Artículo de revisión
Inmunopatología de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Inmunopatología de la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica
Nora Ernestina Martínez-Aguilar,1María Eugenia Vargas Camaño,2Rogelio Ramsés Hernández-Pliego,3
Genny Margarita Chaia-Semerena,4María del Rosario Pérez-Chavira5
Resumen
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una afección común, prevenible y tratable que tiene
una fisiopatología compleja y un proceso inmunopatológico aún más complejo. El propósito de esta revisión
fue analizar los aspectos inmunopatológicos de la EPOC, lo que se abordó realizando una búsqueda
bibliográfica de los documentos más relevantes indexados en la base de datos PubMed durante los últimos 10
años. Se pueden extraer diferentes conclusiones: en la inmunopatología de la EPOC existen cambios
inflamatorios inmunológicos y no inmunológicos con desequilibrio del estrés oxidativo, existen alteraciones
en la relación proteasa/antiproteasa causadas por defectos genéticos y epigenéticoambientales directos e
indirectos; La EPOC produce daño tisular irreversible e inflamación crónica con alteración de la reparación
tisular, lo que induce obstrucción crónica de la vía aérea, bronquitis y daño sistémico. Las comorbilidades
resultantes más comunes incluyen enfermedad cardiovascular, síndrome metabólico, osteoporosis,
depresión, disfunción musculoesquelética, aumento de la edad biológica, cáncer de pulmón y otros tipos de
neoplasias malignas. En la concepción de la EPOC es indispensable reconocer que es una enfermedad no
transmisible y prevenible.
Palabras clave:Afección pulmonar obstructiva crónica; Inflamación
Este artículo debe citarse como:Martínez-Aguilar NE, Vargas-Camaño ME, Hernández-Pliego RR, Chaia-Semerena
GM, Pérez-Chavira MR. Inmunopatología de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Rev Alert Mex.
2017;64(3):327-346
1Centro Médico Coyoacán, Servicio de Pediatría, Inmunología
Clínica y Alergia. Ciudad de México, México
2Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del
Estado, Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, Inmunología
Clínica y Alergia. Ciudad de México, México
3Astra-Zeneca, Neumología, Investigación Clínica. Ciudad de
México, México
4Astra-Zeneca, Inmunología Clínica y Alergia. Ciudad de México,
México
5Práctica privada. Ciudad de México, México
Correspondencia: Nora Ernestina Martínez-Aguilar.
Recibido: 2017-03-07
Aceptado: 2017-06-17
http://www.revistaalergia.mx
Rev Alert Mex. 2017;64(3):327-346
327
Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.com
Martínez-Aguilar NE
y otros
. Inmunopatología de la EPOC
Resumen
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad común, prevenible y
tratable que presenta una fisiopatología compleja y un proceso inmunopatológico aún más
complicado. El objetivo de esta revisión fue analizar los aspectos inmunopatológicos de la EPOC,
para lo cual se llevó a una cabo una pesquisa bibliográfica de los documentos más relevantes
indexados en la base de datos PubMed durante los últimos 10 años. Diversos aspectos pueden
concluirse: en la inmunopatología de la EPOC existen cambios inflamatorios, inmunosupresores
y no inmunosupresores con un desequilibrio en el estrés oxidativo, así como alteraciones en la
relación proteasas/antiproteasas debidas a efectos genéticos, epigenéticos, ambientales directos
e indirectos. La EPOC produce daño tisular irreversible e inflamación crónica con problemas de
reparación tisular que inducen obstrucción crónica de la vía aérea, bronquitis, enfisema y daño
sistémico. Las comorbilidades resultaron más comunes son enfermedad cardiovascular,
síndrome metabólico, osteoporosis, depresión, disfunción muscular esquelética, incremento de
la edad biológica, cáncer pulmonar y otros tipos de neoplasias. En la concepción de la EPOC es
indispensable reconocer que es una enfermedad no transmisible y prevenible.
Palabras clave:Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; inflamación
Abreviaturas y siglas
INFγ, interferón-γ
L, linfocitos
LMP, proteína de baja masa molecular
LPS, lipopolisacáridos
MHC-I, complejo mayor de histocompatibilidad I
MMP, metaloproteinasas de matriz
MP, micropartículas
NO, óxido nítrico
OX40L, ligando OX40
PAMP, patrones moleculares asociados con patógenos PD-
L1, ligando-1 de muerte programada
PRR, receptores de reconocimiento de ROS
patogenos, especies reactivas de oxigeno
TGFβ, factor de crecimiento de transformante beta
TLR, receptores tipo Toll
TNFα, factor de necrosis tumoral alfa
Tregs, células T reguladoras
CSI, corticoides inhalados
CTGF, factor de crecimiento del tejido conectivo
DAMP, patrones moleculares asociados con daño
celular
DC, células dendríticas
DCm, células dendríticas mieloides DCp,
células dendríticas plasmacitoides EGF,
factor de crecimiento epidérmico EMP,
micropartículas endoteliales
EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica FEV ,
volumen espiratorio máximo en el primer segundo FOXP3,
factor forkhead box P3
FVC, capacidad vital forzada
GM-CSF, factores estimulantes de colonias de
granulocitos macrófagos
HDAC, histona desacetilasa
ILC2, las células linfoides innatas de tipo 2
1
Introducción
una de las principales causas de morbimortalidad.
Representa la tercera causa de mortalidad en el mundo
entre las enfermedades no transmisibles. Afecta
aproximadamente a 210 millones de personas. En
Latinoamérica se estima que el 13,6 % de las personas
mayores de 40 años la padecen. Esto implica una gran
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
es una enfermedad prevenible y tratable. Es uno de
los padecimientos pulmonares con mayor
repercusión en la salud a nivel mundial, por ser un
problema crónico discapacitante y por representar
328
Rev Alert Mex. 2017;64(3):327-346
http://www.revistaalergia.mx
Martínez-Aguilar NE
y otros
. Inmunopatología de la EPOC
carga económica a nivel individual, familiar, social e
institucional.1,2
El objetivo de esta revisión es analizar los aspectos
inmunopatológicos de la EPOC. Se encontraron 542
artículos en PubMed en los últimos 5 años, de los
cuales se seleccionaron los artículos que aportaron
datos novedosos en la inmunopatología de la EPOC, se
descartaron los repetitivos y se agregaron otros, que si
bien más antiguos, tenían relevancia para el tema .
gravedad y mortalidad de cada paciente en forma
individual.1
fisiopatología
La fisiopatología de la EPOC incluye cambios
inflamatorios, respuesta inmune inadecuada,
desequilibrio en el estrés oxidativo y de la relación
proteasas/ antiproteasas, reparación alterada de
tejidos, daño neurogénico, mecanismos de apoptosis,
catabolismo y senescencia anómalos. Estas
modificaciones han sido relacionadas con la interacción
del humo del cigarro, tóxicos o efectos ambientales,
aspectos individuales y genéticos-epigenéticos.
