4
capítulo
Resumen
■ Principios de
psicofarmacología
Farmacocinética
Eficacia de los fármacos
Efectos de la administración repetida
Efectos placebo
Resumen intermedio
■ Lugares de acción
de los fármacos
Efectos sobre la síntesis de
neurotransmisores
Efectos sobre el almacenamiento y la
liberación de los neurotransmisores
Efectos sobre los receptores
Efectos sobre la recaptación o la
degradación de los
neurotransmisores
Resumen intermedio
■ Neurotransmisores y
neuromoduladores
Acetilcolina
Monoaminas
Aminoácidos
Lípidos
Nucleósidos
Gases solubles
Resumen intermedio
Psicofarmacología
Howard Mehring, Banner, 1957, Smithsonian
American Art Museum, Washington,
DC /Art Resource, NY.
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En Julio de 1982, algunas personas que vivían en el
norte de California, comenzaron a acudir a las consultas
de neurología al presentar un intenso y dramático cuadro
sintomatológico (Langston, Ballard, Tetrud e Irwin, 1983).
Los pacientes que presentaban la sintomatología más severa
estaban prácticamente paralizados. No podían hablar de
manera inteligible, babeaban constantemente y sus ojos
permanecían abiertos, con la mirada fija. Aquellos con un
cuadro menos intenso se movían despacio y con gran difi-
cultad, marchando a rastras con lentitud. Los síntomas de
estos pacientes recordaban a los de la enfermedad de Par-
kinson, aunque dicho proceso neurológico se caracteriza
por un comienzo paulatino. Además, esta enfermedad rara
vez se manifiesta antes de la vida adulta, y los pacientes
tenían todos ellos entre veinte y treinta años de edad.
El factor común que relacionaba a estos pacientes era
el consumo de drogas por vía intravenosa, y todos ellos refe-
rían haber tomado una heroína nueva que resultó ser un
opioide relacionado con la meperidina (Demerol). Debido a
que los síntomas se asemejaban a los de la enfermedad de
Parkinson, se trató a los pacientes con
L-DOPA, el fármaco
que se usa en esta enfermedad. Su sintomatología mejoró,
pero aún bajo tratamiento la enfermedad incapacitaba al
paciente. En los casos de enfermedad de Parkinson, la tera-
pia con
L-DOPA suele ser efectiva durante un tiempo, pero
este patrón de respuesta era el que parecía haber ocurrido
en estos pacientes jóvenes (Langston y Ballard, 1984).
Las pesquisas que se realizaron en este caso demos-
traron que el producto químico responsable de los sínto-
mas neurológicos no era el opioide sintético per se sino
otra sustancia contaminante. Según cuenta el investiga-
dor William Langston, la pequeña epidemia se desencadenó
por el descuido en la síntesis de este opioide, realizada por
un joven del Silicon Valley. El descuido llevó a que hubiera
una sustancia contaminante, MPTP, que por un extraño azar
es tóxico para las mismas neuronas que resultan afecta-
das en la enfermedad de Parkinson (Lewin, 1989, p. 467).
Gracias a la investigación que se puso en marcha debido a
dicha jugarreta del destino, hoy día a los enfermos de Par-
kinson se les administra un fármaco que retrasa la dege-
neración de las neuronas secretoras de dopamina. Incluso
hay esperanzas de conseguir detener la degeneración, con-
siguiendo que los pacientes tengan una vida útil y pro-
ductiva durante más tiempo, y previniendo que otros
pacientes puedan llegar a padecer la enfermedad.
i en el capítulo 2 se presentaron las células del sis-
tema nervioso, y en el capítulo 3 su estructura
básica, ahora corresponde, basándose en dicha
información, presentar el campo de la psicofarmacología. La
psicofarmacología es el estudio de los efectos de los fár-
macos en el sistema nervioso central y, por supuesto, sobre
la conducta. (Pharmakon es el término griego para «droga».)
Pero, ¿qué es un fármaco? Como muchas otras palabras,
tiene varios significados distintos. En un contexto se refiere
al medicamento que se puede obtener de un farmacéutico,
un producto químico que ejerce un efecto terapéutico sobre
una enfermedad o sus síntomas (ésta es la acepción caste-
llana de fármaco)
1
. En otro contexto, la palabra se refiere a
un producto químico que puede inducir una conducta adic-
tiva en las personas (acepción más corriente de droga en cas-
tellano). El uso que se dará al término fármaco en este libro
(que es el aceptado de modo general por los farmacólogos)
es el de «un producto químico exógeno que no es necesa-
rio para el funcionamiento celular normal y que altera sig-
nificativamente las funciones de ciertas células del organismo
cuando se toma a dosis relativamente bajas». Dado que el
tema del presente capítulo es la psicofarmacología, nos cen-
traremos solamente en aquellos compuestos químicos que
alteran las funciones de las células del sistema nervioso cen-
tral. El término exógeno se contrapone a la existencia de
mensajeros químicos producidos por el organismo, como
los neurotransmisores, los neuromoduladores y las hormo-
nas. (Exógeno significa «producido externamente», es decir,
fuera del cuerpo.) Los mensajeros químicos producidos por
el organismo no son fármacos, aunque algunos productos
químicos sintéticos que mimetizan sus efectos se clasifican
como tales. La definición de fármaco excluye a los nutrien-
tes esenciales como las proteínas, las grasas, los carbohi-
dratos, los minerales y las vitaminas que son necesarias para
una dieta sana. Por último, la definición de fármaco incluye
el que sea efectivo a dosis bajas. Esta idea es importante, ya
que casi todas las sustancias, incluso las más comunes como
la sal, pueden alterar las funciones celulares si se adminis-
tran en grandes cantidades.
Como se verá en este capítulo, los fármacos son sus-
tancias que tienen efectos y lugares de acción. Los efectos de
los fármacos son aquellos cambios observables en los pro-
cesos fisiológicos o en el comportamiento. Por ejemplo,
los efectos de la morfina, la heroína u otros opioides inclu-
yen analgesia, lentificación del tránsito digestivo, sedación,
relajación muscular, miosis (constricción de la pupila) y
euforia. Los lugares de acción de los fármacos son aque-
108 Capítulo 4: Psicofarmacología
S
1
Actualmente, las acepciones de fármaco y droga están bien deli-
mitadas en castellano, sin embargo en inglés se usa el término gené-
rico «drug». (N. del T.)
psicofarmacología Estudio de los efectos de los fármacos sobre el
sistema nervioso y sobre el comportamiento.
efecto de un fármaco Cambios que produce un fármaco en los
procesos fisiológicos de un animal y en su comportamiento.
lugares de acción Puntos en los que las moléculas de los fármacos
interaccionan con las moléculas que se localizan sobre o dentro de
las células del organismo, influyendo así en algunos de los procesos
bioquímicos de estas células.
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llos puntos en los cuales las moléculas del fármaco inte-
ractúan con las moléculas situadas en las células del orga-
nismo, influyendo sobre algunos procesos bioquímicos
que ocurren en estas células. Por ejemplo, los lugares de
acción de los opioides son receptores especializados situa-
dos en la membrana de ciertas células. Cuando las molé-
culas de los opioides se unen a estos receptores y los
estimulan, estos fármacos modifican la actividad de dichas
neuronas, produciendo así sus efectos. En este capítulo se
examinarán tanto los efectos de las drogas como sus luga-
res de acción.
La Psicofarmacología es un campo importante de la
Neurociencia. Ha sido la responsable del desarrollo de psi-
cofármacos terapéuticos necesarios para el tratamiento
de los trastornos psicológicos y del comportamiento. Tam-
bién ha proporcionado herramientas que han permitido
a los investigadores estudiar las funciones de las células del
sistema nervioso y las conductas que controlan determi-
nados circuitos neuronales.
Todo lo que se dice sobre psicofarmacología en este
libro no se limita a este capítulo. A lo largo de la obra, el
lector aprenderá cómo se usan los fármacos para investi-
gar la naturaleza de los circuitos neuronales que partici-
pan en el control de la percepción, la memoria y el
comportamiento. Además, en el capítulo 16 y 17 se dis-
cutirá el uso de los fármacos para el estudio y tratamiento
de enfermedades mentales tales como la esquizofrenia, la
depresión y los trastornos de ansiedad. En el capítulo 18
se examinará la naturaleza del refuerzo y la fisiología del
abuso de drogas.
