Volver a Introducción a la Biología Celular y Molecular
bUniversidad de la República
Facultad de Medicina Ciclo Basico
Clinico Comunitario I Biología
Molecular y Celular 2019
Caso N°3: “A las escondidas con
el sistema inmune”
Grupo: 67. Alumnos: Anfusso Lucas; Flores Federico; Padilla Florencia; Parra
Veronica; Sosa Sofía. Unidad curricular: Biología Celular y Molecular 2019
Docente: Dr. Germán Chocho.
Índice:
Resumen..........................................................................................pág 2
Objetivos generales............................................................................pág 2
Objetivos específicos..........................................................................pág 2
Marco teórico....................................................................................pág 3-4
Discusión y conclusión........................................................................pág 5-6
Glosario...........................................................................................pág 7
Bibliografía.......................................................................................pág 8
1
Resumen del caso:
Durante la planificación de un viaje por Martina y Juan a Cabo Verde, África, se les informa por
medio de un folleto explicativo, durante la compra de sus pasajes, la presencia de la Malaria en
su destino. En base al folleto, se les generan dudas en cuanto a cómo acciona la enfermedad
en nuestro organismo, y deciden buscar información al respecto.
Objetivos generales:
● Entendimiento del mecanismo de replicación, recombinación, y expresión génica en
eucariotas.
Objetivos específicos:
● Entender los mecanismos de expresión genética que permiten al parásito pasar
desapercibido por el sistema inmune del huésped, haciéndolo indetectable para este.
● Cómo y cuándo se da la expresión de los genes VAR del parásito.
2
Marco teórico:
La malaria es una enfermedad infecciosa causada por un parásito llamado Plasmodium
Falciparum.
Para los humanos hay cuatro especies de Plasmodium que provocan la malaria o
paludismo: P. falciparum, P. malariae, P. ovale y P. vivax, de las cuales sólo la primera es
realmente una amenaza para la vida. El mosquito que transmite esta patología se llama
Anopheles, tiempo que media entre la picadura y la aparición del cuadro clínico (periodo de
incubación) varía de 7 a 14 días. Los síntomas de la malaria son muy inespecíficos, pudiendo
ser similares a una gripe o a una gastroenteritis, por ello conviene ser muy cautos y evitar estas
confusiones, especialmente en el caso del paludismo falciparum, ya que puede ser fatal en uno
a dos días, provocando un fallo multiorgánico (paludismo grave y complicado) si no se
diagnostica y trata precozmente.
La forma más grave que es la malaria por P. Falciparum, que puede mostrar un cuadro clínico
muy variado que incluye, fiebre, escalofríos, sudoración y cefalea, tos, diarrea, dificultad
respiratoria e incluso evolucionar hacia el shock con coagulopatía de consumo, insuficiencia
renal y hepática, edema pulmonar y encefalopatía aguda que puede llegar al coma y muerte
(paludismo cerebral).
Los parásitos de la malaria, los Plasmodium, siempre tienen dos huéspedes en su ciclo vital: un
mosquito (hembra) que actúa como vector y un huésped vertebrado. Aunque se reproducen de
forma asexual en el interior del organismo de los mamíferos, el ciclo de vida del Plasmodium
depende de una fase de reproducción sexual una vez que se encuentran en el interior del
mosquito, específicamente en el intestino del mismo.
Así, algunas células parasitarias llamadas gametocitos que invaden el interior del huésped
mamífero tienen el potencial de desarrollar células sexuales masculinas o femeninas. Así
mismo, cómo las células masculinas pueden fecundar a más de una célula femenina, lo ideal
es desviarse hacia una producción superior de células femeninas.
(1)
Una vez dentro del cuerpo humano, los esporozoitos viajan por el torrente sanguíneo hasta el
hígado donde maduran. Una vez sucedido esto se produce otra forma de parásito llamada
merozoitos, estos ingresan en el torrente sanguíneo e infectan a los eritrocitos.
Al hablar de plasmodium, decimos que este posee un genoma compuesto por 14 cromosomas
lineales que cuentan con amplias regiones no codificantes (intergénicas e intrónicas) como es
típico de los organismos eucariotas
(2)
.