La limitación irreversible del flujo aéreo caracteriza
la obstrucción bronquial crónica, con reducción del
flujo espiratorio por cambios inflamatorios sistémicos,
fibrosis de la pared bronquial, alteraciones de las
secreciones y transporte de moco, aumento de la
resistencia de la vía aérea y repercusión en la vía aérea
pequeña (bronquitis crónica o bronquiolitis
obstructiva). Esto lleva a una pérdida de la retracción
elástica y de las fijaciones alveolares con destrucción
del parénquima y pérdida de las superficies de
intercambio gaseoso (enfisema). El enfisema solo
describe una fase y no todas las diferentes alteraciones
producidas en la EPOC, ya que la evolución de esta
enfermedad implica daño sistémico e, incluso, cáncer
(Figuras 1 y 2).1,2
Definición
La clasificación y concepto de la EPOC se
fundamenta en la gravedad de la limitación del flujo
aéreo evaluado por el nivel del volumen espiratorio
máximo en el primer segundo (FEV)
incompletamente reversible, en relación con la
capacidad vital forzada (FVC) que se expresa en
porcentajes: FEV / FVC < 70 %. La propuesta actual
se basa en los valores de FEV y la heterogeneidad en
las manifestaciones clínicas: disnea, exacerbaciones,
capacidad de ejercicio y calidad de vida.3,4
La EPOC se caracteriza por una limitación
progresiva al flujo aéreo, persistente y asociada con
una inflamación crónica aumentada y anómala de las
vías respiratorias y los pulmones como respuesta a
partículas nocivas o gases (biomasa). Las
exacerbaciones y comorbilidades contribuyen a la
1
1
1
Tabaquismo (+/-)/genética, epigenética/medio ambiente
EPOC
Obstruccion e
inflacion
de la via aerea
bronquitis
bronquiolitis
Enfisema
inflamación y daño
sistémicos
Figura 1. Horizonte clínico de la EPOC y resumen inmunopatológico. Respuesta inmune defectuoso, reparación de tejidos
alterados, radicales libres de oxígeno, micropartículas tóxicas, daño neurogénico, mecanismos de autoinmunidad no regulados,
mecanismos de apoptosis dañados, catabolismo y senescencia desregulados.
http://www.revistaalergia.mx
Rev Alert Mex. 2017;64(3):327-346
329
Cáncer
Martínez-Aguilar NE
y otros
. Inmunopatología de la EPOC
Bronquitis crónica
La presencia de tos y producción de esputo durante al
menos 3 meses en cada uno de 2 años consecutivos
sigue siendo un criterio útil para definir la bronquitis
crónica. Sin embargo, la tos crónica y la producción de
esputo son parte de la enfermedad independiente que
puede preceder o seguir el desarrollo de la limitación
del flujo aéreo y estar asociado con el desarrollo o
aceleración de la limitación del flujo aéreo fijo. En
estadios iniciales, la bronquitis también puede existir
en los pacientes con espirometría normal.1,5
El deterioro de la función pulmonar que se
produce en la EPOC se manifiesta espirométricamente
por declinación progresiva del FEV , de la relación FEV /
FVC y en la limitación del flujo aéreo, que se traducen
en inadecuado intercambio gaseoso y aumento de la
resistencia aérea. La hiperinflación reduce la capacidad
inspiratoria e incrementa la capacidad residual
funcional durante el ejercicio, produciendo incremento
en la disnea (disnea de esfuerzo) y limitación para el
ejercicio. producir
hipoxemia de las arteriolas pulmonares con evidencia
de disfunción endotelial asociada con cambios
estructurales que producen hipertrofia o hiperplasia
del músculo liso. La inflamación sistémica se refleja en
órganos como el corazón, sistema vascular, cerebro y
sistema muscular esquelético.1,2,6,7,8
La obstrucción de la mucosa de las vías respiratorias
en la bronquitis crónica se debe a varios factores:
• Las células ciliadas son destruidas por las
proteasas y por la lesión oxidativa, lo que resulta
en una falla de la mecánica mucociliar.
• Hipersecreción de mucina.
• El moco de las vías respiratorias es deshidratado
debido al humo, desencadenando diversas
reacciones con alta o baja expresión de diferentes
receptores regulatorios.
• La presencia de proteínas plasmáticas,
glucosaminoglicanos y proteoglicanos, ADN, lípidos,
células inflamatorias y patógenos en el moco que
cambian las propiedades biofísicas normales.9
1
1
factores individuales
Genéticos, epigenéticos, tipo de alimentación, sexo…
agentes nocivos
Irritantes, contaminantes, humo del cigarro, medio ambiente
PAMP
HÚMEDO
INFLAMACION
EMP ROS
1. Resolucion
8. Cáncer
obstruccion
bronquial
2. Inflamación eosinofílica
Overlap
7. Daño sistémico
6. Fibrosis
3. Bronquitis
EPOC
4. Enfisema
5. Inflamasoma/inmunoproteasoma
Figura 2. Inmunopatología de la EPOC. La respuesta inflamatoria pulmonar ante agentes irritantes depende de la interacción
multifactorial de elementos individuales, factores nocivos ambientales y genéticos. Puede seguir varios caminos en los que
intervienen diferentes mecanismos, desde la resolución del proceso inflamatorio hasta la evolución a una EPOC, pasando por
bronquitis, enfisema con repercusión sistémica o detonación de cáncer pulmonar u de otro tipo. EMP, micropartículas
endoteliales; PAMP, patrones moleculares asociados a patógenos; DAMP, patrones moleculares activados por daño celular; ROS,
radicales libres de oxígeno, estrés oxidativo.
330
Rev Alert Mex. 2017;64(3):327-346
http://www.revistaalergia.mx
Martínez-Aguilar NE
y otros
. Inmunopatología de la EPOC
Existe un incremento de las glándulas y células
secretoras en la submucosa, lo que produce
hipersecreción de moco. La composición del moco es
97 % agua y 3 % de sólidos (mucinas, sales, lípidos,
restos celulares y otras proteínas); sus características
específicas reológicas y viscoelásticas se deben a la
presencia de mucinas. Las mucinas MUC2, MUC5AC,
MUC5B, MUC6 y MUC8 tienen dominios ricos en
cisteína, que imparten las propiedades de un gel.