Principios de
psicofarmacología
Este capítulo comienza con la descripción de los prin-
cipios básicos de la psicofarmacología: las vías de admi-
nistración de las drogas y su destino en el organismo. La
sección segunda abordará los lugares de acción de los fár-
macos. En la última sección se describirán determinados
neurotransmisores y neuromoduladores así como los efec-
tos fisiológicos y comportamentales de fármacos específi-
cos que interaccionan con ellos.
Farmacocinética
Para que un fármaco tenga efecto tiene que poder
alcanzar sus lugares de acción. Para ello, las moléculas del
fármaco han de penetrar en el organismo y alcanzar el
torrente circulatorio para ser transportadas hasta el órgano
(u órganos) en los que actuarán. Una vez allí, deben aban-
donar la circulación sanguínea y contactar con las mo-
léculas con las que interaccionan. Para casi todos los fár-
macos que nos conciernen, esto equivale a decir que dichas
moléculas han de penetrar en el sistema nervioso central.
Algunos fármacos que modifican el comportamiento ejer-
cen sus acciones a través del sistema nervioso periférico,
pero estos fármacos son menos importantes para nosotros
que aquellos que afectan a las células del sistema nervioso
central.
Las moléculas de estos fármacos deben cruzar varias
barreras para penetrar en el organismo y encontrar su
camino hasta sus lugares de acción. Algunas de estas molé-
culas cruzan estas barreras con facilidad y rapidez. Otras lo
hacen muy lentamente. Una vez que estas moléculas han
penetrado en el organismo, comienzan a ser metabolizadas
—descompuestas por la acción de enzimas— y excretadas
en la orina (o se dan ambos procesos). Con el paso del
tiempo, las moléculas desaparecen o son transformadas en
fragmentos inactivos. El proceso por el cual las drogas se
absorben, se distribuyen por el organismo, se metabolizan
y se excretan se denomina genéricamente farmacocinética
(literalmente, «desplazamiento de un fármaco»).
Vías de administración
Abordemos en primer lugar las vías que se pueden uti-
lizar para administrar un fármaco. En el caso de los
animales de laboratorio, la forma más común de admi-
nistración es la inyección. El fármaco se disuelve en un
líquido (o, en algunos casos, se suspende en el mismo en
forma de pequeñas partículas) y se inyecta a través de una
aguja hipodérmica. La vía más rápida es la inyección
endovenosa (EV), directamente en una vena. El fármaco
penetra inmediatamente en el torrente circulatorio y
alcanza el encéfalo en unos pocos segundos. Las desven-
tajas de la inyección EV radican en el cuidado y habili-
dad necesarios para realizarla, en comparación con la
mayoría de las otras formas de inyección, y en el hecho
de que la totalidad de la dosis alcanza el torrente circula-
torio de modo inmediato. Si un animal es especialmente
sensible al fármaco, apenas habrá tiempo para adminis-
trar otro fármaco que antagonice sus efectos.
La inyección intraperitoneal (IP) también es rápida,
pero menos que la EV. El fármaco se inyecta a través de
la pared abdominal en la cavidad peritoneal, el espacio que
rodea la estómago, los intestinos, el hígado y otros órga-
Principios de psicofarmacología 109
farmacocinética Proceso mediante el cual se abserben las drogas, se
distribuyen en el organismo, se metabolizan y se excretan.
inyección intravenosa (IV) (o endovenosa) Inyección de una
sustancia directamente en una vena.
inyección intraperitoneal (IP) Inyección de una sustancia en la
cavidad peritoneal
—
el espacio que rodea al estómago, los
intestinos, el hígado y otros órganos abdominales.
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nos abdominales. La inyección IP es el modo más habitual
de administrar fármacos a los animales de laboratorio de
pequeño tamaño. La inyección intramuscular (IM) se
realiza directamente en los grandes músculos del brazo,
del muslo o de las nalgas. El fármaco es absorbido por el
torrente circulatorio a través de los vasos capilares que ali-
mentan al músculo. Si se desea que la absorción sea lenta,
el fármaco se mezcla con otro agente (como la efedrina),
que contrae los vasos sanguíneos y disminuye el flujo san-
guíneo a través del músculo.
Mediante la inyección subcutánea (SC) un fár-
maco puede inyectarse también en el espacio subya-
cente a la piel. La inyección subcutánea es muy útil si se
quiere administrar pequeñas cantidades de fármacos.
Los fármacos solubles en grasa pueden disolverse en
aceite vegetal y administrarse subcutáneamente. En este
caso, las moléculas del fármaco abandonarán lentamente
el depósito de aceite a lo largo de un periodo de varios
días. Si se desea una absorción muy lenta y prolongada
de un fármaco, éste puede colocarse en una pequeña pas-
tilla desecada o en una cápsula de silicona e implantarse
bajo la piel.
La administración oral es la forma más común de
administrar fármacos a los seres humanos. Debido a la
dificultad para conseguir animales de laboratorio que
ingieran algo que no les sabe bien, los investigadores rara
vez la utilizan. Además, algunos de estos compuestos
químicos no se pueden administrar por vía oral debido
a que serían destruidos por el medio ácido del estómago
o por las enzimas digestivas, o bien porque no podrían
ser absorbidos por el torrente circulatorio desde el sis-
tema digestivo. Esto ocurre, por ejemplo, con la insulina,
una hormona peptídica que ha de ser inyectada.
La administración sublingual de algunos fármacos
se puede conseguir colocando el producto debajo de la
lengua. El fármaco se absorbe en el torrente circulatorio
por los capilares que alimentan a la mucosa oral. (Obvia-
mente, este método sólo es aplicable en los seres huma-
nos, que cooperan y dejan el comprimido debajo de la
lengua). La nitroglicerina, un fármaco que produce vaso-
dilatación, se administra sublingualmente a las personas
que sufren dolor por angina de pecho, originado por la
obstrucción de las arterias coronarias.
Los fármacos también se pueden administrar a tra-
vés del extremo opuesto del tubo digestivo, en forma de
supositorios. La administración rectal apenas se usa en
los animales de laboratorio. Por razones obvias, este
método sería difícil en animales de experimentación de
poco tamaño. Además, los animales pequeños, como las
ratas, tienden a defecar cuando se los altera, lo que haría
que el fármaco no permaneciera el tiempo necesario
para ser absorbido. Tampoco estamos seguros de que-
rer intentar administrar un supositorio vía rectal a un
animal grande. Los supositorios son el modo de admi-
nistración de fármacos que se usa con más frecuencia
cuando éstos pueden producir molestias estomacales a
la persona.
Los pulmones proporcionan otra forma de admi-
nistrar fármacos: la inhalación. La nicotina, la base
libre de la cocaína y la marihuana, se fuman habitual-
mente. Además, los fármacos utilizados para el trata-
miento de enfermedades pulmonares con frecuencia se
inhalan en forma de vapores o nebulizaciones. El trayecto
entre el pulmón y el encéfalo es muy corto, de modo que
los fármacos administrados por esta vía actúan muy rápi-
damente.
Algunos fármacos pueden ser absorbidos a través de
la piel, por lo que pueden ser dados por administración
tópica. Las hormonas esteroideas, naturales o sintéticas,
pueden ser administradas por esta vía, como también es
el caso de la nicotina (éste es un método de tratamiento
para facilitar el cese del hábito de fumar). La membrana
mucosa que tapiza las fosas nasales también proporciona
una vía de administración tópica. Las drogas más comu-
nes, como el clorhidrato de cocaína, se esnifan para
ponerla en contacto con dicha mucosa. Esta vía distribuye
la droga al encéfalo muy rápidamente. (El nombre téc-
nico, rara vez usado, de esta forma de administración es
la insuflación. Repárese en que esnifar no es lo mismo que
inhalar. Cuando se esnifa el polvo de cocaína, éste acaba
su camino en la mucosa nasal, no en los pulmones.)
Por último, los fármacos pueden administrarse direc-
tamente en el encéfalo. Como se vio en el capítulo 2, la
barrera hematoencefálica evita que ciertos compuestos
químicos abandonen los capilares y entren en el encéfalo.
Algunos fármacos no pueden cruzar la barrera hemato-
encefálica. Si estos compuestos tienen que entrar en el sis-
tema nervioso central, deberán ser inyectados en el
encéfalo o en el líquido cefalorraquídeo del sistema ven-
tricular del encéfalo. Para estudiar los efectos de un fár-
maco en un lugar determinado del encéfalo (por ejemplo,
en un núcleo concreto del hipotálamo), un investigador
inyectará directamente una cantidad muy pequeña del
fármaco en el cerebro. Este procedimiento, conocido
110 Capítulo 4: Psicofarmacología
inyección intramuscular (IM) Inyección de una sustancia en un
músculo.
inyección subcutánea (SB) Inyección de una sustancia en el
espacio bajo la piel.
administración oral Administración de una sustancia en la boca, a
fin de que pueda tragarse.
administración sublingual Administración de una sustancia
colocándola bajo la lengua.
administración rectal Administración de una sustancia en el recto.
inhalación Administración en los pulmones de una sustancia en
forma de vapor.
administración tópica Administración directa de un producto en la
piel o en una membrana mucosa.
