Biosíntesis de Ácidos grasos
Los lípidos realizan diversas funciones celulares, aparte de constituir la mayor
fuente de energía almacenada para nuestro cuerpo, son constituyentes principales
de las membranas biológicas. La capacidad para la síntesis de diversos lípidos es
esencial para todos los organismos. Los animales no pueden convertir los ácidos
grasos en glucosa.
Si bien esta ruta se da en la mayoría de las células, el hígado es el principal sitio de
esta vía metabólica.
Las secuencias de reacciones que constituyen esta vía son de tipo anabólico, es
decir son endergónicas y reductoras. Utilizan ATP como fuente de energía
metabólica y un transportador electrónico reducido siendo el NADPH.
Cabe comentar que la oxidación de ácidos grasos y su síntesis se realizan en vías
diferentes, operadas por enzimas diferentes y en distintos organelos en la célula.
Como también participa un precursor, un intermediario activo de tres carbonos
llamado Malonil-CoA que no interviene en la degradación de ácidos grasos.
Todos los intermediarios de la síntesis se activan por la unión a la proteína
transportadora de acilos.
El Malonil-CoA se forma a partir de Acetil-CoA y bicarbonato (HCO3-) que es un
proceso irreversible limitante catalizado por la Acetil-CoA carboxilasa (ACC) que
contiene un grupo prostético de biotina, por lo que si no hay Malonil-CoA como
intermediario activado no hay síntesis. Utiliza ATP y CO2 también.
La síntesis de ácidos grasos se lleva a cabo mediante una secuencia de reacciones
repetidas constantemente en el citosol, en todos los organismos las cadenas
carbonadas largas de los ácidos grasos se dan en cuatro reacciones, catalizadas
por un sistema de complejo con actividades multienzimaticas grande llamado Ácido
graso sintasa.
Un grupo acilo saturado formado en este conjunto de reacciones constituye el
sustrato de la siguiente condensación con un grupo Manolino activado. En cada
paso a través del ciclo la cadena ácido graso se alarga dos carbonos.
Los intermediarios están unidos en la síntesis a una proteína transportadora de
acilos (ACP) que tienen como grupo prostético a la fosfopanteteína y actúa como
“brazo oscilante” durante la síntesis. Interviene en la vía en dos ocasiones, a través
de las actividades Acetil-CoA transacilasa y Malonil-CoA transacilasa.
Se pueden sintetizar ácidos grasos en el riñón, cerebro, hígado y tejido adiposo y
las enzimas necesarias para la síntesis la encontraremos en el citosol de las células
de estos órganos y tejidos.
Los ácidos grasos son cadenas de carbono con un grupo carboxilo en el carbono
n°1 por ello es que para sintetizarlos necesitamos una fuente de carbonos siendo el
Acetil-CoA.
Al consumir alimentos ricos en carbohidratos estos son digeridos y absorbidos por
las células de nuestro intestino aumentando la concentración de glucosa en sangre,
lo cual desencadena la secreción de insulina por parte del páncreas.
La insulina efectuará la captación de glucosa por las células, por lo que la glucosa
dentro de la célula ingresa en vías metabólicas oxidativas (glucólisis, ciclo de Krebs,
cadena transportadora de electrones) con el fin de generar energía estimulada por
la presencia de insulina generando un aumento de el ATP intracelular.
La célula al presentir y darse cuenta que aumentó la cantidad de energía inhibe las
vías oxidativas. Sin embargo se generará una acumulación de Acetil-CoA dentro de
la mitocondria, que va a ser transportado hacia el citosol por la lanzadera de
citrato-malato y una vez en el citosol este Acetil-CoA puede ser utilizado para la
síntesis de ácidos grasos, ya que las enzimas necesarias para la misma se
encuentran allí.
Lanzadera citrato-malato:
En eucariotas, todo el Acetil-CoA utilizado en la síntesis de ácidos grasos se
encuentra formado en la mitocondria, luego de pasadas las vías de glucólisis y la
PDH como también el catabolismo de los esqueletos carbonados de los
aminoácidos. No contamos el Acetil-CoA que es producido por la β-oxidación por el
hecho de que es una cantidad despreciable y que cuando se está en proceso de
síntesis ambas rutas no pueden trabajar al mismo tiempo.