MUC5AC y MUC5B están expresadas en las vías
respiratorias como componentes clave del moco de la
vía aérea inferior.10,11,12
La hidratación del moco afecta sus propiedades
viscoelásticas, determinando la eficacia con que se
puede eliminar por la acción ciliar y la tos. El moco
saludable contiene 3 % de sólidos, con consistencia de
la clara del huevo. La hipersecreción de mucina o
desregulación del volumen del líquido superficial puede
aumentar la concentración de sólidos hasta el 15 %, lo
que resulta en moco muy viscoso y elástico que no se
elimina fácilmente. El moco en la mucosa deshidratada
se adhiere más fácilmente a la pared de la vía aérea. En
especial MUC5AC y MUC5B se incrementan en la
bronquitis crónica y se asocian con hipertrofia e
hiperplasia de las células de la mucosa, de las glándulas
submucosas y del epitelio respiratorio. La Obstrucción
del flujo aéreo en la EPOC está causada por lesiones de
la vía aérea pequeña, favoreciendo que el moco
intraluminal se incremente, relacionado con la
gravedad de la enfermedad. La bronquitis crónica es un
predictor de muerte ya que aumenta el riesgo de
neumonía y acelera la declinación de la función
pulmonar (Figura 3).10,11
en las vias respiratorias proximales; la conducción del
aire en la vía aérea pequeña representa menos del 10
% de la resistencia de las vías respiratorias.15
En estadios avanzados del enfisema se produce
una pérdida de la elasticidad alveolar. En fases iniciales
son más evidentes las anomalías bronquioalveolares y
la limitación crónica del flujo aéreo. La respuesta
inflamatoria crónica anómala, produce destrucción del
parénquima pulmonar y de su vasculatura,
interrumpiendo la reparación normal de los tejidos, con
fibrosis de la vía aérea pequeña y ruptura alveolar. El
enfisema pulmonar aparece conforme a la EPOC
avanza, en sujetos aún sin datos de obstrucción del
flujo aéreo (Figura 3).15,16
Desequilibrio en el estrés oxidativo
Fumar es uno de los principales factores de riesgo para
desarrollar EPOC y la principal fuente de agentes
oxidantes (de especies reactivas de oxígeno [ROS]) para
los expuestos ya que se destruyen compuestos volátiles
y semivolátiles; una bocanada puede contener 10
radicales libres en la fase de liquido condensado en
alquitran17y 10 en la fase de gas.15Se han identificado
numerosos compuestos oxidativos dentro de los 4000 a
7000 que constituyen el humo del cigarro. Los fenoles y
semiquinonas se encuentran entre los compuestos
formados por partículas, en la fase gaseosa se
encuentran los superóxidos (O−), epóxidos, peróxidos,
óxido nítrico (NO; 500-1000 ppm), dióxido de nitrógeno,
peroxinitritos (ONOO−) y peroxinitratos. Estas ROS
pueden dañar directamente las células, inactivar los
mecanismos de defensa e iniciar la inflamación,
incrementando el estrés oxidativo. Existe un
desequilibrio entre los agentes oxidantes y
antioxidantes, ocasionando la activación de cinasas y
de factores de transcripción, liberación de mediadores
inflamatorios, lesión celular y apoptosis. El estrés
oxidativo y ROS regulan los genes de mucina y la
metaplasia de las células mucosas.9
Además del cigarro, la contaminación del aire,
biomasa, polvo, humos, gases y el uso de pesticidas
agrícolas también producen grandes cantidades de
ROS, elevan los marcadores de estrés oxidativo y
reducen los antioxidantes endógenos.16,17
Enfisema
El enfisema es una ampliación anormal y permanente del
espacio aéreo distal a los bronquiolos terminales,
acompañado de la destrucción de sus paredes sin fibrosis
aparente. Resulta de la degradación proteolítica por
alteración del equilibrio de proteasas/antiproteasas,
destrucción de las paredes alveolares o falla de los
mecanismos de reparación, mantenimiento, apoptosis,
senescencia y autoinmunidad. La destrucción de la vía
aérea pequeña promueve la formación de enfisema al
favorecer la pérdida del soporte de los acinos distales y el
atrapamiento del aire.13,14
La vía aérea pequeña es la vía sin cartílago, con un
diámetro interno de < 2 mm. La mayor parte de la
resistencia al flujo aéreo en individuos sanos sucede
Subgrupos clínicos de la EPOC
Se han propuesto subgrupos clínicos de la EPOC con
base en datos clínicos, celularidad predominante y
respuesta al tratamiento:4
http://www.revistaalergia.mx
Rev Alert Mex. 2017;64(3):327-346
331
Martínez-Aguilar NE
y otros
. Inmunopatología de la EPOC
tratado con cirugia para reduccion del volumen
pulmonar y oxigenoterapia a largo plazo.
• Falla respiratoria tipo II:
se trata con ventilación
no invasiva.
• EPOC eosinofílica:
subgrupo controversial,
considerando que sea verdaderamente distinto
al asma; se incluye entre las patologías de
superposición con asma. Mejora con la
administración de esteroides.4
• EPOC por exposición a biomasa:
es comun en
mujeres. Se sugiere evitar fumar o remover la
exposición a la biomasa, al humo de leña o de
otros gases. La hiperreactividad bronquial es
una característica común y por ello también se
ha catalogado entre los síndromes superpuestos
entre asma y EPOC. La inflamación sistémica y
pulmonar es similar a la enfermedad inducida
por fumar, con menos enfisema y una lenta
disminución del FEV. El empleo de CSI puede ser
util.4
• Exacerbaciones frecuentes
: se define como tales la
presentación de más de 2 cuadros agudos al
año. Las opciones de tratamiento incluyen
broncodilatadores, betaagonistas-2 de acción
prolongada con corticosteroides inhalados (CSI),
antagonistas muscarínicos de acción
prolongada, roflumilast y azitromicina.4
• Bronquitis crónica:
se presenta en 45 % de los
pacientes con EPOC, vinculado a mayor
frecuencia de exacerbaciones y riesgo de
deterioro. Para su manejo se utiliza, además,
medicamentos como roflumilast y mucolíticos.4
• Deficiencia de α1-antitripsina
: se relaciona con
pocos casos de enfisema (tipo centrolobulillar),
con predominio de la zona inferior del tórax y
gran heterogeneidad, probablemente debida a
modificadores genéticos.
• Enfisema con predominio de la zona superior y
enfisema buloso, con falla respiratoria tipo I:
es
1
Broncoconstricción
Células epiteliales1
INFLAMACION
Macrófagos3
TGF-β
Células caliciformes1
fibroblastos5
neutrófilos2
Fibrosis
Glándula submucosa
Hipersecreción
de moco
MUC5AC/MUC5B
TNFa
neutrófilos2
TH14 TC14
EPOC
bronquitis Enfisema
Figura 3. Bronquitis-enfisema-fibrosis. ¹Producción de moco, defensinas, lisozimas e IgA, secretoglobinas y citocinas,
proteínas en trebol y heregulina. El reconocimiento del humo y otros tóxicos inhalados favorece la expresión de TLR4,
EGFR, TGFβ; CTGF, IL-32 , EMP y INFγ-bronquitis. ²Producción de TNFα, EGF, TGFα, MAPK, LTB4, CXCL1, CXCL5, CXCL8,
CXCR2, serina proteasas, proteinasa-3, elastasa, mieloperoxidasa, lipocalina catepsina G y proteinasa-3, así como la
MMP-8 y la MMP-9 , prostaglandina E, lactato deshidrogenasa, IL-6, α-1 antitripsina.3Producción de INF-γ, CXCL9, CXCL10,
CXCL11,CXCL12, CXCR3, CXCL1, CXCL8, CCL2, LTB4, IL-10, MMP9, MMP12, elastólisis/enfisema. ⁴INFγ, CXCL9, CXCL10,
CXCL11, perforaciones y granzimas por TC1/enfisema. ⁵Fibroblastos/fibrosis
332
Rev Alert Mex. 2017;64(3):327-346
http://www.revistaalergia.mx
Martínez-Aguilar NE
y otros
. Inmunopatología de la EPOC
atrofia muscular
de la cadena respiratoria, con trastornos en el
metabolismo muscular.8,19
La disfunción muscular es una consecuencia sistémica
importante en la EPOC. La atrofia muscular y debilidad
tienen consecuencias como las dificultades para la
actividad física, intolerancia al ejercicio, mala calidad de
vida y mortalidad prematura. La homeostasis en el
tejido muscular y su capacidad de regeneración están
aseguradas por un equilibrio entre la síntesis y la
degradación de proteínas.8
El impulso respiratorio neuronal de los pacientes
se puede determinar utilizando la electromiografía del
diafragma como una medición objetiva de la gravedad
de la EPOC, complementariamente a las pruebas de
función pulmonar, pruebas de tolerancia e índice
BODE.18,19
En la EPOC, los factores que llevan a la
debilidad y atrofia muscular son los siguientes:8,19
Aspectos impermeables de la EPOC
La respuesta inmunológica en la EPOC surge de la
activación del sistema inmunológico innato y adaptativo,
desencadenada por partículas tóxicas inhaladas.
El humo del cigarro incrementa la autofagia e
induce apoptosis y necrosis en las células pulmonares,
aumentando los niveles de micropartículas (MP). Las
MP se desprenden de las vesículas de las membranas
liberadas a partir de plaquetas, leucocitos, eritrocitos y
células endoteliales cuando estas células se activan o se
someten a apoptosis en condiciones inflamatorias. El
daño endotelial en la vasculatura capilar pulmonar
conduce a la destrucción pulmonar, a enfermedades
cardiovasculares y procesos cerebrovasculares. Las
micropartículas endoteliales (EMP) están siendo
consideradas como potenciales biomarcadores de daño
en EPOC.20
Los contenidos de MP varían, pueden incluir
ácidos nucleicos y modulares las funciones biológicas
celulares, mostrar actividades proinflamatorias y
protrombóticas mediante la activación de receptores
tipo Toll (TLR) y otras vías de señalización, con un
aumento de la activación del factor nuclear-kappa B
(NFκB).21,22
• Desuso, asociado con la debilidad, atrofia, cambios
en la distribución de los tipos de fibras
musculares y alteraciones metabólicas.