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como administración cerebral, se describe con detalle
en el capítulo 5. Para conseguir una distribución amplia
de un fármaco en el encéfalo, el investigador evitará la
barrera hematoencefálica inyectando el producto en un
ventrículo cerebral. El fármaco entonces será absorbido
por el tejido cerebral, donde actuará. Esta vía, la admi-
nistración endocerebroventricular (ECV), se usa rara
vez en los seres humanos —ante todo para administrar
antibióticos directamente en el encéfalo con el fin de tra-
tar ciertas infecciones.
La figura 4.1 muestra el curso temporal de los nive-
les plasmáticos de una droga muy común, la cocaína, tras
la inyección intravenosa, la inhalación, el esnifado o la
administración oral. Las cantidades administradas no fue-
ron las mismas, pero el gráfico ilustra la rapidez relativa
con la que la droga alcanza la sangre (véase la figura 4.1).
Distribución de los fármacos
en el organismo
Como se ha visto, los fármacos ejercen sus efectos
sólo cuando alcanzan sus lugares de acción. En el caso
de los fármacos que afectan al comportamiento, la mayo-
ría de estos lugares se localizan en el sistema nervioso
central o en algunas células específicas del mismo. En
la sección previa se han descrito las vías por las cuales
los fármacos pueden introducirse en el organismo.
Exceptuando la administración endocerebroventricu-
lar, las diferencias entre las distintas rutas de adminis-
tración de un fármaco radican en la velocidad a la cual
el producto alcanza el plasma sanguíneo (la fracción
líquida de la sangre). Pero ¿qué ocurre a continuación?
Todos los lugares de acción de un fármaco de interés
para un psicofarmacólogo se ubican fuera de los vasos
sanguíneos.
Varios factores determinan la velocidad a la cual un
fármaco en el torrente circulatorio alcanza los lugares de
acción en el encéfalo. El primero de ellos es su liposolu-
bilidad. La barrera hematoencefálica es una barrera sólo
para moléculas solubles en el agua. Las moléculas que son
solubles en lípidos atraviesan las células que bordean los
capilares en el sistema nervioso central, y se distribuyen
rápidamente por todo el encéfalo. Por ejemplo, la diace-
tilmorfina (comúnmente llamada heroína), es más liposo-
luble que la morfina. Por ello, una inyección endovenosa
de heroína produce efectos más rápidos que los que oca-
siona una de morfina. Incluso aunque las moléculas de
ambos compuestos son igual de eficaces cuando alcanzan
sus lugares de acción en el encéfalo, el hecho de que la
heroína llegue más rápidamente hace que produzca un
«subidón» mayor, que explica porqué los adictos la pre-
fieren a la morfina.
Muchos fármacos se unen a varios tejidos del orga-
nismo o a proteínas de la sangre, fenómeno denomi-
nado secuestro. Mientras que el fármaco esté unido a
uno de estos depósitos, no podrá alcanzar sus lugares de
unión y no podrá ejercer sus acciones. La albúmina, una
proteína que se halla en la sangre, es una de las proteí-
nas que secuestran fármacos. La albúmina actúa como
transportador de ácidos grasos libres, nutrientes para la
mayoría de las células, pero también es capaz de unirse
con algunos fármacos liposolubles. El secuestro de un fár-
maco puede retrasar y prolongar los efectos del mismo.
Consideremos qué ocurre con un fármaco liposoluble
que se administra por vía oral. A medida que las mo-
léculas son absorbidas en el estómago, comienzan a unirse
a la albúmina de la sangre. Por ello, durante un tiempo,
apenas llegará fármaco al encéfalo. Finalmente, la albú-
mina ya no podrá secuestrar más fármaco y éste empe-
zara a llegar al encéfalo. Al final, todo el fármaco se
absorbe en el estómago. Durante un periodo de varias
horas, las moléculas de albúmina liberarán gradualmente
las moléculas del fármaco a medida que la concentración
plasmática disminuye (véase la figura 4.2).
Principios de psicofarmacología 111
administración cerebral Administración de una sustancia
directamente en el encéfalo.
administración endocerebroventricular (ECV) Administración de un
producto en un ventrículo cerebral.
secuestro Unión de un fármaco a varios tejidos del organismo o a
proteínas de la sangre.
albúmina Proteína de la sangre; sirve para transportar ácidos grasos
libres y puede unirse a varios fármacos liposolubles.
0
Tiempo (min)
0
60
120 180 240 300 360
420
480
Intranasal (2 mg/kg)
Oral (2 mg/kg)
Fumada (100 mg base libre)
Intravenosa (0,6 mg/kg)
600
500
400
300
200
100
Concentración de cocaína en plasma (mg/ml)
figura 4.1
Variación de la concentración plasmática de cocaína tras
inyección intravenosa, inhalación, esnifado o
administración oral.
(Adaptado de Feldman, Meyer y Quenzer, 1997; tras Jones, 1990.)
CARLSON-04 10/8/2005 07:55 Página 111
Otras fuentes de secuestro de fármacos son el tejido
adiposo, el hueso, el músculo y el hígado. Los fármacos
se unen a estos depósitos más lentamente que a la albú-
mina porque deben abandonar el torrente circulatorio
antes de hacerlo. Por tanto, es menos probable que dichas
fuentes de secuestro interfieran en los efectos iniciales de
un fármaco. Por ejemplo, el pentotal, un barbitúrico que
se usa para anestesiar el encéfalo, tiene una alta liposolu-
bilidad. Una inyección endovenosa de este fármaco
alcanza el encéfalo en unos pocos segundos tras su admi-
nistración. El fármaco se une también con facilidad a los
músculos y el tejido adiposo, por lo que es retirado de la
circulación rápidamente, y los niveles del fármaco en el
encéfalo caen rápidamente. El efecto anestésico desapa-
rece en 30 minutos. Por último, el pentotal es destruido
por enzimas y excretado por los riñones.
Inactivación y Excreción
Los fármacos no permanecen en el organismo inde-
finidamente. Muchos son inactivados por enzimas y, final-
mente, todos son excretados, fundamentalmente por los
riñones. El hígado juega un papel fundamental en la inac-
tivación enzimática de los fármacos, aunque algunas enzi-
mas que realizan este proceso se encuentran en la sangre.
El encéfalo también contiene enzimas que destruyen cier-
tos fármacos. En algunos casos, las enzimas transforman
moléculas de un fármaco en otras que también tienen
actividad biológica. A veces, la molécula así creada es
más activa que la que se administró. En tales casos, el
efecto del fármaco puede tener una duración muy larga.
Eficacia de los fármacos
Los fármacos varían mucho en su grado de eficacia.
Una dosis pequeña de un fármaco relativamente eficaz
puede ser equivalente o incluso superar en eficacia la de
dosis grandes de otro fármaco relativamente ineficiente.
La mejor manera de medir la eficacia de un fármaco es
mediante la representación de la curva de dosis–res-
puesta. Para ello, los sujetos experimentales reciben varias
dosis crecientes de un fármaco, por lo general medidas en
miligramos, de la sustancia por kilogramo de peso corporal
del sujeto. La dosis se representa en el eje de abscisas y se
representa el efecto del fármaco para cada una de ellas.
Debido a la distribución de las moléculas del fármaco por
la sangre y desde ahí a todo el organismo, un sujeto más
fornido (sea un ser humano o un animal de laboratorio)
requerirá cantidades más grandes de un fármaco para
conseguir la misma concentración que en un sujeto más
pequeño. Como muestra la figura 4.3, dosis crecientes de
un fármaco producen efectos progresivamente mayores
hasta que se alcanza el efecto máximo. En este punto,
incrementar la dosis del fármaco no produce ningún efecto
adicional (véase la figura 4.3).
112 Capítulo 4: Psicofarmacología
curva de dosis y respuesta Gráfica de la magnitud del efecto de un
fármaco en función de la dosis administrada del mismo.
Estómago
Fármaco liposoluble
Torrente sanguíneo
Encéfalo
Albúmina
Fármaco unido
a la albúmina
(a)
(b)
(c)
figura 4.2
Secuestro de un fármaco por la albúmina. (a) El fármaco
empieza a ser absorbido por el torrente circulatorio desde
el estómago, y es secuestrado por la albúmina.