Debido a que la membrana mitocondrial interna es impermeable al Acetil-CoA y que
para la síntesis necesito Acetil-CoA citosólico por lo que tenemos un problema de
localización celular. Para eso existe la lanzadera de citrato que su mecanismo
proporciona sacar el Acetil-CoA de la mitocondria y llevarlo al citosol y funciona de
la siguiente manera.
El Acetil-Coa reacciona con el Oxalacetato y se transforma en citrato, por acción de
la enzima citrato sintasa, que puede salir de la mitocondria por transportadores
específicos para él. La membrana mitocondrial externa es permeable para todos
estos compuestos.
El citrato en el citosol libera el Acetil-CoA y vuelve a transformarse en Oxalacetato
en una reacción que utiliza ATP catalizada por la citrato liasa.
Ahora este Acetil-CoA que se genero puede ser utilizado para la síntesis de ácidos
grasos por las enzimas de la síntesis de ácidos grasos.
Por otro lado, el Oxalacetato no puede atravesar la membrana interna de la
mitocondria ya que en ella no hay transportadores de oxalacetato, por lo que la
enzima malato deshidrogenasa presente en el citosol transforma este oxalacetato
en malato, que puede utilizar el transportador de malato para ingresar a la
mitocondria y volver a ser oxalacetato por la malato deshidrogenasa mitocondrial.
Todo el Malato es utilizado para la reducción de NADP+ necesaria para la
biosíntesis de ácidos grasos.
Para esto actúa la enzima málica, que es una de las que cataliza una de las
reacciones anapleróticas, que transforma malato en piruvato generando poder
reductor. El piruvato puede entrar a la mitocondria mediante un transportador
destinado para el mismo y ser transformado en oxalacetato por acción de la piruvato
carboxilasa a costa de utilizar ATP.
El resultado de esta lanzadera es doble, es proporcionar Acetil-CoA para la síntesis
y proporcionar Acetil-CoA y a su vez poder reductor en caso de escasez.
Fuentes de poder reductor:
La síntesis de ácidos grasos tiene lugar en el compartimiento en el que se puede
obtener NADPH para la síntesis reductora.
La producción de poder reductor se da en dos rutas.
Proteína transportadora de acilos (ACP)
Su grupo sulfhidrilo (-SH) es el sitio de
entrada de grupos manolinos durante
la síntesis de ácidos grasos.
La ACP interviene en la síntesis
mediante los activadores de Acetil-CoA
transacilasa y Manolin-CoA
transacilasa.
Su grupo prostético forma parte de ella
pero no está formado por aminoácidos.
Este grupo en particular une los ácidos
grasos mientras van alargando su
cadena y los va llevando desde una
reacción a la otra durante la síntesis.
Ácido graso sintasa
La ácido graso sintasa es la enzima que cataliza la síntesis de ácidos grasos. Esta
enzima es una proteína multifuncional que posee siete sitios activos diferentes para
reacciones distintas que se encuentran en dominios separados de la proteína, esto
quiere decir que se encuentran en diferentes zonas de la enzima.
Esta enzima posee dos grupos tiol (o sulfhidrilo -SH) uno en el dominio con actividad
sintasa y el otro en la proteína portadora de acilos. Los intermediarios de la síntesis
de ácidos grasos permanecen siempre unidos a la Ácido graso sintasa por algúno
de estos grupos tiol.
Pasos en la ruta de la Síntesis de Ácidos Grasos:
La síntesis de ácidos grasos consta de cuatro reacciones:
Lo primero que debe hacerse para iniciar la síntesis es cargarse los grupos Tiol con
los grupos acilos correctos.
En primer lugar se va a transferir el grupo acilo desde el Acetil-CoA al grupo Tiol
presente en el dominio Sintasa, esto se encuentra catalizado por el dominio
Transfersa de la ácido graso sintasa.