• Inflamación y estrés oxidativo relacionados con la
activación de la cascada de la proteólisis
muscular, con disminución de la resistencia
muscular, intolerancia al ejercicio y debilidad.
• Hipoxemia con disminución de la síntesis de proteínas
y activación de la degradación muscular a través de
la cascada de señalización del factor inducible por
hipoxia de von Hippel-Lindau.
• Hipercapnia relacionada con acidosis intracelular,
alteraciones en la síntesis y degradación de
proteínas contráctiles.
• Bajos niveles de hormonas anabólicas y factores de
crecimiento, así como deterioro del equilibrio
energético asociados con la síntesis reducida de las
proteínas musculares.
• Proteólisis mediante el aumento de los niveles de
miostatina y disminución de los niveles de
factor-1 de crecimiento.
• Deficiencia de vitamina D asociada con debilidad
muscular por atrofia, relacionada con
alteraciones en el metabolismo del calcio.
• Fatiga muscular por fatiga central, reducción de la
resistencia contráctil del músculo esquelético,
disminución en la liberación de oxígeno
proporcionado a las mitocondrias y la capacidad
de las mitocondrias para generar ATP debido a
la interacción de monóxido de carbono con la
hemoglobina, la mioglobina y los componentes
citocinas
Se producen por células activadas en respuesta a
diferentes estímulos y con múltiples funciones. Actúan
localmente a distancia y se autorregulan. Cuando falla
esta señal de autorregulación sobreviene la cronicidad
de las enfermedades. Por su importancia, algunas de
estas moléculas que constituyen blancos terapéuticos
en la EPOC y otras patologías.10
La inflamación celular en la EPOC se caracteriza
por el incremento de macrófagos, neutrófilos,
células dendríticas y linfocitos (L) T y B. Las citocinas
y factores tisulares en la EPOC son el factor de
necrosis tumoral-α (TNFα), que podría ser un
marcador sensible y específico de la gravedad de la
EPOC; el interferón-γ (INFγ), interleucina (IL)-1β
(IL-1β), IL-6, IL-7, TSLP (linfopoyetina de estroma
tímico, de la familia de la IL-7), IL-8, IL -12, IL-17,
IL-18,IL-22, IL-27, IL-32, IL-37, metaloproteinasas de
la matriz 9 y 14, (MMP9, MMP-14), mieloperoxidasa,
proteína quimiotáctica de los monocitos -1 y
factores de crecimiento: factor de crecimiento trans-
http://www.revistaalergia.mx
Rev Alert Mex. 2017;64(3):327-346
333
Martínez-Aguilar NE
y otros
. Inmunopatología de la EPOC
formante β (TFGβ), factor de crecimiento
epidérmico (EGF), factor de crecimiento del tejido
conectivo (CTGF) y factor estimulante de colonias
de granulocitos-macrófagos (GM-CSF). Entre las
principales quimiocinas: CCL2, CXCL1, CXCL2,
CXCL3, CXCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10 (esta última
inducida por INFγ), CXCL11, CCL20, CXCR3, CCR3,
CXCR1, CXCR5 y CXCR810,16,21
En monocitos y células epiteliales, la
participación de IL-32 inducida por INFγ activa 2
vías: la de NFκB y la de p38 MAPK, con producción
de TNFα, IL-8 y MIP-2, involucradas en la progresión
de la EPOC. La IL-32/TNFα tiene un papel clave en la
progresión de la respuesta inmune inflamatoria y
obstrucción en la EPOC.22,23
Macrófagos y monocitos
Los monocitos y macrófagos se encuentran en todos
los tejidos, forman parte de la primera línea de defensa
y contribuyen a la homeostasis en la enfermedad;
expresan receptores de superficie e intracelulares, vías
de transducción de señales, con diferentes matrices de
expresión génica.25
Los macrófagos alveolares se desarrollan a
partir de monocitos fetales que se diferencian en
células de larga vida en la primera semana de
nacimiento a través de factores estimulantes de
colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF).
Tienen larga duración, capacidad endocítica y
fagocítica. La progresión y reclutamiento de los
macrófagos durante la enfermedad modula la
lesión hacia la curación. La IL-4 favorece la
destrucción de macrófagos. También el factor
surfactante pulmonar modifica la acción de los
macrófagos, células dendríticas y monocitos.25,26
El número de macrófagos está bloqueado (5 a 10
veces) en pacientes con EPOC y al activarse liberan
TNFα, CXCL1, CXCL8, CCL2, leucotrieno B4 (LTB4) y ROS
y enzimas elastolíticas, metaloproteinasas de matriz
(MMP) 2, 9 y 12 , catepsinas K, L y S y la elastasa de
neutrófilos. Este incremento de macrófagos en la EPOC
se debe al reclutamiento de monocitos y la liberación
de las quimiocinas CCL2 y CXCL1. Las razones para la
resistencia a los corticosteroides en los pacientes con
EPOC podría ser la marcada reducción de la actividad
de la histona desacetilasa (HDAC), que recluta a los
genes inflamatorios activados por los receptores de
glucocorticoides. La reducción de la actividad HDAC en
los macrófagos se correlaciona con el aumento de la
secreción de citocinas, como el TNFα y CXCL8 y una baja
respuesta a los corticosteroides.27
Los macrófagos son la fuente principal de IL-32
que inducen la producción de citocinas mediante la
activación del NFκB, promoviendo la inflamación
autoinmune en EPOC.28
Células epiteliales
La superficie del epitelio de la vía aérea intrapulmonar
está compuesta por células ciliadas y secretorias. Las
células secretorias se dividen a su vez en células claras,
caliciformes y serosas. Además de mucina, liberan
moléculas antimicrobianas (defensina, lisozima e IgA),
inmunomoduladoras (secretoglobinas y citocinas) y de
protección (proteínas en trebol y heregulina), que
constitutivamente y en forma inducible se van
incorporando en el moco.11,14
La respuesta de reparación en la vía aérea
pequeña implica engrosamiento de las paredes de
las vías respiratorias, relacionado con fibrosis
peribronquial. La activación de la fibrosis en las
células mesenquimatosas peribronquiales se asocia
con la secreción de factores de crecimiento
profibróticos (TGFβ, factor de crecimiento
transformante beta; CTGF, factor de crecimiento del
tejido conectivo) liberados por el epitelio de la vía
aérea y los macrófagos alveolares .23
Se ha notificado un incremento en la apoptosis y
destrucción de las células epiteliales en los pacientes
con enfisema.24
Hay 8 tipos de EMP en la membrana celular:
cadherinas del endotelio vascular, moléculas de
adhesión celular endotelial plaquetaria, molécula de
adhesión celular del melanoma, E-selectina, CD51,
CD105, factor de von Willebrand y CD143. Las
cadherinas del endotelio vascular, las moléculas de
adhesión celular endotelial plaquetario y E-selectina
aumentan en pacientes con EPOC. La presencia de EMP
en EPOC se correlaciona con la destrucción pulmonar y
la limitación del flujo aéreo.20
neutrófilos
Los neutrófilos migran a las áreas infectadas a
través del endotelio, la membrana basal y la capa
epitelial. Son importantes para destruir bacterias
extracelulares y hongos por fagocitosis, liberación
de ROS/nitrógeno reactivo y trampas extracelulares.