(b) Las moléculas de albúmina se saturan con el fármaco y
dejan de secuestrarlo. (c) Las moléculas de fármaco no
unidas a la albúmina comienzan a entrar en el encéfalo. Al
final, las moléculas serán liberadas por la albúmina y
penetrarán en el encéfalo.
CARLSON-04 10/8/2005 07:56 Página 112
La mayoría de los fármacos tiene más de un efecto.
Los opiáceos, como la morfina y la codeína, producen
analgesia (reducen la sensibilidad al dolor), pero también
deprimen la actividad de las neuronas del bulbo raquídeo
que controlan la frecuencia cardíaca y la frecuencia res-
piratoria. Un médico que receta un opiáceo para aliviar
el dolor querrá administrar una dosis suficientemente
grande para producir analgesia pero no lo suficiente como
para deprimir el ritmo cardíaco o la frecuencia respirato-
ria —efectos que podrían ser fatales—. La figura 4.4 mues-
tra dos curvas de dosis y respuesta, una para el efecto
analgésico y otra para la depresión respiratoria ocasionada
por la morfina. La diferencia entre ambas curvas indica
el margen de seguridad de un fármaco. Es obvio que los
fármacos más buscados sean aquellos con mayor margen
de seguridad (véase la figura 4.4).
Una medida del margen de seguridad es el índice tera-
péutico. Esta medida se obtiene administrando varias dosis
de un fármaco a un grupo de animales de laboratorio, como
los ratones. Se obtienen dos cantidades: la dosis que produce
el efecto deseado en el 50 por ciento de los animales y la
dosis que produce el efecto tóxico en el 50 por ciento de los
animales. El índice terapéutico es el cociente entre ambas
cantidades. Por ejemplo, si la dosis tóxica es cinco veces
mayor que la efectiva, el índice terapéutico es 5.0. Cuanto
más bajo sea el índice terapéutico, más cuidado hay que tener
para prescribir el fármaco. Por ejemplo, los barbitúricos tie-
nen un bajo índice terapéutico —tan bajo como 2 ó 3—. Por
el contrario, los tranquilizantes como las benzodiacepinas
(Valium) tienen índices terapéuticos por encima de 100.
Como consecuencia, es mucho más probable que una
sobredosis accidental de barbitúricos tenga consecuencias
trágicas que una sobredosis similar de Librium o Valium
(benzodiacepinas).
¿Por qué los fármacos varían en su eficacia? Hay dos
razones. En primer lugar fármacos distintos —incluso
aquellos que ejercen los mismos efectos sobre la con-
ducta— pueden tener lugares de acción distintos. Por
ejemplo, la morfina y la aspirina tienen acciones analgé-
sicas, pero mientras la morfina suprime la actividad de las
neuronas de la médula espinal y del encéfalo implicadas
en la percepción del dolor, la aspirina reduce la produc-
ción de mediadores químicos que participan en la trans-
misión de información desde los tejidos dañados a las
neuronas sensibles al dolor. Como estos fármacos actúan
en lugares diferentes, una dosis de morfina (expresada en
miligramos de fármaco por kilogramo de peso corporal)
produce mucha mayor analgesia que la misma dosis de
aspirina.
La segunda razón para explicar la variabilidad en la efi-
cacia tiene que ver con la afinidad del fármaco por su lugar
Principios de psicofarmacología 113
índice terapéutico Cociente entre la dosis que produce el efecto
deseado en el 50 por ciento de los animales y la dosis que produce el
efecto tóxico en el 50 por ciento de ellos.
bajo
bajo
alto
alto
Dosis del fármaco
Efecto del fármaco
A partir de este
punto, el aumento
de la dosis no
produce un mayor
efecto
figura 4.3
Curva de dosis y respuesta. Dosis progresivamente
crecientes de un fármaco producen efectos
progresivamente mayores hasta que se alcanza el efecto
máximo. A partir de ese punto, los incrementos en la dosis
no producen aumentos en los efectos del fármaco. Sin
embargo, el riesgo de efectos adversos sí se incrementa.
bajo
bajo
alto
alto
Dosis del fármaco
Efecto del fármaco
Margen de
inocuidad
Curva de dosis y
respuesta del
efecto analgésico
de la morfina
Curva de dosis
y respuesta para
el efecto depresor
de la morfina
sobre la
respiración
figura 4.4
Curvas de dosis y respuesta correspondientes al efecto
analgésico de la morfina y a su principal efecto adverso, la
depresión respiratoria. El margen de seguridad de un
fármaco es la diferencia entre la curva de dosis y respuesta
para su efecto terapéutico y la curva de dosis y respuesta
para sus efectos adversos.
CARLSON-04 10/8/2005 07:56 Página 113
de acción. Como se verá en la próxima sección de este capí-
tulo, la mayor parte de las drogas de interés para los psi-
cofarmacólogos ejercen sus acciones mediante la unión a
otras moléculas localizadas en el sistema nervioso central
—sean receptores presinápticos o postsinápticos, transpor-
tadores de moléculas o enzimas que participan en la pro-
ducción o en la inactivación de neurotransmisores—. Los
fármacos varían ampliamente en su afinidad por las mo-
léculas a las que se unen, en la rapidez con la que las dos
moléculas se acoplan. Un fármaco con una afinidad alta
producirá sus efectos a concentraciones relativas bajas,
mientras que otro con baja afinidad deberá ser administrado
a dosis relativas altas. Por ello, incluso dos fármacos con el
mismo lugar de unión pueden tener distinta eficacia si tie-
nen afinidad diferente por dicho lugar de unión. Además,
debido a que los fármacos ejercen múltiples efectos, un fár-
maco puede tener afinidad elevada por unos lugares de
acción y afinidad baja por otros. El fármaco más deseable
sería aquél que tuviese una mayor afinidad por los lugares
de acción que producen efectos terapéuticos, y baja afini-
dad por los que producen efectos tóxicos. Una de las metas
de las grandes empresas farmaceúticas es buscar productos
químicos que se ajusten a este patrón de actuación.
Efectos de la administración
repetida
A menudo, cuando un fármaco se administra de
manera repetida, sus efectos no permanecen constantes. En
la mayoría de los casos sus efectos disminuirán, fenómeno
conocido por tolerancia. En otros casos, el fármaco se
hará cada vez más efectivo, un proceso conocido por sen-
sibilización.
Fijémonos primero en la tolerancia. Este fenómeno se
observa en muchas drogas. Por ejemplo, un consumidor de
heroína tiene que administrase más y más droga cada vez
para obtener un efecto determinado. Y una vez que la per-
sona ha tomado el opiáceo con suficiente regularidad como
para producir tolerancia, entonces sufrirá un síndrome de
abstinencia si cesa en su utilización de manera brusca. Los
síntomas de los síndromes de abstinencia son primaria-
mente los efectos opuestos a los que induce el fármaco por
sí mismo. Por ejemplo, la heroína produce euforia; su sín-
drome de abstinencia produce disforia, un sentimiento de
miseria y ansiedad. (Euphoria significa fácil de sobrellevar;
dysphoria, difícil de soportar.) La heroína produce estreñi-
miento; el síndrome de abstinencia produce náuseas y dia-
rrea. La heroína produce relajación; la abstinencia de
heroína cursa con agitación.
Los síndromes de abstinencia se originan por los mis-
mos mecanismos que producen la tolerancia. La tolerancia
es el resultado de un intento del organismo por compen-
sar los efectos del fármaco. En general, la mayor parte de
los sistemas orgánicos, incluyendo aquellos controlados
por el encéfalo, se regulan de modo que su funciona-
miento gira en torno a una situación óptima. Cuando los
efectos de un fármaco alteran estos sistemas durante un
periodo de tiempo prolongado, se ponen en marcha meca-
nismos compensatorios que producen una reacción
opuesta al fármaco, en un intento de restablecer, al menos
parcialmente, el desfase producido con respecto a los valo-
res fisiológicos óptimos. Estos mecanismos son los res-
ponsables de que cada vez se necesite más y más fármaco
para conseguir un nivel determinado de efecto. Cuando
la persona deja de tomar el fármaco bruscamente, los
mecanismos compensatorios se hacen evidentes, al no
tener la oposición del fármaco.