A continuación realizado por el mismo dominio, se va a transferir el grupo Manolino
sintetizado del Manolin-CoA al Tiol de la ACP.
CONDENSACIÓN→El siguiente paso es
una reacción de condensación catalizada
por el dominio Sintasa donde se transfiere
el grupo acetilo al manolino que se
encuentra unido al grupo Tiol de la ACP
liberándose de esta manera CO2.
REDUCCIÓN→Se reduce este grupo carbonilo
transformándose en un grupo hidroxilo, la cual está
catalizado por el dominio Reductasa y en ella es
necesaria NADPH.
DESHIDRATACIÓN→Como acto siguiente se elimina una molécula de agua por el
dominio con actividad deshidratasa, generando de esta manera un doble enlace
entre el carbono n°2 y el n°3.
REDUCCIÓN→Finalmente el
doble enlace se reduce
pasando a ser un enlace
simple por otro dominio
Reductasa con gasto de
NADPH.
Por último este intermediario
generado hasta el momento
se transfiere al grupo Tiol del
dominio Sintasa y un nuevo
Manolin-CoA puede venir y
unirse al grupo Tiol de la ACP
para comenzar nuevamente
el ciclo de cuatro reacciones
hasta generar un ácido graso
de 16 carbonos mediante el
agregado de 2 carbonos
sucesivamente.
Luego de 7 ciclos de estas cuatro reacciones se genera un ácido graso saturado de
16 carbonos que todavía permanece unido a la ACP y en este momento es cuando
se detiene la síntesis.
El Palmitato se libera de la proteína portadora de acilos por mediante una hidrólisis
del dominio Tioesterasa de la Ácido graso sintasa.
Reacción global de la Síntesis de ácidos grasos:
8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+ → palmitato(16 C) + 8 CoA + 6 H2O + /
ADP + 7 Pi + 14 NADP+
Durante la biosíntesis de ácidos grasos obtenemos al palmitato (16:0) que es un
ácido graso de 16 carbonos y ningún doble enlace.
El palmitato es el precursor del estearato y otros ácidos grasos de cadena más
larga, así como de los ácidos grasos monoinsaturados palmitoleato y oleato. Puede
ser alargado para formar incluso ácidos grasos de cadenas más largas mediante
adiciones sucesivas de grupos acetilo, por acción del sistema de alargamiento de
ácidos grasos presentes en el retículo endoplasmático liso y en la mitocondria.
El palmitato y el estearato son los precursores de los ácidos grasos
monoinsaturados más abundantes en los tejidos animales, el palmitoleato y el
oleato. Estos ácidos grasos tienen un único doble enlace en C9 y C10. El doble
enlace es introducido en la cadena del ácido graso mediante acción de ácido graso
desaturasa y agrega un doble enlace en el ácido graso gracias a una reacción de
oxidación.
Los hepatocitos de los animales mamíferos pueden introducir dobles enlaces hasta
el carbono n°9 pero no pueden introducir dobles enlaces adicionales entre el
carbono n°10 hasta el final de la cadena carbonada, porque no tenemos las enzimas
necesarias. Es justamente por esto que hay ácidos grasos que los mamíferos no
podemos sintetizar y debemos incorporarlos en la dieta, recibiendo el nombre de
ácidos grasos esenciales, tales como el Linoleato y el Linolenato.
La ácido graso desaturasa utiliza dos sustratos que se oxidan al mismo tiempo, por
un lado el NADPH y por el otro el ácido graso.
En esta reacción también debe participar el oxígeno. Los electrones obtenidos del
NADPH van viajar, pasar por un FADH2 y el citocromo B5 y van a llegar al oxígeno
que va a ser el encargado de oxidar al ácido graso y formar una insaturación en ese
ácido graso.
Regulació d l síntesi d ácid gras
El Malonil-CoA es un intermediario de 3 carbonos participa en la síntesis de ácidos
grasos.
Lo primero que debe suceder es la producción para la biosíntesis de ácidos grasos
es la producción de Malonil-CoA a partir de Acetil-CoA
En esta reacción se transfiere el grupo carboxilo del bicarbonato al Acetil-CoA para
generar Malonil-CoA.