Los neutrófilos están afectados en pacientes con
EPOC, migran al tracto respiratorio mediante fac-
334
Rev Alert Mex. 2017;64(3):327-346
http://www.revistaalergia.mx
Martínez-Aguilar NE
y otros
. Inmunopatología de la EPOC
tores quimiotácticos como LTB4, CXCL1, CXCL5 y
CXCL8 y TNFα. El propio neutrófilo puede ser una
fuente importante de CXCL8. Los neutrófilos
reclutados en las vías respiratorias de los pacientes
con EPOC se activan debido a las concentraciones
de gránulos proteolíticos, como la mieloperoxidasa
y la lipocalina neutrofílica humana, serina proteasas,
elastasa de neutrófilos, catepsina G, proteinasa-3,
MMP-8 y MMP -9, que contribuye a la destrucción
alveolar. La elastasa de neutrófilos, la catepsina G y
la proteinasa-3 son estimulantes de la secreción de
moco de las glándulas submucosas y de las células
caliciformes.27
El ozono (O ) es uno de los componentes
principales de la contaminacion del aire ambiental
urbano. Se forma en la tropósfera a partir de
contaminantes precursores primarios, como el NO .
Se ha asociado a las exacerbaciones de asma, EPOC
y neumonías. La exposición al ozono incrementa el
número de neutrófilos y sus citocinas,
prostaglandina E, lactato deshidrogenasa, IL-6, α-1
antitripsina, disminuyendo la fagocitosis a través del
receptor del complemento.20
perforinas, factor de crecimiento endotelial vascular,
caspasa-3 y ceramidas, que participan en la inducción
de la apoptosis de las células estructurales del pulmón.
La apoptosis, mecanismo potencial de destrucción
alveolar, contribuye a la ruptura de la matriz
extracelular del parénquima pulmonar. Las células
CD8/CD28 se han encontrado en las patologías
autoinmunes, enfermedades granulomatosas
intersticiales pulmonares y envejecimiento, además de
la EPOC. La presencia de LT CD8+/CD28 nulos
senescentes en la EPOC se ha asociado con pérdida en
los receptores para glucocorticoides, tanto en los LT
como en las NKT-like, lo que se relaciona con la
gravedad de la enfermedad y falta de respuesta a los
corticosteroides.32
La proporción de NK y NKTI se incrementa en
EPOC, asociado con aumento de la citotoxicidad NK,
aumento de la expresión de granzima B y disminución
de la expresión del receptor inhibidor CD94 por ambos
tipos celulares. Esta evidencia apoya las estrategias de
tratamiento dirigidas a las células NK y otras células
similares a NKT; su citotoxicidad y la producción de
mediadores inflamatorios en las vías respiratorias
puede mejorar la morbilidad de la EPOC.35,36
Por otra parte, la acetilcolina es el
neurotransmisor parasimpático primario en las vías
respiratorias, actúa como una hormona con efectos
paracrinos y autocrinos y es secretada también por
orígenes no neuronales. Además de las funciones
conocidas en la regulación de la broncoconstricción y la
secreción de moco, la acetilcolina regula, en parte, la
quimiotaxis de las células inflamatorias, células
estructurales de la vía aérea y su activación. También
participa en eventos de señalización que conducen a la
remodelación de la vía respiratoria asociada con las
enfermedades como el asma y la EPOC. La acetilcolina
es predominantemente proinflamatoria para los
linfocitos y las células epiteliales, antiinflamatoria para
las células cebadas y los macrófagos, tanto pro como
antiinflamatorio para los monocitos y con efectos
variables en los neutrófilos y eosinófilos. Como los
receptores muscarínicos parecen responsables de la
mayoría de los efectos proinflamatorios y de
remodelación, estos hallazgos justifican la terapia
anticolinérgica (selectiva para los receptores
muscarínicos) en el asma y la EPOC. Así, los linfocitos
Th17 y las células T que expresan acetilcolina se han
identificado como componentes clave de la inflamación
sistémica en la EPOC.37,38,39
3
2
Linfocitos T, B, NK
Los LT CD4+ y CD8+ y LB, se encuentran en la vía
aérea pequeña, dentro de los alvéolos y en los
folículos linfoides, con mayor concentración en los
sujetos con una limitación severa del flujo aéreo y
progresión de la EPOC.30,31
Los brotes, bacterias o virales, productos de
deficiencia de la matriz extracelular y posiblemente
autoantígenos del tejido pulmonar pueden provocar
respuestas inmunes adaptativas en los pulmones de
pacientes con EPOC, con la participación de LT CD8+
citotóxicas, células Th1 y Th17 CD4+ y LB,
produciendo estudios y autoanti-
cuerpos.31,32,33,34
El número de LT CD8+ pulmonares aumenta
con la limitación del flujo aéreo y el enfisema. Los
LT/CD8+ activan enzimas proteolíticas como
perforantes y granzimas, que causan la muerte de
células estructurales por apoptosis o necrosis,
fenómeno inicial de remodelación de la vía aérea
pequeña en el enfisema centrilobular.31,32,33,34
En pacientes con EPOC se han identificado LT
CD8+/CD28 nulos, sus citocinas y factores
quimiotácticos correspondientes, así como INFγ,
TNFα (potente inductor de NFkB), granzima B y
http://www.revistaalergia.mx
Rev Alert Mex. 2017;64(3):327-346
335
Martínez-Aguilar NE
y otros
. Inmunopatología de la EPOC
Los LB están advertidos en las vías aéreas
principales de los pacientes con EPOC. Se organizan en
folículos linfoides peribronquiales por neogénesis
linfoide en compartimentos de células T y B a través de
citocinas linfoides CCL19, CCL21, CXCL12 y CXCL13. La
quimiocina CXCL13, que atrae a LB, es un importante
mediador en la formación de órganos linfoides
terciarios. La formación de folículo linfoide en la EPOC
puede ser dirigida por LB pulmonares dependientes de
CXCL13, involucra TLR y señalización por receptores de
linfotoxina. La exposición al humo de cigarro, ROS y
lipopolisacáridos (LPS) regulan a la alta a la CXCL13
derivada de LB. CXCL13 es requerido para la migración
eficiente de LB. Soporte
et al.
demostrando que los
niveles de ARNm como proteína de CXCL13 estaban
expuestos a pulmones de ratones expuestos a humo
de cigarro y en pacientes con EPOC. La administración
profiláctica y terapéutica de estudios anti-CXCL13
previno completamente la formación de folículos
linfoides pulmonares inducida por humo de cigarro en
ratones.40,41,42
Aunque existe nueva evidencia acerca de las
células B foliculares, su papel patogénico en EPOC es
aún controvertido: podría ser benéfica si protegiera
contra la colonización microbiana e infección o
perjudicial si se dirigiera contra los agudos tisulares
pulmonares. Se ha considerado a la EPOC como una
enfermedad autoinmune con base en la presencia de
folículos linfoides de LB en la EPOC avanzada ya la
detección de autoanticuerpos en el suero de individuos
que la padecen. Sotavento
et al.
, en 2007,
correlacionaron los ensayos antielastina y las
respuestas Th1 en pacientes con EPOC con la gravedad
del enfisema. Sin embargo, Madera
y otros
. reportaron
que solo la exposición al humo y no la enfermedad
afectaron los niveles de tratamientos antielastina en
suero. Más aún, Greene
y otros
. reportaron que no
había diferencias significativas en los niveles de
antielastina en pacientes con EPOC y en pacientes con
deficiencia de α1-antitripsina, comparados con
controles sanos.