Los estudios realizados sugieren que hay varios tipos
de mecanismos compensatorios. Como se verá, muchos
fármacos que afectan al encéfalo lo hacen uniéndose a
receptores y activándolos. El primer mecanismo com-
pensatorio consiste en una disminución en la eficacia de
dicha unión. Este mecanismo puede producirse por una
disminución de la sensibilidad de los receptores al fármaco
(es decir, la afinidad de los receptores por el fármaco dis-
minuye), o por disminución del número de receptores. El
segundo mecanismo compensatorio afecta al proceso por
el cual los receptores se acoplan a los canales iónicos de
la membrana o a la producción de segundos mensajeros.
Tras la estimulación prolongada de los receptores, uno o
más de los pasos de este acoplamiento se hacen menos
eficaces. (Por supuesto, ambos procesos pueden ocurrir
simultáneamente.) Los detalles de estos mecanismos com-
pensatorios se describen en el capítulo 18, donde se dis-
cuten las causas y los efectos del abuso de drogas.
Como se ha visto, muchos fármacos tienen diferente
lugares de acción y producen varios efectos diferentes. Por
ello, puede desarrollarse tolerancia a alguno de los efec-
tos pero no a otros. Por ejemplo, los barbitúricos causan
sedación y deprimen la actividad de las neuronas que
controlan la respiración. Se puede desarrollar tolerancia
a efectos sedantes, pero no a la depresión respiratoria. Por
ello, si se toman cantidades crecientes de barbitúricos
para conseguir el mismo efecto sedante, la persona puede
correr el riesgo de administrarse una dosis peligrosa de
estos fármacos.
114 Capítulo 4: Psicofarmacología
afinidad Facilidad con que dos moléculas se unen.
tolerancia Disminución de eficacia de un fármaco tras su
administración repetida.
sensibilización Aumento de eficacia de un fármaco tras su
administración repetida.
síndrome de abstinencia La aparición de síntomas opuestos a
aquellos producidos por un fármaco cuando éste deja de
administrarse súbitamente tras su administración repetida.
CARLSON-04 10/8/2005 07:56 Página 114
La sensibilización, por supuesto, es el fenómeno exac-
tamente opuesto a la tolerancia. Dosis repetidas de un fár-
maco producen efectos cada vez más grandes. Dado que
la mayoría de los fenómenos compensatorios tienden a
corregir las desviaciones que los fármacos producen en los
procesos fisiológicos de sus valores óptimos, los fenóme-
nos de sensibilización son menos frecuentes que los de tole-
rancia. Se puede desarrollar sensibilización a alguno de los
efectos del fármaco y tolerancia a otros. Por ejemplo, las
inyecciones repetidas de cocaína hacen cada vez más pro-
bable la aparición de alteraciones motoras y convulsiones;
mientras que los efectos euforizantes de esta droga no se
sensibilizan e incluso se desarrolla tolerancia a ellos.
Efectos placebo
Un placebo es una sustancia inocua que no tiene efec-
tos fisiológicos específicos. La palabra deriva del latín, pla-
cere, «dar gusto». Un médico puede administrar en ocasiones
un placebo para aplacar a un paciente ansioso. (La palabra
aplacar tiene raíces semánticas similares). Aunque los pla-
cebos no tienen un efecto fisiológico específico, no es correcto
decir que carecen de efecto. Si una persona piensa que un
placebo puede producirle un efecto fisiológico, su admi-
nistración puede producirle realmente dicho efecto.
Cuando los investigadores se plantean realizar un
estudio sobre los efectos de un fármaco sobre el compor-
tamiento deben usar grupos control (o de referencia) cuyos
miembros reciben placebo, o no podrán estar seguros de
que los efectos comportamentales observados sean debi-
dos a acciones específicas del fármaco. Los estudios rea-
lizados con animales de laboratorio deben usar placebos
también, incluso aunque no haya que preocuparse por las
«ideas» que tengan los animales con respecto a los efec-
tos de los fármacos que se les está administrando. Téngase
en cuenta lo que se hace cuando se le administra a una
rata una inyección intraperitoneal de un fármaco. Se coge
la jaula, se escoge a un animal, se le sostiene de manera
que su abdomen esté expuesto mientras que su cabeza está
en una posición que le impida morder, se le inserta una
aguja hipodérmica a través de la pared abdominal, se pre-
siona el émbolo de la jeringa y se devuelve al animal a su
jaula, con la rapidez suficiente para que no pueda revol-
verse y morder. Incluso si la sustancia que se le inyecta es
inocua, la experiencia de recibir la inyección activará el
sistema nervioso neurovegetativo (o autónomo) del animal,
producirá la secreción de hormonas de estrés y ocasionará
otros efectos fisiológicos. Si se quiere saber cuál es el efecto
comportamental de un fármaco, se ha de comparar la
conducta del animal que ha sido tratado con la de otros
animales que hayan recibido placebo, administrado exac-
tamente de la misma manera que el fármaco. (Por cierto,
un investigador con experiencia puede manipular una
rata con una delicadeza tal que ésta muestra apenas una
pequeña reacción a la inyección hipodérmica).
r esumen
intermedio
Principios de psicofarmacología
La psicofarmacología es el estudio de los efectos de los fár-
macos sobre el sistema nervioso y sobre el comportamiento.
Los fármacos son sustancias químicas exógenas que no son
necesarias para el funcionamiento celular normal, pero que
alteran significativamente las funciones de ciertas células del
organismo cuando se toman a dosis relativamente bajas. Los
fármacos tienen efectos fisiológicos y comportamentales, y
tienen lugares de acción —moléculas con las que interaccio-
nan para producir dichos efectos.
La farmacocinética se ocupa del destino de los fárma-
cos: su absorción y su circulación por el organismo y la
llegada a sus lugares de acción. Los fármacos pueden admi-
nistrarse mediante inyección intravenosa, peritoneal, intra-
muscular o subcutánea; pueden también administrarse por vía
oral, sublingual o rectal, por inhalación o tópicamente (sobre
la piel o las mucosas); también mediante inyección cerebral,
o endocerebroventricular. Los fármacos liposolubles atravie-
san fácilmente la barrera hematoencefálica, mientras que los
que no lo son lo hacen lentamente o no la atraviesan.
El curso temporal de las diferentes vías de administra-
ción es distinto. Una vez que las moléculas alcanzan la san-
gre pueden unirse a la albúmina, o depositarse en el tejido
adiposo, el músculo o el hueso. Finalmente, los fármacos desa-
parecen del organismo. Algunos son inactivados por enzimas,
especialmente en el hígado; mientras que otros sencilla-
mente son excretados.
Las curvas de dosis y respuesta representan la eficacia
de un fármaco. Dichas curvas relacionan la cantidad admi-
nistrada (generalmente en miligramos por kilogramo de peso
corporal) con el efecto resultante. La mayoría de los fárma-
cos tienen más de un lugar de acción, y por tanto más de un
efecto. La seguridad de un fármaco se mide mediante la dife-
rencia entre la dosis de un fármaco que produce el efecto dese-
ado y la que produce efectos tóxicos secundarios. Los fármacos
varían en su eficacia debido a la naturaleza de los lugares de
actuación y la afinidad existente entre las moléculas del fár-
maco y dichos lugares de acción.
La administración repetida de un fármaco puede causar
tolerancia, que induce con frecuencia síntomas de abstinencia,
o sensibilización. La tolerancia puede originarse por una dis-
minución de la afinidad de un fármaco por sus receptores, por
una disminución en el número de éstos, o por un desacopla-
miento de los receptores y las vías bioquímicas que ellos con-
trolan. Se puede desarrollar o no tolerancia a algunos de los
efectos de un fármaco, o bien inducirse sensibilización.
Principios de psicofarmacología 115
placebo Sustancia inerte que se administra a un organismo en vez de
un fármaco fisiológicamente activo; se utiliza experimentalmente para
controlar los efectos del procedimiento de administración del fármaco.
CARLSON-04 10/8/2005 07:56 Página 115
Lugares de acción
de los fármacos
A lo largo de la historia de nuestra especie, las per-
sonas han descubierto que las plantas —y algunos ani-
males— producen sustancias químicas que actúan en las
sinapsis. (Por supuesto, los que descubrieron dichas sus-
tancias no sabían nada acerca de las neuronas y las sinap-
sis). Algunos de esos agentes químicos han sido utilizados
por sus efectos placenteros; otros para tratar enfermeda-
des, atenuar el dolor, o envenenar a otros animales (o
enemigos). Más recientemente, los científicos han apren-
dido a sintetizar fármacos completamente artificiales, algu-
nos de los cuales poseen una potencia que supera en
mucho a la de los productos naturales. Aun siendo utili-
zados en sus indicaciones tradicionales, estos compuestos
pueden utilizarse en laboratorios de investigación para
investigar los mecanismos de funcionamiento del sistema
nervioso. La mayoría de los fármacos que afectan al sis-
tema nervioso lo hacen modificando la transmisión sináp-
tica. Los fármacos que afectan a la transmisión sináptica
se clasifican en dos categorías generales. Aquellos que
bloquean o inhiben los efectos postsinápticos se denomi-
nan antagonistas. Los que los facilitan se denominan
agonistas. (La palabra griega ago significa «lucha», «com-
petición»). Un agonista es aquél que participa en dicha
competición).
