIÓN DEL COMPLEJO PIRUVATO
DESHIDROGENASA:
MODULACIÓN ALOSTÉRICA:
Moduladores positivos:
- ADP.
- AMP.
Moduladores negativos:
- ATP (Producto final de la vía).
- NADH+H
+
- AcetilCoA (Producto de la reacción).
MODULACIÓN COVALENTE
REVERSIBLE:
- PDH QUINASA: Fosforila al complejo
→ Inhibe su actividad.
- PDH FOSFATASA: Defosforila al
complejo → Aumenta su actividad.
Elisa Lara. Medicina, UNCO.
PIRUVATO DESHIDROGENASA QUINASA
PIRUVATO DESHIDROGENASA FOSFATASA
FOSFORILA: Inhibición actividad PDH.
DEFOSFORILA: Aumento actividad PDH
Moduladores que aumentan la actividad QUINASA
de la PDH:
- ATP.
- NADH+H
+
- AcetilCoA
Moduladores que aumentan la actividad
FOSFATASA de la PDH:
- Insulina.
- Calcio.
- Magnesio.
NOTA MENTAL: El ATP, NADH+H
+
, y el AcetilCoA cumplen dos formar de
inhibición del complejo PDH, por un lado, inhiben directamente al complejo, y
por otro lado aumental la actividad del dominio quinasa de la PDH,
fosforilando al complejo y por ende, disminuyendo su actividad enzimática.
El AcetilCoA es una ENCRUCIJADA METABÓLICA, debido a que puede generarse a través de la degradación de
varios compuestos y también puede formar parte de diversas vías. Su destino, en hígado sobre todo, dependerá
de LA SITUACIÓN METABÓLICA en la que se encuentre la célula.
2. CICLO DE KREBS:
El AcetilCoA ingresa a Krebs UNIÉNDOSE AL
OXALACETATO; este compuesto se
convertirá en CITRATO/ISOCITRATO (6C).
NOTA MENTAL: No olvidar que el
OXALACETATO está siempre en bajas
concentraciones en la célula. Y se necesita
para que se pueda unir el AcetilCoA al ciclo.
Por lo tanto, EL OXALACETATO ES
LIMITANTE DE LA REACCIÓN.
El ISOCITRATO se descarboxila y se oxida a
α-CETOGLUTARATO (5C). Esta oxidación
permite reducir un NAD
+
formando NADH+H
+
y CO
2
El α-cetoglutarato se descarboxila y se oxida a SUCCINILCoA (4C). Esta reacción produce otro NADH+H
+
y CO
2.
El succinilCoA, un compuesto rico en energía, pierde este enlace energético y SINTETIZA GTP, formando
SUCCINATO. Este proceso permite una FOSFORILACIÓN DE ATP A NIVEL DE SUSTRATO.
El succinato al pasar a FUMARATO (4C) forma FADH
2
El fumarato se convierte en MALATO (4C) y este último se oxida a OXALACETATO OTRA VEZ, formando en el
proceso NADH+H
+
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REGULACIÓN DEL CICLO DE KREBS:
1.- POR DISPONIBILIDAD DE SUSTRATO: AcetilCoA.
2.- INHIBICIÓN POR PRODUCTOS ACUMULADOS.
3.- INHIBICIÓN ALOSTÉRICA A LAS PRIMERAS DESHIDROGENASAS DEL CICLO:
Por ATP y NADH+H
+
I. CITRATO SINTASA:
Enzima michaeliana, surva hiperbólica.
AcetilCoA+Oxalacetato → CITRATO.
- INHIBICIÓN POR PRODUCTO: Citrato, SuccinilCoA (compite con el AcetilCoA).
- ACTIVADOR: ADP.
II. ISOCITRATO DESHIDROGENASA:
Enzima alostérica, curva sigmoidea.
Enzima regulatoria más importante del ciclo de Krebs.
Isocitrato → α-CETOGLUTARATO.
- MODULACIÓN ALOSTÉRICA:
Moduladores positivos:
Ca
2+
ADP
AMP
NAD
+
- Moduladores negativos:
ATP
NADH+H
+
III. COMPLEJO α-CETOGLUTARATO DESHIDROGENASA:
α-Cetoglutarato → SUCCINILCoA.
Oxidación del α-Cetoglutarato da la energía suficiente para generar el compuesto de alta energía SUCCINILCoA.
Está formado por tres enzimas y cinco coenzimas (TPP, CoA, Lipoato, FAD, NAD)
- INHIBIDORES:
SuccinilCoA, NADH+H
+
, ATP.
- ACTIVADORES:
Calcio.
Los procesos regulados del CICLO DE KREBS SON:
- PIRUVATO → ACETILCoA.
- ACETILCoA+OXALACETATO→CITRATO.
- ISOCITRATO → α-CETOGLUTARATO.
- α-CETOGLUTARATO→SUCCINILCoA
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BALANCE ENERGÉTICO:
GLUCÓLISIS (CON OXÍGENO)
CICLO DE KREBS
2 ATP a nivel de SUSTRATO
1 ATP A NIVEL DE SUSTRATO
6 ATP proveniente de 2 NADH.
9 ATP proveniente de 3 NADH.
2 ATP proveniente de 1 FADH.
TOTAL: 8 ATP
TOTAL: 12 ATP (Por Acetato)
3. CADENA TRANSPORTADORA DE ELECTRONES.
Proceso simultáneo a descarboxilación oxidativa y
ciclo de Krebs.
Transfiere los electrones, de las coenzimas reducidas
(NADH+H
+
y FADH
2
) al aceptor final de electrones, el
OXÍGENO. Lo que genera la formación de agua.