Esta reacción es el paso
limitante de la velocidad de
la biosíntesis, la ACC es
un punto importante de la
regulación, es por eso que
el Palmitoil-CoA que es el
principal producto de la
biosíntesis de ácidos
grasos inhibe a esta
enzima mediante la
retroalimentación negativa.
Esta ruta presenta como
principal punto regulador a
la Acetil-CoA carboxilasa
(ACC) que cataliza la
transformación de
Acetil-CoA a Malonil-CoA,
mientras que el Citrato
actúa como modulador
alostérico positivo.
El Citrato desempeña un
papel central desde la oxidación, o sea desde el consumo del combustible
metabólico hacia su almacenamiento en forma de ácidos grasos.
Cuando existe un aumento en las concentraciones mitocondriales del ATP y de
Acetil-CoA, el citrato es transportado fuera de la mitocondria donde se convierte
tanto en un precursor de Acetil-CoA citosólico como una señal de activador
alostérico de la Acetil-CoA carboxilasa. Al mismo tiempo, el citrato inhibe
alostéricamente a la Fosfofructoquinasa-1 inhibiendo la glucólisis.
Biosíntesis de Triacilgliceroles (TAG):
La mayor parte de los ácidos grasos sintetizados o ingeridos tienen uno de los dos
siguientes destinos:
-Incorporarse en triacilgliceroles para el almacenamiento de energía metabólica
-Incorporación en los fosfolípidos que son componentes de las membranas
Son una forma de almacenamiento de ácidos grasos (energía) para poder utilizarlas
cuando se las requiera.
Es una forma de almacenamiento muy eficiente en comparación con el glucógeno
ya que este último se tiene que almacenar hidratado.
Los ácidos grasos se almacenan y son transportados en forma de TAG.
Como dice su nombre, los triacilglicéridos consisten en una molécula que presenta
un glicerol y tres ácidos grasos esterificados, estas moléculas se pueden almacenar
en forma de gotículas lipídicas.
Este comportamiento se encuentra sumamente desarrollado en el tejido adiposo.
Los triacilglicéridos se sintetizan en el retículo endoplasmático de los hepatocitos y
tejido adiposo.
El hígado puede enviar estos TAG a través de la VLDL.
El primer paso en la síntesis de triacilgliceroles es que se forman por la reacción de
dos moléculas de acil graso-CoA con Glicerol-3P (que proviene de la glucólisis) para
dar lugar a el ácido fosfatídico que es el principal precursor de Triacilgliceroles y
Fosfolípidos.
Los precursores para los TAG son de dos tipos, mediante la primera opción la vía
del Glicerol 3P que proviene del glicerol en el caso de riñón y hígado, y de el
dihidroxiacetona fosfato en el caso de los hígado, riñón y tejido adiposo. Como
segunda opción, los ácidos grasos activados (poseen un CoA) mediante una
reacción de esterificación catalizada por la enzima acil-transferasa.
En la biosíntesis de fosfolípidos los diacilgliceroles son los principales precursores
de los glicerofosfolípidos.
Hay dos clases importantes de fosfolípidos, los glicerofosfolípidos y los
esfingolípidos.
Podemos formar muchos tipos de fosfolípidos diferentes al combinar diversos ácidos
grasos y grupos de cabezas polares con los armazones del glicerol.
A partir del ácido fosfatídico que es un intermediario que puede tener como
destino la síntesis de TAG o de fosfolípidos, como los Glicerofosfolípidos.
Regulación hormonal de los TAG
La degradación y la síntesis de triacilgliceroles se encuentra regulada por
mecanismos hormonales.
Actuando las ya conocidas hormonas insulina, glucagón y adrenalina.
Inun: promueve la síntesis de triacilgliceroles generalmente a partir de glúcidos,
para poder eliminar el exceso de glucosa en sangre.
Gluón Arena: estimulan la liberación de triacilgliceroles por parte del
tejido adiposo, para poder satisfacer las necesidades energéticas de los tejidos en
donde los ácidos grasos son oxidados.
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