En esta línea, Rinaldi
et al.,
en 2012, mostró que
no había diferencia significativa en los títulos de
pruebas antielastina en pacientes con EPOC
comparados con controles fumadores. La presencia
de estudios contra células epiteliales primarias en
pacientes con EPOC y la concentración sérica de
estudios antitejidos se ha correlacionado con la
severidad de la limitación del flujo aéreo. Finalmente,
los ensayos antinucleares son más prevalentes
en pacientes con EPOC.43,44,45,46,47,48,49
Células T reguladoras (Tregs)
Las Treg requieren la expresión del factor
forkhead box P3 (FOXP3) para su transcripción,
inducción y desarrollo. Tienen expresión
diferenciada a lo largo de las vías respiratorias en el
humano con EPOC y en los modelos animales. El
gen FOXP3 se localiza en el cromosoma Xp11.23. El
nivel de expresión de RNAm de FOXP3 en sangre
periférica se encuentra disminuido conforme la
EPOC es más grave y se correlaciona negativamente
con la historia de tabaquismo. Se encontró que
genotipos FOXP3 rs5902434
del/del
y el alelo
del
pueden asociarse con declinación de la función
pulmonar en varones chinos, probablemente por
alteración de la expresión de FOXP3.50,51
Por su parte, las células Th17 regulan la
inflamación de los tejidos mediante la producción
de IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22, entre otras citocinas.
La IL-21 es autocrina y potencia la diferenciación de
Th17, mientras que la IL-17, IL-17F e IL-22, son
citocinas efectoras que estimulan el epitelio de la
mucosa. Las citocinas Th17 inducen a las células
epiteliales a producir péptidos antimicrobianos,
quimiocinas y factores de crecimiento de
granulocitos G-CSF y GM-CSF para promover la
acumulación de neutrófilos en el sitio de la lesión.
Los pacientes con EPOC tienen un mayor número de
IL-23 e IL-17 en el epitelio bronquial.52
Células dendríticas
Las células dendríticas (DC) pueden ser subdivididas en
DC mieloides (DCm) y DC plasmacitoides (DCp);
controlan y dirigen la respuesta inmunitaria pulmonar.
Las concentraciones locales de quimiocinas
contribuyen a la acumulación de CC ya la subsecuente
activación de linfocitos. Los cambios adicionales de las
moléculas coestimulatorias sobre las DC contribuyen a
la desregulación inmunológica en la EPOC, como el
ligando-1 de muerte programada (PD-L1), cuya
expresión se encuentra disminuida en las DCp de
pacientes con EPOC; o el ligando OX40 (OX40L) y CD1a,
de los que se ha observado un incremento en su
expresión en las DCm en esta enfermedad. La relación
entre OX40L/PD-L1, que mide cuantitativamente el
desequilibrio de la coes-
336
Rev Alert Mex. 2017;64(3):327-346
http://www.revistaalergia.mx
Martínez-Aguilar NE
y otros
. Inmunopatología de la EPOC
timulación de las DC, se puede correlacionar con la
Reconocimiento de patogenos
severidad del enfisema pulmonar en pacientes con
EPOC.53,54
El epitelio respiratorio actúa como una barrera que
separa el ambiente externo del medio pulmonar
interno, controla las permeabilidades inter y
transcelulares para el paso de patógenos inhalados y
otros irritantes y el acceso a las células presentadoras
de sensibles.
Las infecciones del tracto respiratorio contribuyen
al curso de la EPOC en al menos 2 formas:
Las DC expresan MHC-II alto, CD11c+,
presentando carátulas del MHC-II a las células
TCD4+; CD11c es una integrina alfa que se acopla
con CD18 para formar el receptor del complemento
4 y también funciona como una molécula de
adhesión. Las 3 subclases principales de DC en los
pulmones son CD103+CD8α+, CD11b+ y células
plasmocitoides. Las DC CD103+ y plasmacitoides se
encuentran en contacto con el epitelio de la vía
aérea, mientras que las DC CD11b+ se encuentran
en el parénquima pulmonar; es importante señalar
que los macrófagos alveolares también expresan
CD11c. El humo del cigarro interfiere con la
maduración de las DC y favorece la acumulación de
precursores de DC inmaduras circulantes a la
mucosa bronquial y al parénquima pulmonar.53,54,55
• Las infecciones virales y bacterianas son la causa más
importante de las exacerbaciones agudas de la
EPOC.
• La colonización bacteriana y la infección crónica de
las vías aéreas amplifican y perpetúan la
inflamación crónica en la EPOC estable.
Las bacterias como
Haemophilus influenza,
Streptococcus pneumoniae
y
Moraxella catarrhalis
se
detectan en 25 % de los pacientes con EPOC estable
y más de 50 % de los pacientes durante la
exacerbación.30,58,59
Las infecciones virales se detectan en 10 a 15 % de
la muestra de esputo en pacientes con EPOC estable y
en 30 a 60 % de los pacientes con exacerbaciones,
siendo los rinovirus y los virus de la influenza los más
frecuentemente asociados con estas últimas.60,61
Las exacerbaciones bacterianas producen un
incremento de la inflamación sistémica. Los
patrones moleculares asociados con patógenos
(PAMP) de bacterias son reconocidos por los
receptores de reconocimiento de patógenos (PRR)
específicos en las células epiteliales y las células
inmunes innatas, activando la vía NFκB y otras de
transducción de señal que resulta en la producción
de citocinas y quimiocinas proinflamatorias.62,63
La activación de colonización inducida por el
PRR/PAMP microbiana amplifica la inflamación
crónica por la vía neutrofílica en la EPOC. Estas
respuestas inmunitarias adaptativas contribuyen al
desarrollo de los folículos linfoides de LB,
producción de IgA de mucosas y sistémicamente a
la producción de estudios IgG en el suero.63
Los receptores activados por proteasas (PAR) y las
proteínas relacionadas con PRR, permiten la identificación
de moléculas microbioespecíficas, PAMP y de patrones
moleculares asociados con daño celular (DAMP), lo que
desencadena una respuesta inflamatoria. Los PRR son los
TLR y receptores de lectina
eosinófilos
Durante las exacerbaciones de la EPOC puede haber
reclutamiento de eosinófilos, en particular durante las
exacerbaciones de EPOC graves inducidas por virus, o
en los síndromes sobrepuestos con asma y que
responden al tratamiento con corticosteroides. Existen
estudios contradictorios en los que se menciona que la
presencia de eosinófilos en esputo de pacientes con
EPOC puede asociarse con la prevención de las
exacerbaciones. Se ha demostrado que la participación
de los eosinófilos y producción de IL-5 en pacientes con
EPOC se relaciona con un mejor pronóstico de la
enfermedad y una buena respuesta a los
corticosteroides.35,56
Si bien los mecanismos para el aumento de
eosinófilos en pacientes con EPOC son inciertos, las
células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2) pueden
estar implicadas en la EPOC. Las ILC2 son reguladas
por mediadores epiteliales como la IL-33, liberada
de la lesión de células epiteliales. La expresión de
IL-33 se incrementa en las células progenitoras
epiteliales basales en la EPOC y se asocia con una
mayor expresión de IL-13 y el gen de mucina 5AC.
Existe plasticidad considerable entre las ILC; pueden
convertirse de ILC2 a ILC1, liberando IFNγ después
de una infección viral y exposición a IL-12 e IL-18.
Las ILC tipo 3 son capaces de producir IL-17 e IL-22.
56,57
http://www.revistaalergia.mx
Rev Alert Mex. 2017;64(3):327-346
337
Martínez-Aguilar NE
y otros
. Inmunopatología de la EPOC
tipo C, aumentos en la membrana de las células
epiteliales, células dendríticas y macrófagos alveolares,
los receptores tipo like del gen 1 del ácido retinoico
inducible en el citoplasma y otros 3 receptores; los
receptores del dominio de oligomerización de unión a
nucleótidos (NOD) tipo like; los receptores del gen del
ácido retinoico inducible y los receptores como
ausentes en melanoma 2 (Aim2-LR).