Está constituida por transportadores de electrones
unidos a la MMI.
Los formadores de la cadena son (Están ordenadas
por potencial de reducción creciente):
- FLAVOPROTEÍNAS (Grupo prostético: FMN, FAD
+
).
- UBIQUINONA.
- PROTEÍNAS FERROSULFURADAS.
- CITOCROMOS.
Si no funciona la cadena transportadora de
electrones, porque no hay oxígeno, SE
ACUMULAN LAS COENZIMAS REDUCIDAS
(NADH+H
+
y FADH
2
).
Si las coenzimas reducidas se acumulan en la
mitocondria, SE INHIBE EL CICLO DE KREBS.
El FADH
2
está unido a la succinato
deshidrogenasa, que es el COMPLEJO II de la
cadena.
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COMPLEJO I (“NADH Deshidrogenasa”):
- Bombea 4 protones.
- Flavoproteína que contiene FMN.
- Recibe electrones del
NADH+H
+
- Le cede electrones a la UBIQUINONA.
- No le cede electrones al complejo II.
COMPLEJO II:
- No bombea protones.
- Cataliza la reacción SUCCINATO → FUMARATO del ciclo de Krebs.
- Recibe electrones del
FADH
2
- Le cede electrones a la UBIQUINONA
UBIQUINONA (“Coenzima Q10”):
- No bombea protones.
- Recibe electrones del complejo I y complejo II
- Le cede electrones al COMPLEJO III
COMPLEJO III (“Citocromo C reductasa”):
- Bombea 4 protones.
- Contiene grupo Hemo.
- Recibe electrones de la ubiquinona
- Le cede electrones al CITOCROMO C
CITOCROMO C:
- Contiene grupo Hemo.
- Proteína hidrofóbica móvil.
- Recibe electrones del complejo III.
- Entrega protones al COMPLEJO IV.
COMPLEJO IV (“Citocromo oxidasa”):
- Bombea 2 protones.
- Contiene grupo Hemo.
- Reduce al oxígeno en agua, en una reacción de transferencia de cuatro electrones.
- Posee un ión cobre.
- Las moléculas venenosas pequeñas (CO, azidas, cianuro) se fijan a su grupo hemo y lo inhiben.
POTENCIALES DE REDUCCIÓN (E
0
):
Es la capacidad de un compuesto de ganas electrones frente a otros.
Es una medida en voltios de la afinidad por los electrones.
Es mayor (más positivo) mientras mayor es la EN del compuesto. Atrae con más fuerza los electrones.
Es una reacción redox se obtiene más energía cuando mayor sea la diferencia entre los E
0
de los compuestos
implicados.
La alta energía liberada en la cadena respiratoria sirve para bombear protones al espacio intermembrana.
Elisa Lara. Medicina, UNCO.
PASAJE DEL PODER REDUCTOR GENERADO EN GLUCÓLISIS DESDE EL CITOSOL A LA MATRIZ MITOCONDRIAL:
Este proceso se produce a través de LANZADERAS:
1.- LANZADERA GLICEROL-P = 2 ATP.
Como no hay un transportador de NADH+H
+
en la MMI es necesario usar el poder de
reducción de este compuesto para reducir a
otro que sí pueda entrar a la MMI. Ese
compuesto dentro de la mitocondria se
vuelve a oxidar y da sus equivalentes de
reducción a la cadena.
Esta lanzadera al tener un FAD
+
(que permite
su reducción) envía su poder reductor
DIRECTO A LA UBIQUINONA, lo que al perder
el paso por el complejo I (que bombea 4
protones) entrega menor poder de reducción,
sintetizando menos ATP de lo que haría
originalmente.
2.- LANZADERA ASPARTATO-MALATO = 3 ATP.
Esta lanzadera utiliza NADH+H
+
citosólico para
reducir al malato, este entra a la mitocondria
donde se oxida en OXALACETATO, este
proceso permite reducir el NAD+ dentro de la
mitocondria formando NADH+H
+
mitocondrial.
Este poder reductor pasa
DIRECTO AL
COMPLEJO I.
NOTA MENTAL: La energía necesaria para transportar protones en contra de su gradiente (cuando se empiezan
a acumular en el espacio intermembrana) se extrae del flujo de electrones por la cadena respiratoria, porque
allí se producen una serie de óxido-reducciones, las cuales liberan energía.
Elisa Lara. Medicina, UNCO.
INHIBIDORES DE LA CADENA TRANSPORTADORA DE ELECTRONES:
Monóxido de carbono, azidas, rotenona, amital, antimicina A, cianuro.
Bloquean la cadena de transporte de electrones por lo que las enzimas quedan reducidas, esto impide que se
desarrolle el ciclo de Krebs y la descarboxilación oxidativa del piruvato.
BLOQUEO DE LA ATPsintasa:
Si se bloquea la ATPsintasa, los protones no pueden retornar a la matriz mitocondrial; esto produce que llegue
un momento en que el gradiente electroquímico sea tan alto (mucha acumulación de protones en el espacio
intermembrana) que la energía liberada por las reacciones de óxido-reducción de la cadena transportadora de
electrones, NO ES SUFICIENTE PARA SEGUIR BOMBEANDO PROTONES.
ACCIÓN DE LOS DESACOPLANTES:
Son ácidos débiles, generalmente lipófilos, que actúan DISIPANDO EL GRADIENTE DE PROTONES AL
TRANSPORTAR PROTONES A TRAVÉS DE LA MEMBRANA MITOCONDRIAL, desde el espacio intermembrana a la
matriz. Esto cortocircuita el flujo normal de protones a través de la ATPasa.
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