En ese mismo sentido, existen distintas familias génicas codificadas dentro del genoma del
plasmodium, entre ellas la familia de genes "VAR", que compone aproximadamente 60 genes
(en un genoma haploide) muy polimórficos que codifican un grupo de proteínas conocidas
como PfEMP1, esta familia de proteínas son exportadas a la superficie de los eritrocitos
infectados donde cumple un rol importante en la variación antigénica y la citoadherencia.
(3, 4)
3
Durante el curso de su vida en el eritrocito, el parásito expresa sólo un gen que da lugar a un
fenotipo de la proteína PfEMP1, sin embargo, tiene la capacidad de cambiar la expresión de
sus genes VAR, ya que solamente expresa un gen a la vez y por ende un solo tipo de proteína
PfEMP1 por vez. Esto le permite variar antigénicamente para esconderse del sistema inmune
del huésped, cada vez que sea necesario durante su ciclo vital
(3)
.
La secuenciación del genoma del parásito mostró que los genes var se encuentran ubicados en
clusters en la región subtelomérica y cerca de las región centromérica, presentándose estos
últimos de manera individual o en grupos organizados en forma de repeticiones en tandem de
tres a siete genes
(3)
. Así mismo, se conoce que los genes componen dos exones, el primero
que codifica para un dominio extracelular y una región transmembrana y un segundo exón para
una región citoplasmática altamente conservada
(3)
El proceso por el cual el parásito infecta a los eritrocitos se da mediante el anclaje de la
proteína PfEMP1 en la cubierta celular, modificando su permeabilidad por medio de la afección
de las Proteínas Glicoforinas, las cuales al ser afectadas aumentan la viscosidad de la capa
que recubre dicho eritrocito, permitiendo así el fácil ingreso por la membrana y permitiendo la
replicación dentro del huésped.
(5)
Plasmodium Falciparum consta con un mecanismo de encubrimiento ante el sistema inmune el
cual cambia el aspecto de su proteína PfEMP1, a modo de que cuando el sistema inmune
comienza a reconocer la proteína el parásito aumenta la compactación de su ADN en la región
siendo codificada,
(6)
este proceso se da por la desacetilación de las colas de histonas,
(especialmente de la histona H3), que conforman el octámero de histonas. Estás
modificaciones restauran la carga positiva de las proteínas aumentando su afinidad por la
estructura del ADN que posee carga negativa, a modo de silenciar esa región codificante y
comenzar la descompactación en otro sitio para producir PfEMP1 con un gen VAR distinto,
(6)
el
proceso mencionado anteriormente por el contrario se da por la acetilación de las colas de
histonas, lo cual, disminuye la cantidad de cargas positivas de las histonas, reduciendo su
afinidad de ADN, promoviendo así la apertura de la cromatina, a modo de comenzar a
transcribir otro de los genes var el cual se diferencia de manera mínima con el anterior dando
lugar a una nueva proteína PfEMP1 lo suficientemente distinta para que el sistema inmune no
la reconozca.
Como mencionamos anteriormente durante su ciclo de vida el plasmodium tiene una fase
sexual obligatoria durante la cual, su genoma es diploide. Esta fase sexual es la clave de la
diversidad genética del parásito pues, en ella tiene lugar una división meiótica en la cual se
produce recombinación genética.
(7)
4
Discusión y conclusión:
El estudio de esta infección y del genoma del parásito que la causa, nos permite observar de
manera práctica la regulación de la expresión génica mediante los cambios en la cromatina y el
proceso de recombinación que ocurre en la meiosis. Como pudimos aprender el plasmodium
utiliza a su favor la regulación de la compactación de su cromatina para así obtener una
ventaja sobre el sistema inmune de su huésped. Cabe destacar, que tomando este ejemplo
podemos observar la función que cumple tanto la eucromatina y la heterocromatina dentro de
la regulación expresión genética.