La interacción bidireccional entre el epitelio y
los elementos de la pared bronquial originan una
estructura conocida como otra unidad trófica del
epitelio mesenquimatoso. Los TLR dijeron por
superficies celulares son TLR1, TLR2, TLR4, TLR5,
TLR6 y TLR10, que establecen productos bacterianos
como PAMP. Dentro de las membranas plasmáticas,
reticuloendoplásmicas, endosomas y lisosomas
(TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9) son críticos en el
reconocimiento de productos virales y ácidos
Algunos genes inducidos por la expresión de los
TLR podrían inactivar un NFkB, previniendo la
inflamación excesiva. Una regulación negativa de la
señalización de TLR puede presentarse a través de la
disociación de los complejos adaptativos, de la
degradación de proteínas de señalización y de la
regulación a la baja de la transcripción. Tal es el caso de
Toll IL-1R8 (receptor relacionado con la familia de
IL-1R), que reduce la patología inflamatoria y los niveles
de IL-17 y afecta las respuestas de los TLR en las
infecciones pulmonares micóticas. Algunos patogenos
como el
Tuberculosis micobacteriana
producen
proteínas que regulan negativamente la señalización
de los TLR con el fin de evadir la respuesta inmunitaria
del huésped.66,67,68,69
Inflamasoma e inmunoproteasoma
inflamasoma
Complejo de inmunidad innata que regula la
inflamación y está formado principalmente por NLRP3,
caspasa 1, IL-1β, IL-18, IL-33, IL-37 NALP7, ST2. Se han
encontrado en diferentes cantidades en la mucosa
bronquial y lavado broncoalveolar de pacientes con
EPOC, dependiendo de si esta se encuentra estable o
activa. La proteína asociada a la apoptosis, que
contiene un CARD (dominio de reclutamiento asociado
a caspasa), es un componente importante del
inflamasoma NLRP3, que recluta procaspasa-1 en el
complejo proteico y se incrementa en la EPOC activa o
grave. En la EPOC estable no se detectó elevación,
posiblemente debido a un incremento en las moléculas
inhibidoras del inflamasoma, NALP7 e IL-37. La
activación de NLRP3 del inflamasoma está ligada a
exacerbaciones agudas (Figura 4).70
nucleicos.61,62,63,64,65
El reconocimiento del humo de cigarro por el
epitelio respiratorio implica la expresión de TLR4 y
conduce a la activación del EGFR, que resulta en la
producción de moco.23
La homeostasis regulada permite que el
organismo responda adecuadamente en los estados
inflamatorios y se autolimite. Un desequilibrio de esta
homeostasis con hiperinflamación o hiporreactividad
puede causar daño tisular o falla en la respuesta contra
los diferentes agentes agresores, daño, disfunción
orgánica y da como resultado una patología crónica o
la muerte.63,64,65
Las DC activadas a través de los PRR
migran a los nódulos linfáticos y se encargan
de presentar los antígenos procesados a LT,
revelando células con efectos y de memoria,
dirigidas hacia la infección específica. Los PRR
ayudan a eliminar a los patógenos que evaden
la respuesta inmunitaria innata. La mejor
molécula caracterizada es un LPS o endotoxina
de la pared de las bacterias gramnegativas,
que frecuentemente evoluciona a los
pacientes con EPOC, estimula a los TLR4, los
peptidoglicanos a TLR2, las flagelinas a TLR5 y
la profilina de los protozoarios a TLR11. Los
TLR localizados en los compartimentos
endocíticos residen ácidos nucleicos que
incluyen ARN de doble cadena son los TLR3.
Los de cadena sencilla son TLR7, TLR8 o ADN
bacteriano, que son TLR9.
inmunoproteasoma
Se expresa constitutivamente en las células
hematopoyéticas e induce células no inmunes durante
la infección viral. Tiene un papel importante en la
generación de péptidos antigénicos para las moléculas
del complejo mayor de histocompatibilidad I (MHC-I) y
en la activación de las LT CD8, en las vías de
señalización por interferón y NFkB contribuyen a la
regulación de la producción de citocinas
proinflamatorias y al manejo del estrés oxidativo. Los
tumores intracelulares son detectados por LT CD8+,
activados por patógenos para detectar péptidos como
los DAMP, presentados por el MHC-I en la superficie de
células infectadas.
338
Rev Alert Mex. 2017;64(3):327-346
http://www.revistaalergia.mx
Martínez-Aguilar NE
y otros
. Inmunopatología de la EPOC
El proteasoma consiste en una partícula de
núcleo proteolítico 20S, compuesta por cuatro anillos
heptaméricos que comprenden subunidades α y β con
estructura α7β7β7α7. Una sustitución de estas
subunidades β integra la proteína de baja masa
molecular (LMP) 2, el complejo de endopeptidasa
multicatalítica 1 (MECL-1) y LMP7, también
denominados β1i, β2i y β5i, respectivamente, dando
lugar a la formación de los inmunoproteasomas ,
sensibles a citocinas y con actividad tipo caspasas. Los
inmunoproteasomas están presentes en células
linfoides, pero su síntesis puede inducirse también
en células no inmunes mediante IFNγ o TNFα, como
sucede en la infección viral o bacteriana. Podemos
sugerir una interacción entre el inflamasoma y el
inmunoproteasoma, que alterada favorecía las
exacerbaciones de la EPOC y la falta de respuesta
terapéutica. La inducción rápida específica y de
inmunoproteasomas es necesaria para la
eliminación eficaz de las células infectadas.71,72
Los pacientes con EPOC sufren más infecciones
respiratorias y necesitan más tiempo para resolverlas. El
humo del cigarro altera el sistema inmune en respuesta a
infecciones, favoreciendo las exacerbaciones
inflamasoma
CPA
CD4+
PAMP
MHC-II
PAMP atp
HÚMEDO
CD8+
P2X
7
TLR4
dano
lisosomal
MHCI
IFNγ
o
TNFa
NLRP3
NF-kBC
Pro-IL-1β
ASC
Procaspasa
Caspasa
IL-1β
ROS
IL-1β
inmunoproteasoma
Figura 4. Inflamasoma e inmunoproteasoma. El inflamasoma es un complejo de la inmunidad innata que regula la
inflamación y está formado principalmente por NLRP3, caspasa 1 y producción de IL-1β, IL-18, IL-33, IL-37. La proteína
asociada con la apoptosis (ACS), que contiene un CARD (dominio de reclutamiento asociado a caspasa) y NLRP3 del
inflamasoma, recluta procaspasa-1 en el complejo proteico; para formar caspasa se incrementa en los pulmones de
pacientes con EPOC. En el inmunoproteasoma, los grandes intracelulares son detectados por células T CD8+ activados por
patógenos que circulan en los pulmones para detectar péptidos, como los DAMP, presentados por el complejo mayor de
histocompatibilidad I (MHC-I), ensamblados al proteasoma, en la superficie celulares de celulas vivas. Puede encontrarse
alterada su función en EPOC. HÚMEDO,
http://www.revistaalergia.mx
Rev Alert Mex. 2017;64(3):327-346
339
Martínez-Aguilar NE
y otros
. Inmunopatología de la EPOC
ciones en la EPOC, ya que, además expuesto de lo,
interfiere con la señalización inmunitaria STAT-1 e
IRF-3, surgedo la presentación antigénica al MHC-II.