En esta sección se describen los efectos básicos de los
fármacos sobre la actividad sináptica. Recuérdese que en
el capítulo 2 se expuso que la actividad sináptica sigue la
siguiente secuencia de sucesos: los neurotransmisores se sin-
tetizan y se almacenan en las vesículas sinápticas. Estas
vesículas se desplazan hasta la membrana presináptica, a la
que se adhieren. Cuando un axón se activa con un poten-
cial de acción, se abren los canales de calcio controlados
por voltaje de la membrana presináptica, permitiendo la
entrada del ión calcio. Los iones de calcio interactúan con
las proteínas de anclaje a la membrana utilizadas por las vesí-
culas para adherirse, y se inicia la liberación de neuro-
transmisores en el espacio sináptico. Las moléculas de los
neurotransmisores se unen a los receptores postsinápticos,
originando la apertura de canales iónicos concretos que
conducen a la generación de potenciales postsinápticos
excitatorios o inhibitorios. Los efectos de los neurotrans-
misores se reducen a una pequeña ventana temporal gra-
cias a la recaptación por moléculas transportadoras de la
membrana presináptica y la actividad de las enzimas de
degradación. Además, la estimulación de los autorrecepto-
res presinápticos modula la síntesis y liberación de los neu-
rotransmisores. En esta sección, la discusión de los efectos
de los fármacos se atiene a la misma secuencia básica. Todos
los efectos que se describirán se resumen en la figura 4.5,
con algunos detalles que se mues-
tran en figuras adicionales. Se
advierte que algunos de los efec-
tos son complejos, por lo que su
exposición merece una atenta
lectura. Es conveniente ver la Animación 4.1: Acciones de
los fármacos, en la que se revisa este material.
Efectos sobre la síntesis
de neurotransmisores
El primer paso es la síntesis del neurotransmisor a par-
tir de sus precursores. En algunos casos, el ritmo de sín-
tesis y liberación de un neurotransmisor aumentan cuando
se administra un precursor del mismo; en estos casos,
dicho precursor actúa como un agonista. (véase el paso 1
en la figura 4.5).
Las etapas de la síntesis de neurotransmisores están
controladas por enzimas. Por tanto, si un fármaco inactiva
una de estas enzimas, se inhibirá la producción del neu-
rotransmisor (véase el paso 2 en la figura 4.5).
Efectos sobre el
almacenamiento y la liberación
de los neurotransmisores
Los neurotransmisores se almacenan en vesículas
sinápticas que se transportan a la membrana presináptica,
desde donde se liberan. El almacenamiento de neuro-
transmisores en vesículas se consigue gracias a la misma
clase de moléculas transportadoras que son las responsa-
bles de la recaptación de los neurotransmisores en los
terminales sinápticos. Las moléculas transportadoras se
localizan en las membranas de las vesículas sinápticas y
su acción consiste en el bombeo activo de las moléculas
transmisoras a través de las membranas, rellenado así las
vesículas. Algunas de las moléculas transportadoras que
cargan las vesículas sinápticas pueden ser bloqueadas por
fármacos específicos. Moléculas de estos fármacos se unen
a un lugar determinado del transportador y lo inactivan.
Al no permitir que las vesículas sinápticas se llenen de neu-
rotransmisores y éstas permanecen vacías, no se libera nada
cuando dichas vesículas finalmente se adhieren y se fusio-
nan con la membrana presináptica. Por tanto, esta clase de
fármacos actúa como un antagonista (véase el paso 3 en la
figura 4.5).
116 Capítulo 4: Psicofarmacología
antagonista Un fármaco que inhibe o se opone a los efectos que
ejerce un determinado neurotransmisor en la célula postsináptica.
agonista Un fármaco que facilita las acciones de un determinado
neurotransmisor en la célula postsináptica.
Para saber más sobre
las neuronas y las
células de soporte,
véase el CD interactivo.
CARLSON-04 10/8/2005 07:56 Página 116
Algunos fármacos actúan como antagonistas al pre-
venir la liberación de neurotransmisores desde el termi-
nal sináptico. Estos fármacos actúan desactivando las
proteínas que originan que las vesículas ancladas a la
membrana presináptica se fusionen con ella y viertan
su contenido al espacio sináptico. Otros fármacos tie-
nen el efecto contrario: actúan como agonistas al unirse
a estas proteínas y activar el proceso de liberación
del neurotransmisor. (Véanse los pasos 4 y 5 en la figu-
ra 4.5).
Efectos sobre los receptores
El lugar de acción más importante, y más complejo,
de los fármacos activos en el sistema nervioso son los
receptores, tanto presinápticos como postsinápticos.
Consideremos primero los receptores postsinápticos.
(Aquí es donde se debe empezar a leer atentamente).
Una vez que un neurotransmisor se libera, éste debe esti-
mular a los receptores postsinápticos. Algunos fármacos
se unen a los receptores del mismo modo en que lo
hace el neurotransmisor. Una vez que el fármaco se ha
unido con el receptor, éste podrá actuar como un ago-
nista o un antagonista.
Un fármaco que mimetiza las acciones de un neuro-
transmisor actúa como un agonista directo. Las molécu-
las del fármaco se unen al mismo lugar al que habitual-
mente el neurotransmisor se liga. Esta unión origina la
apertura de aquellos canales iónicos controlados por el
receptor, de la misma manera que lo hace el neurotrans-
misor. Los iones que atraviesan dichos canales produci-
rán potenciales postsinápticos (véase el paso 6 en la figu-
ra 4.5).
Los fármacos que se unen a los receptores postsi-
nápticos pueden también actuar como antagonistas. Las
moléculas de dichos fármacos se unen a los receptores,
pero no abren el canal iónico. Al ocupar el lugar de
unión al receptor del neurotransmisor evitan que éste
abra el canal iónico. Estos fármacos se denominan
Lugares de acción de los fármacos 117
agonista directo Fármaco que se une y activa a un receptor.
3
1
4
5
6
7
2
11
El fármaco inactiva la
acetilcolinesterasa
AGO
(p. ej., fisostigmina—ACh)
10
El fármaco bloquea la
recaptación
AGO
(
p. ej., cocaína—dopamina)
9
El fármaco bloquea los
autorreceptores; aumenta
la síntesis/liberación del NT
AGO
(p. ej., clonidina—noradrenalina
8
El fármaco sirve de precursor
AGO
(p. ej., L-DOPA—dopamina)
El fármaco impide el almacenamiento
del NT en las vesículas
ANT
(p. ej., reserpina—monoaminas)
El fármaco estimula la liberación del NT
AGO
(p. ej., veneno de la araña
viuda negra—ACh)
El fármaco inhibe la
liberación del NT
ANT
(p. ej., toxina botulínica—ACh)
El fármaco estimula a los
receptores postsinápticos
AGO
(p. ej., nicotina, muscarina—ACh)
El fármaco bloquea los
receptores postsinápticos
ANT
(p. ej., curare, atropina—ACh)
Moléculas
de los fármacos
El fármaco inactiva una enzima sintética;
inhibe la síntesis del NT
ANT
(p. ej., PCPA—serotonina)
El fármaco estimula a los
autorreceptores; inhibe la
síntesis/liberación del NT
ANT
(p. ej., apomorfina—dopamina)
Precursor
Enzima
Neurotransmisor
Inhibición
Colina
+
acetato
ACh
AChE
figura 4.5
Resumen de las distintas vías a través de las cuales los fármacos pueden afectar la
transmisión sináptica (AGO = agonista; ANT = antagonista; NT = neurotransmisor).
Los fármacos que actúan como agonistas se resaltan en azul; los fármacos que actúan
como antagonistas se destacan en rojo.
CARLSON-04 10/8/2005 07:56 Página 117
bloqueantes de receptores o antagonistas directos
(véase el paso 7 en la figura 4.5).