La eucromatina refiere a la porción del genoma que se encuentra en estado más laxo y
disponible para ser transcrito, mientras la heterocromatina por su parte permanece compactada
durante toda o parte de la vida celular, esta última se divide en dos clases, la heterocromatina
constitutiva y la heterocromatina facultativa. La heterocromatina constitutiva permanece en el
estado compactado en todas las células durante todo el ciclo celular y por tanto representa el
DNA que en forma permanente no realiza transcripción. De hecho cuando los genes que en
condiciones normales son activos se mueven a una posición adyacente de la heterocromatina
(tales cambios de posición son resultado de transposición o translocación), tienden a
silenciarse desde el punto de vista transcripcional, un fenómeno que se conoce como efecto de
posición. Al parecer, la diseminación de la heterocromatina a lo largo de los cromosomas es
bloqueada por secuencias barrera especializadas (elementos de frontera) en el genoma. A
diferencia de la variedad constitutiva, la heterocromatina facultativa es una cromatina que se
inactiva de manera específica durante ciertas fases del ciclo celular de un organismo o en
ciertos tipos de células diferenciadas.
De la misma forma, la regulación génica del plasmodium refleja las diferentes modificaciones
post-traduccionales que pueden sufrir las histonas para regular los cambios conformacionales
que sufre la cromatina durante el proceso de regulación.
Como bien sabemos la cromatina puede estar compactada a distintos niveles, los que podemos
separar de acuerdo al grosor de la fibra de cromatina en ese momento. En el primer nivel de la
compactación la doble cadena de ADN se enrolla sobre el octámero de proteínas histónicas
formando una fibra de 11nm que ilustrarse como un collar de perlas, en un segundo nivel el la
fibra con se enrolla sobre sí misma de a 6 nucleosomas por vez formando estructuras llamadas
solenoides que componen una fibra de 30nm , posteriormente la cromatina se ordena en bucles
usando una armazón de proteínas no histónicas como eje, en este punto la fibra mide 300 nm.
En un nivel superior está fibra de 300 Nm vuelve a enrollarse sobre sí formando una estructura
que mide 700 nm y que ya conforma una cromátida compactada.
(8)
Esta estructura súper compacta es necesaria para la correcta distribución y recombinación de
los cromosomas durante la meiosis, procesos por los cuales él pasa el parásito en estudio
durante la fase sexual de su ciclo de vida. Cómo mencionamos anteriormente la recombinación
de sus genes VAR es parte clave de la diversidad antigénica del plasmodium, punto en el cual
interviene la ubicación de cada uno de estos genes.
5
Podemos explicar esto si tomamos en cuenta los experimentos realizados por Thomas Morgan
que explicaban la probabilidad que tenían dos cromosomas ligados de recombinarse. Morgan
propuso que dos cromosomas ligados que se encuentren uno al lado del otro tienen menos
probabilidad de recombinarse que dos cromosomas que se encuentren alejados, de hecho
durante sus experimentos Morgan estableció una relación entre la distancia genética y el
porcentaje de recombinación de dos genes.
(9)
Entonces tomando en cuenta que la distancia entre dos genes es directamente proporcional a
la probabilidad que tienen de recombinarse y recordando que los genes VAR del Pasmodium
se encuentran bastante alejados (en la región subtelomérica y centromérica) podemos explicar
porque las familias génicas de los genes var poseen altas tasas de recombinación y porque
existe tanta variabilidad.
6
Glosario:
Parásito: Cualquier organismo que vive de otro organismo sin beneficiarlo, comúnmente refiere a
patógenos, principalmente en referencia a protozoarios y helmintos.
Vector: Organismos vivos que pueden transmitir enfermedades infecciosas entre personas, o de
animales a personas.
Gametocitos: Fase adulta del parásito P.Falciparum dentro del huésped.
Esporozoitos: Fase del parásito en el cual inglesa al torrente sanguíneo tras la picadura del vector
Anopheles.
Merozoitos: Fase transmisible del parásito en eritrocitos infectados luego liberados al torrente
sanguíneo.
Eritrocito:Tipo de célula sanguínea que se produce en la médula ósea y que se encuentra en la sangre.
Los eritrocitos contienen una proteína llamada hemoglobina, la cual transporta oxígeno desde los pulmones
a todas las partes del cuerpo.
Coagulopatía de consumo: Generación excesiva y anormal de trombina y fibrina en la sangre
circulante, aumento de la agregación plaquetaria y del consumo de factores de coagulación.