Se han informado niveles de transcripción de LMP-2
y LMP-7 alertados en células alveolares tipo II
primarias en pacientes con EPOC. La actividad
proteasómica se ha evaluado con resultados
contradictorios, aunque se acepta que la actividad
del proteasoma está alterada.73(Figura 4)
pulmón. La disbiosis intestinal, por tanto, afecta a la
salud pulmonar. La calprotectina determinada en heces
puede ser un marcador de inflamacion. La microbiota
intestinal es importante para la respuesta
inmunológica normal. Las respuestas inmunitarias
generadas en la mucosa intestinal son a menudo
protectoras en los sitios distales de la mucosa, por
tanto, la disbiosis intestinal afecta la salud pulmonar
(Figura 5).74
microbioma
Los individuos que sufren de EPOC tienen un
microbioma pulmonar alterado. Los componentes de la
microflora gastrointestinal, específicamente los bacilos
gramnegativos pueden constituir un componente de la
microflora pulmonar e incrementarse en individuos con
EPOC. La microbiota gastrointestinal desempeña un
papel clave en la adaptación e iniciación de la respuesta
inmune en el tracto gastrointestinal, así como en otros
sitios de la mucosa distal, como el
EPOC, envejecimiento y cancer
La senescencia celular se refiere al proceso por el cual
las células dejan de dividirse y se someten a
alteraciones fenotípicas distintivas, incluyendo cambios
de la cromatina, del secretoma y la activación de genes
supresores tumorales. La proteostasis (homeostasis de
las proteínas) intracelular depende de diferentes
mecanismos de aclaramiento de proteínas, moléculas
chaperonas, reparación del daño molecular de las
proteínas su síntesis, ensamblado-
EPOC-disbiosis
Microbiota normal
/calprotectina
Bacterias patógenas/
gramnegativos
Figura 5. EPOC-disbiosis. La disbiosis intestinal afecta la salud pulmonar. La microbiota gastrointestinal (GI)
participa directamente en la protección contra las alergias, enfermedades autoinmunes e infecciones. La
calprotectina determinada en heces puede ser un marcador de inflamacion. Los cambios inducidos por el humo
del cigarro en el microbioma intestinal pueden relacionarse con la exacerbación de los síntomas de EPOC. La
microflora GI, específicamente los bacilos gramnegativos, puede constituir un componente de la microflora
pulmonar e incrementarse en los individuos con EPOC.
340
Rev Alert Mex. 2017;64(3):327-346
http://www.revistaalergia.mx
Martínez-Aguilar NE
y otros
. Inmunopatología de la EPOC
je, desdoblamiento y de la eliminación de toxinas
acumuladas y liberadas durante el estrés celular. El
correcto equilibrio y funcionamiento de estos
mecanismos determina, en parte, el proceso de
autofagia y autorregeneración celular que van a
determinar la edad biológica de los tejidos, órganos,
aparatos y sistemas.
La senescencia replicativa está vinculada al
desgaste o acortamiento de los telómeros debido a la
ausencia o disminución de la telomerasa en las células
somáticas. Los telómeros se cortan con la división
celular y la edad avanzada, los telómeros
disfuncionales cortos señalan una respuesta de daño
del ADN que provoca la senescencia celular y la
apoptosis. Los ROS producidos por el cigarro, biomasa
y demás efectos se encuentran relacionados con la
erosión telomérica por el daño oxidativo, con dificultad
para la replicación de los telómeros, activación
proteolítica de las terminales cromosómicas y eventos
de recombinación homóloga que resultan en la pérdida
esporádica de telómeros.
La senescencia celular va más allá de la supresión
de tumores en los procesos biológicos, tales como el
desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas,
reparación de tejidos y el envejecimiento del
organismo. Algunos inhibidores de epigenes favorecen
esta falta o disminución en la telomerasa y de todas
formas estos genes se activan con el tiempo. La
longitud de los telómeros es normal en pacientes con
enfisema. Sin embargo, se han encontrado cambios en
la telomerasa en pacientes con enfisema y neumotórax.
La senescencia linfocítica en la EPOC se asocia con la
pérdida de HDAC, HDAC2 en LT/ CD8 +CD28 nulas y
células similares a NKT; también se ha relacionado con
la pérdida de receptores para glucocorticoides y otros
receptores.32,74,75
El tiene un origen complejo, sin embargo, las
alteraciones que se presentan en la EPOC, como la
activación de factores de crecimiento trófico y vascular,
así como asociados de las metaloproteinasas o
alteraciones en los mecanismos de reparación celular,
genéticos y epigenéticos inducidos por cáncer el
cigarro se ha identificado con el cáncer pulmonar y
otros tipos de cáncer.76
El cancer de pulmon es una de las principales
causas de morbilidad en todo el mundo, con 1.6
millones de nuevos casos y 1.4 millones de muertes
anuales. El tabaquismo es el factor de riesgo que por sí
solo provoca un mayor número de casos ya nivel
causa mundial aproximadamente 22 % de las muertes
por cáncer y 71 % de las muertes por cáncer de
pulmón.77
La inestabilidad genómica y la reprogramación
metabólica son dos rasgos característicos del
cáncer. Las sirtuinas, enzimas dependientes de
NAD+, proteínas desacetilasas, promueven la
replicación y regulan el silenciamiento génico. La
familia de sirtuína comprende 7 proteínas: SIRT1 a
SIRT7. SIRT1, SIRT6 y SIRT7 son nucleares; SIRT3,
SIRT4 y SIRT5 residen en las mitocondrias; y SIRT2
es citosólica. Debido a sus actividades enzimáticas
desempeñan funciones en la regulación de las
modificaciones postraduccionales. Participan en la
reparación del ADN, el metabolismo energético y la
tumorigénesis. Las sirtuinas son capaces de
desacetilar histonas, factores de transcripción y
enzimas metabólicas. El metabolismo celular
aberrante en las células cancerosas caracterizadas
por la glucólisis aeróbica elevada y la glutaminólisis
extensa es esencial para alimentar la proliferación
incontrolada y el crecimiento del tumor maligno. El
efecto Warburg, que describe que las células
tumorales prefieren utilizar glucosa para la
glucólisis aeróbica en presencia de oxígeno, ha
surgido como una de las características del cáncer.78
La sobreexpresión de MMP9 está implicada en
la patogénesis de la EPOC. La reducción de SIRT1
dependiente del estrés oxidativo es conocida como
enzima antienvejecimiento putativo. El nivel de
SIRT1 se encontró disminuido en la EPOC y se
correlacionó inversamente con aumento en la
expresión de MMP9 y la activación del promotor de
MMP9. Entonces, SIRT1 es un regulador negativo de
la expresión de MMP9. La activación de SIRT1 está
implicada como una aproximación terapéutica para
tratar enfermedades inflamatorias crónicas, en las
que la MMP9 se encuentra incrementada.79
La sobreexpresión de SIRT6 en líneas celulares
aumentó la fosforilación de la cinasa regulada por la
señal extracelular (p-ERK) 1/2 de MMP9 y promovió la
migración e invasión de células tumorales.80
Conclusión
La exposición a partículas nocivas, como el humo del
cigarro, inducen la activación de mecanismos
inmunológicos y no impermeables que normalmente
se encuentran en equilibrio dinámico; si se pierde esta
homeostasis o está alterada se produce daño
http://www.revistaalergia.mx
Rev Alert Mex. 2017;64(3):327-346
341
Este documento contiene más páginas...
Descargar Completo
choque circulatoria traducido.pdf
Estamos procesando este archivo...
Lamentablemente la previsualización de este archivo no está disponible. De todas maneras puedes descargarlo y ver si te es útil.
Descargar
Estamos procesando este archivo...
Lamentablemente la previsualización de este archivo no está disponible. De todas maneras puedes descargarlo y ver si te es útil.