Algunos receptores tienen múltiples lugares de unión
a los cuales se pueden unir distintos ligandos. Las molécu-
las de los neurotransmisores se unen a un lugar, mientras
que los otros ligandos (neuromoduladores o fármacos)
ocupan lugares alternativos. La unión de una de estas
moléculas a un lugar alternativo se denomina unión no
competitiva, debido a que la molécula no compite con
las del neurotransmisor por el mismo lugar de unión. Si
un fármaco se une a uno de estos lugares alternativos y
previene la apertura del canal iónico, se dice que el fár-
maco es un antagonista indirecto. El efecto último de un
antagonista indirecto es similar al de un antagonista
directo, pero el lugar de acción es diferente. Si un fármaco
se une a uno de los lugares alternativos y facilita la aper-
tura de un canal iónico, se dice que es un agonista indi-
recto (véase la figura 4.6).
En el capítulo 2 se vio que las membranas presináp-
ticas de algunas neuronas tienen autorreceptores que regu-
lan la cantidad de neurotransmisor que es liberado. Como
la estimulación de estos autorreceptores origina una dis-
minución en la cantidad de neurotransmisor que se libera,
los fármacos que activan selectivamente los receptores
presinápticos actúan como antagonistas. Los fármacos que
bloquean los autorreceptores presinápticos tienen el efecto
opuesto: incrementan la liberación del neurotransmisor,
actuando como agonistas (véanse los pasos 8 y 9 de la fi-
gura 4.5).
También se vio en el capítulo 2 que algunos termina-
les forman sinapsis axoaxónicas (sinapsis entre dos botones
terminales axónicos). La activación del primer terminal ori-
gina la inhibición o activación presináptica del segundo. El
segundo terminal contiene heterorreceptores presináp-
ticos que son sensibles al neurotransmisor liberado por el
primero. (Auto significa «uno mismo», mientras que hetero
significa «el otro».) Los heterorreceptores presinápticos que
producen inhibición presináptica lo hacen inhibiendo la
liberación del neurotransmisor. Por el contrario, los hete-
rorreceptores presinápticos responsables de la facilitación
presináptica facilitan la liberación del neurotransmisor. Por
tanto, habrá fármacos que bloqueen o faciliten los proce-
sos de inhibición o facilitación presináptica, dependiendo
de su capacidad para activar o bloquear los heterorrecep-
tores presinápticos (véase la figura 4.7).
Finalmente (sí, éste es el último lugar de acción que se
describirá en este apartado) se recordará del capítulo 2,
que los autorreceptores se localizan también en las dendri-
tas de algunas neuronas. Cuando estas neuronas se activan,
sus dendritas, como lo hacen los botones terminales, libe-
118 Capítulo 4: Psicofarmacología
bloqueante de receptor Fármaco que uniéndose a un receptor no lo
activa, evitando que el ligando natural se una al receptor.
antagonista directo Sinónimo de bloqueante de receptor.
unión no competitiva Unión de un fármaco a un lugar de un
receptor que no interfiere en el lugar de unión del ligando principal.
antagonista indirecto Fármaco que se une a un lugar de unión en un
receptor, interfiriendo en las acciones de este receptor pero no en el
lugar de unión del ligando principal.
agonista indirecto Fármaco que, al ligarse a un lugar de unión de un
receptor, facilita las acciones de éste sin interferir en el lugar de
unión del ligando principal.
heterorreceptor presináptico Receptor localizado en la membrana
de un botón terminal que recibe información de otro botón terminal
a través de una sinapsis axoaxónica. Este receptor se une al
neurotransmisor liberado por el botón terminal presináptico.
Lugar de fijación del
neurotransmisor
Fármaco
Fármaco
Fármaco Fármaco
Unión
competitiva
Unión no
competitiva
Lugar de
fijación del
neurotransmisor
Antagonista
indirecto
Agonista
indirecto
Antagonista
directo
Agonista
directo
(
a
) (
b
)
Neuro-
transmisor
Neuro-
transmisor
figura 4.6
Acciones de los fármacos en los lugares de unión existentes en los receptores.
(a) Unión competitiva. Los fármacos agonistas y antagonistas directos actúan
directamente en el lugar de unión del neurotransmisor. (b) Unión no competitiva.
Los agonistas y antagonistas indirectos actúan en un lugar de unión distinto y
modifican los efectos de los neurotransmisores sobre la apertura del canal iónico.
CARLSON-04 10/8/2005 07:56 Página 118
ran neurotransmisores. El neurotransmisor liberado por las
dendritas estimula a los autorreceptores localizados en esas
mismas dendritas, inhibiendo la frecuencia de descarga de
disparo neuronal al originar hiperpolarizacion. Este meca-
nismo tiene un efecto regulador, al evitar que las neuronas
se activen en exceso. Por tanto, los fármacos que se unan y
activen a un autorreceptor dendrítico funcionarán como
antagonistas. Aquellos que se unan y bloqueen a un auto-
rreceptor dendrítico funcionaran como agonistas al evitar la
hiperpolarización inhibitoria (véase la figura 4.8).
Como el lector ciertamente se habrá dado cuenta, los
efectos de un fármaco que se une a un determinado tipo de
receptor pueden ser muy complejos. Estos efectos dependen
de la localización del receptor, de las acciones normales de
éste, y de si el fármaco activa o bloquea al receptor.
Efectos sobre la recaptación
o la degradación de los
neurotransmisores
El paso siguiente a la estimulación de los receptores
es la finalización del potencial postsináptico. Para ello
actúan dos procesos: las moléculas del neurotransmisor
se incorporan de nuevo a los botones terminales gracias
al proceso de recaptación, o son destruidas por una
enzima. Hay fármacos que pueden interferir en cada
uno de estos procesos. En el primer caso, las moléculas
del fármaco se pueden unir a las moléculas transporta-
doras responsables de la recaptación e inactivarlas, blo-
queando por tanto este proceso. En el segundo caso, las
moléculas del fármaco se unen con la enzima que
degrada habitualmente al neurotransmisor, evitando la
acción de las enzimas. El principal ejemplo de estas enzi-
mas es la acetilcolinesterasa, la enzima que degrada la
acetilcolina. Dado que ambos tipos de fármacos prolon-
gan la presencia del neurotransmisor en el espacio sináp-
tico (y por tanto en un lugar desde donde pueden estimular
a los receptores postsinápticos), su actuación será simi-
lar a la de los agonistas (véanse los pasos 10 y 11 de la
figura 4.5).
Lugares de acción de los fármacos 119
Moléculas del fármaco
activando a los
heterorreceptores
presinápticos
Heterorreceptor
presináptico
Inhibición
presináptica: se
inhibe la apertura
de los canales
de calcio
Vesícula
sináptica
Botón terminal
presináptico
Botón terminal
presináptico
Los canales de calcio tienen
que abrirse para que se
libere el neurotransmisor
Receptor
postsináptico
Facilitación
presináptica:
se facilita la
apertura
de los canales
de calcio
figura 4.7
Heteroreceptores presinápticos. La facilitación presináptica
se origina por la activación de receptores que facilitan la
apertura de canales iónicos para calcio situados cerca de la
zona activa del botón postsináptico, lo que promueve la
liberación del neurotransmisor. La inhibición presináptica
se origina por la activación de receptores que inhiben la
apertura de dichos canales de calcio.
Molécula de
neurotransmisor
liberada por la
dentrita cuando
se activa la neurona
Cuerpo celular
Núcleo
Autorreceptor
dentrítico
La activación de los
autorreceptores dentríticos
producen una hiperpolación
figura 4.8
Autorreceptores dendríticos. Las dendritas de ciertas
neuronas liberan neurotransmisores cuando la célula se
activa. La activación de autorreceptores dendríticos por el
neurotransmisor (o por un fármaco que active dichos
receptores) hiperpolariza la membrana, reduciendo la
frecuencia de descarga de la neurona. El bloqueo de los
autorreceptores dendríticos por un fármaco impide este
efecto.
CARLSON-04 10/8/2005 07:56 Página 119
r esumen
intermedio
Lugares de acción de los fármacos
Los procesos de transmisión sináptica incluyen la síntesis del
neurotransmisor, su almacenamiento en vesículas sinápti-
cas, su liberación en el espacio sináptico, su interacción con
receptores postsinápticos y la subsiguiente apertura de cana-
les iónicos en la membrana postsináptica. Las acciones del
neurotransmisor finalizarán gracias a los procesos de recap-
tación por el botón terminal o, en el caso de la acetilcolina,
por inactivación enzimática.