Insuficiencia renal: Última etapa de la enfermedad renal crónica. Cuando tus riñones fallan, esto
quiere decir que han parado de trabajar suficiente para sobrevivir sin el tratamiento de diálisis o un
trasplante de riñón.
Insuficiencia hepática: Deterioro grave de la función del hígado.
Edema pulmonar: enfermedad causada por el exceso de líquido presente en los pulmones
Encefalopatía: Desorden o enfermedad del encéfalo. Síndrome de disfunción cerebral.
Familias Génicas: Genes que cumplen funciones relacionadas entre sí.
Genes: Unidades de almacenamiento de información genética, segmentos de ADN que contienen la
información sobre cómo deben funcionar las células del organismo.
Genoma haploide: Contiene un solo juego de cromosomas
Polimórficos: Existencia en una población de múltiples alelos de un gen.
Variación antigénica: Capacidad que tiene cierto microorganismo patógeno, en particular los virus, de
alterar el antígeno de su capa externa.
Citoadherencia: Capacidad que poseen los glóbulos rojos infectados (GRIs) de adherirse a distintas
células del hospedador.
Clusters: Un cluster de genes es un grupo de dos o más genes encontrados dentro del ADN de un
organismo que codifica para polipéptidos o proteínas similares
7
Bibliografía:
1- Cuidate Plus [Internet]. Repositorio.upch.edu.pe. 2019 [cited 5 September 2019]. Disponible
en:
http://repositorio.upch.edu.pe/bitstream/handle/upch/689/An%C3%A1lisis%20de%20la%20d
iversidad%20gen%C3%A9tica%20y%20estructura%20gen%C3%A9tica%20poblacional%20
de%20Plasmodium%20falciparum%20con%20deleciones%20en%20los%20genes%20PFH
RP2%20y%20PFHRP3%20en%20tres%20comunidades%20de%20la%20Amazon%C3%A
Da%20Peruana.pdf?sequence=1&isAllowed 2- Malaria [Internet]. Repositorio.upch.edu.pe.
2019 [cited 5 September 2019]. Availablefrom:
http://repositorio.upch.edu.pe/bitstream/handle/upch/689/An%C3%A1lisis%20de%20la%20d
iversidad%20gen%C3%A9tica%20y%20estructura%20gen%C3%A9tica%20poblacional%20
de%20Plasmodium%20falciparum%20con%20deleciones%20en%20los%20genes%20PFH
RP2%20y%20PFHRP3%20en%20tres%20comunidades%2
0de%20la%20Amazon%C3%ADa%20Peruana.pdf?sequence=1&isAllowed=y
3- Revisiting the multigene families: Plasmodium var and vir genes
4- Analysis of Plasmodium falciparum var Genes. Expressed in Children from Papua New
Guinea
5- Sección 6.2 (Referencia 22/23) / Moxon CA, Grau GE, Craig AG. Malaria: modification of the
red blood cell and consequences in the human host. Br J Haematol. 2011;154(6):670-679.
http://147.96.70.122/Web/TFG/TFG/Memoria/FEDERICO%20MIGUEL%20BECERRA%20A
PARICIO.pdf
6 - Dillon N, Festenstein R; Unravelling heterochromatin: competition between positive and
negative factors regulates accessibility; Trends in genetics : TIG. 2002; 18 (5) : 252-258.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12047950?dopt=Citation
7- Diversidad genética de Plasmodium falciparum y sus implicaciones en la epidemiología de
la malaria, [Internet], Disponible en:
https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000621.htm
8- ALBERTS, JOHNSON, LEWIS, RAFF, ROBERTS, WALTER. LA CÉLULA 5° edición.
Editorial OMEGA. (2014)
9 - GRIFFITHS, A.J.F., MILLER, J.H., SUZUKI, D.T., LEWONTIN, R.C. y GELBART, W.M..
Genética 7a edición. Ed. Interamericana-McGraw Hill. Madrid. (2002)
8
Informe del caso 6-719620e77d71659f31a058bd7c2f2ddc.pdf
browser_emoji Estamos procesando este archivo...
browser_emoji Lamentablemente la previsualización de este archivo no está disponible. De todas maneras puedes descargarlo y ver si te es útil.
Descargar
. . . . .