Cada uno de estos pasos, necesarios para la transmisión
sináptica, puede ser interferido mediante el uso de fármacos
que actúen como antagonistas, y algunos de ellos mediante
fármacos que actúan como agonistas. Así, habrá fármacos que
aumenten la cantidad de precursores disponibles, que blo-
queen una enzima biosintética, que impidan el almacena-
miento de un neurotransmisor en una vesícula sináptica, que
estimulen o bloqueen la liberación de neurotransmisores,
que estimulen o bloqueen a los receptores presinápticos o
postsinápticos, que retarden los procesos de recaptación o
que inactiven a las enzimas que degradan al neurotransmi-
sor. Un fármaco que active un receptor postsináptico actúa
como un agonista, mientras que otro que active autorrecep-
tores dendríticos o presinápticos actúa como una antagonista.
Un fármaco que bloquea los receptores postsinápticos fun-
ciona como un antagonista, mientras otro que bloquee los
autorreceptores actúa como un agonista. Un fármaco que
active o bloquee los heterorreceptores presinápticos actuará
como un agonista o un antagonista en dependencia del papel
de estos heterorreceptores en los procesos de inhibición o
facilitación presináptica.
Neurotransmisores y
neuromoduladores
Ya que los neurotransmisores ejercen en general dos
efectos sobre las membranas postsinápticas —despolari-
zación (potenciales excitatorios postsinápticos PEPS) o
hiperpolarización (potenciales inhibitorios postsinápticos
(PIPS)— uno podría esperar que podría haber dos tipos
de neurotransmisores, excitatorios e inhibitorios. Sin
embargo, existen muchos tipos diferentes —al menos
varias docenas—. En el encéfalo, la mayor parte de la
comunicación sináptica se logra a través de dos neuro-
transmisores: uno con efectos excitatorios (glutamato) y
uno con efectos inhibitorios (GABA). (Otro neurotrans-
misor inhibitorio, la glicina, se encuentra en la médula
espinal y en la parte inferior del tronco del encéfalo). La
mayoría de la actividad de los circuitos locales de neu-
ronas implica el equilibrio entre los efectos excitatorios
e inhibitorios de estos productos químicos, los cuales son
los responsables de la mayor parte de la información
transmitida de un lugar a otro en el encéfalo. De hecho,
probablemente no hay neuronas en el encéfalo que no
reciban estímulos excitatorios de los botones terminales
secretores de glutamato, o estímulos inhibitorios de las
neuronas que segregan tanto GABA como glicina. Y con
la excepción de las neuronas que detectan estímulos dolo-
rosos, todos los órganos sensoriales transmiten informa-
ción al encéfalo a través de los axones cuyos terminales
liberan glutamato. (Las neuronas que detectan el dolor
segregan un péptido.)
¿Qué es lo que hacen los otros neurotransmisores? En
general, tienen más bien efectos moduladores que efectos
de transmisión de información. Es decir, la liberación de
otros neurotransmisores distintos al glutamato o el GABA
tiende a activar o inhibir circuitos enteros de neuronas
involucrados en funciones cerebrales determinadas. Por
ejemplo, la secreción de acetilcolina activa la corteza cere-
bral y facilita el aprendizaje, pero la información que es
aprendida y recordada se transmite por neuronas que
segregan glutamato y GABA. La secreción de noradre-
nalina aumenta el nivel de vigilancia y refuerza la pronti-
tud para actuar cuando se detecta una señal. La secreción
de serotonina suprime ciertos tipos de conductas típicas
de especie y reduce la probabilidad de que el animal actúe
impulsivamente. La secreción de dopamina en algunas
regiones del encéfalo generalmente activa los movimien-
tos voluntarios, pero no especifica qué movimientos ocu-
rrirán. En otras regiones, la secreción de dopamina
refuerza la conducta que se está desarrollando y aumenta
la probabilidad de que vuelva a repetirse. Ya que deter-
minados compuestos pueden afectar selectivamente a neu-
ronas que segregan determinados neurotransmisores,
dichos compuestos pueden tener efectos específicos sobre
el comportamiento.
En este apartado se presentan los neurotransmisores
más importantes, se discuten algunas de sus funciones
comportamentales y se describen los compuestos que inte-
ractúan con ellos. Como se vio en la sección previa de este
capítulo, los compuestos tienen varios lugares de acción
diferentes. Afortunadamente para su capacidad de pro-
cesamiento de información (y quizás, para su salud), no
todos los tipos de neuronas están afectadas por todos los
tipos de compuestos. Como se verá, esto todavía deja un
buen número de compuestos por mencionar con su nom-
bre. Obviamente, algunos son más importantes que otros.
Aquellos cuyos efectos se describen con más detalle son
más importantes que aquellos que se mencionan de paso.
Si se quiere saber más sobre estos compuestos (y muchos
otros), se debería consultar un texto de psicofarmacología
actualizado.
120 Capítulo 4: Psicofarmacología
CARLSON-04 10/8/2005 07:56 Página 120
Acetilcolina
La acetilcolina es el principal neurotransmisor secre-
tado por los axones eferentes del sistema nervioso central.
Todos los movimientos musculares se logran por la libe-
ración de acetilcolina, y la ACh se encuentra también en
los ganglios del sistema nervioso neurovegetativo y en los
órganos de actuación («diana») de la rama parasimpática
del SNA. Ya que la acetilcolina se encuentra fuera del sis-
tema nervioso central en localizaciones que son fáciles de
estudiar, este neurotransmisor fue el primero en descu-
brirse, y ha recibido mucha atención de los neurocientífi-
cos. Véamos algo de terminología: se dice que estas
sinapsis son colinérgicas. Ergon es la palabra griega para refe-
rirse a «trabajo». Por lo tanto, las sinapsis dopaminérgicas
liberan dopamina, las sinapsis serotoninérgicas liberan sero-
tonina, y así sucesivamente.
Los axones y botones terminales de las neuronas coli-
nérgicas están ampliamente distribuidos por el encéfalo.
Tres sistemas han recibido la mayor atención por parte de
los neurocientíficos: aquellos que se originan en la región
dorsolateral de la protuberancia, los del prosencéfalo basal
los del septum medial. Los efectos de la liberación de ACh
en el encéfalo son generalmente facilitadores. Las neuro-
nas colinérgicas localizadas en la protuberancia dorso-
lateral son responsables de producir muchas de las
características del sueño REM (la fase del sueño durante
la que se sueña). Aquellas localizadas en el prosencéfalo
basal están implicadas en la activación de la corteza cere-
bral y en la facilitación del aprendizaje, especialmente el
aprendizaje perceptual. Las localizadas en el septum medial
controlan los ritmos eléctrofisiológicos del hipocampo y
modulan sus funciones, que incluyen la formación de
determinados tipos de memoria. Estas funciones de las
neuronas colinérgicas se describe con más detalle en los
capítulos 9 y 14.
La figura 4.9 muestra una visión esquemática sagital
media del encéfalo de rata. En ella se indican los lugares
más importantes de los cuerpos celulares colinérgicos y las
regiones a las que llegan las ramas de sus axones. En esta
figura se representa un encéfalo de rata, ya que la mayor
parte de los estudios de marcado neuroanatómicos se han
realizado en ratas. Presumiblemente, la localización y pro-
yecciones de las neuronas colinérgicas en el encéfalo
humano se parece a aquellas encontradas en el encéfalo de
rata, pero aún no se sabe con certeza. Los métodos utiliza-
dos para trazar sistemas particulares de neuronas en el encé-
falo, y la dificultad en realizar tales estudios en el encéfalo
humano se describen en el capítulo 5 (véase la figura 4.9).
La acetilcolina está compuesta por dos componentes:
la colina, una sustancia derivada del desglose de los lípi-
dos, y el acetato, el anión que se encuentra en el vinagre,
Neurotransmisores y neuromoduladores 121
Núcleos laterodorsal
y pedúnculopontino
del tegmentum
(puente dorsolateral)
Neocorteza
Corteza
cingulada
Bulbo
olfatorio
Septum
medial
Núcleo caudado,
putamen y núcleo
accumbens
(contienen interneuronas)
Núcleo
de la base
(prosencéfalo
basal)
Amígdala
Hipotálamo
lateral
Hipocampo
Habénula
medial
Tálamo
Sustancia
negra
Formación
reticular
pontina
Núcleos
del rafe
Tectum
Núcleos
cerebelosos
profundos
Locus
coeruleus
Núcleos
vestibulares
Formación
reticular
bulbar
Dorsal
figura 4.9
Esquema de una sección sagital media del encéfalo de rata, mostrando las localizaciones de los
principales grupos de neuronas colinérgicas y la distribución de sus axones y botones terminales.
(Modificado de Wolf, 1991.)
CARLSON-04 10/8/2005 07:56 Página 121
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