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La glucosa está situada en una posición central para el metabolismo de las
plantas, animales y microorganismos. Es una vía metabólica rica en energía, por
lo cual es un buen combustible, su oxidación completa desde la Glucosa hasta el
Dióxido de carbono y agua es exergónica relativamente alta.
Cabe comentar que la glucosa no es únicamente un buen combustible, sino que
también un precursor de compuestos variable, versátil, o sea que puede
suministrar gran cantidad de intermediarios metabólicos para las reacciones de
biosíntesis.
En animales como en planteas la glucosa tiene distintos destinos principales
diferentes, como por ejemplo, puede ser utilizada para la síntesis de múltiples
polisacáridos estructurales del espacio extracelular, puede ser almacenada en
forma de polímeros como en animales el glucógeno, o sacarosa y en forma de
almidón en plantas.
El glucógeno se encuentra formado por un polímeros de glucosa ramificados, por
lo que si la célula se encuentra frente a una hiperglucemia puede guardar el
exceso de glucosa en forma de glucógeno para tener como fuente de reserva y
luego catalizar a este mediante una ruta metabólica denominada glucogénolisis
cuando tenga bajas concentraciones de glucosa (hipoglucemia) para trabajar.
No obstante la glucosa puede ser oxidada por otra vía llamada ruta de las
pentosas fosfato, para generar nucleótidos, Ribosa 5 fosfato. Además la Glucosa
puede ser oxidada también a través de la ruta de la glucólisis para tener como
producto piruvato.
El distinto destino en los que termine la glucosa dependera en sí de las
condiciones y/o necesidades que requiera la célula en ese momento, si piruvato,
ribosa 5-P, almacenar o derivar compuestos estructurales celulares.
Glucólisis (gluco=azúcar; lisis=destrucción o rotura)
La glucólisis es la oxidación (sacar electrones, que son la energía) de la glucosa
(azúcar de 6 carbonos) y transformarla en dos moléculas de piruvato (de 3
carbonos).
Es una ruta que tiene lugar en el citoplasma celular que consta de 10 pasos,
catalizados por 9 enzimas divididos en dos fases, fase de preparación que consta
de las primeras 5 reacciones de la ruta y la fase de beneficio, que es la fase de
donde se comienza a obtener energía que comprende las últimas 5 reacciones de
la glucólisis. Posee 3 reacciones irreversibles que son las enzimas reguladoras de
esta vía (hexoquinasa, PFK-1, piruvato quinasa las cuales son exergónicas, es
decir poseen un ΔG negativo, fuera del equilibrio) y 6 de modo reversible (están en
equilibrio, poseen un ΔG=0).
La glucosa es una molécula hidrosoluble (no puede traspasar la membrana celular
por difusión pasiva) es decir que necesita de un mecanismo activo para poder
ingresar a la célula.
La glucosa necesita de un transportador especializado para poder ingresar, los
cuales se llaman GLUT (Glucose Transporter). Estas proteínas son
transportadores bidireccionales, pueden ingresar a la glucosa o sacarla de la
célula.
Los GLUT se clasifican en cuatro tipos (siguiendo números romanos): GLUT I,
GLUT II, GLUT III, GLUT IV. A los GLUT I los encontramos en todos los tejidos, a
los GLUT II en hígado, intestino y páncreas, a los GLUT III en cerebro, testículos,
placenta y músculo esquelético, y por último el IV músculo, corazón y tejido
adiposo.
Es importante conocer los diferentes tipos de GLUT porque los primeros tres son
insulino-independientes (no dependen de la concentración en sangre) mientras
que el GLUT IV es insulino-dependiente.
Cuando existe una cantidad adecuada de insulina en sangre, los GLUT IV de los
adipocitos aumentan su eficiencia.
Pasos de la ruta de la glucólisis:
1)- La primera reacción de la vía está catalizada por la hexoquinasa que se
encuentra en la mayoría de los tejidos mientras que en el hígado recibe el nombre
de glucoquinasa. A lo que los GLUT son bidireccionales, necesito que la glucosa
se quede dentro de la célula, para así poder someterla a los pasos posteriores que
le siguen dentro de la ruta en el citoplasma y no salga por el transportador.
Para ello, agregó un fosfato (P) en el carbono número 6 de la glucosa volviéndola
Glucosa-6P. Sustratos fosforilados no pueden abandonar la célula. El fosfato
proviene de la hidrólisis del ATP (se convierte en ADP y dona el fosfato inorgánico
(Pi) a la glucosa).
La hexoquinasa se encuentra libre en el citosol y su reacción es irreversible, es
muy exergónica, por lo que se encuentra fuera del equilibrio (posee un ΔG
negativo)
Se debe recordar siempre que una quinasa es aquella enzima que fosforila un sustrato
específico; y que una fosfatasa es una enzima que quita ese grupo fosfato, es decir la
desfosforila.
2)- La siguiente reacción es una reacción de isomerización (reordenamiento de
átomos, sin modificar la cantidad de átomos de cada especie) de la Glucosa 6-P a
Fructosa 6-P. Se pasa de una hexosa (la glucosa) a una pentosa (la fructosa)
Por lo que la fructosa no perdió ningún carbono, la glucosa y la fructosa poseen el
mismo número de carbonos siendo 6C, simplemente éstos se reordenaron.
Esta reacción se encuentra catalizada por la fosfofructoizomerasa (también
conocida como fosfohexosaisomerasa) la cual es reversible.
3)- En este paso, la enzima fosfofructoquinasa-1 (PFK-1) agrega un grupo
fosfato al carbono 1 de la Fructosa-6P convirtiéndola en su producto la Fructosa-
1,6 BiP (es decir posee dos grupo fosfato, uno en C1 y otro en C6).
Le agregamos otro grupo fosfato a la Fructosa 6P para dejarla lista para la
siguiente reacción donde se romperá a la mitad así ambas mitades resultantes
serán isómeros entre sí (cada mitad tendrá la misma cantidad y tipos de átomos,
solamente que distribuidos de manera diferente).
La PFK-1 es una de las enzimas reguladoras de la vía por ende es irreversible,
siendo en particular la más importante ya que se encarga de controlar la
velocidad con la que la glucólisis se lleva a cabo cuando hay altas
concentraciones de carga energía.
4)- En este paso ocurre una reacción de clivado (rotura) de la molécula Fructosa-
1,6 BiP a dos moléculas de 3 carbonos, por la acción de la aldolasa siendo por un
lado Dihidroxiacetona-fosfato (DHAP) y Gliceraldehido-3P (G3P).
5)- El Dihidroxiacetona-P necesita convertirse en Gliceraldehído-3P ya que el
DHAP no puede seguir la ruta.
Esta reacción reversible es catalizada por la enzima triosa-fosfato-isomerasa, la
cual consiste en transformar DHAP en G3P y viceversa. Mediante este paso
obtenemos dos moléculas de G3P, las cuales en los próximos pasos, serán las
que se conviertan en 2 moléculas de piruvato y ATP.
A partir de este paso en adelante se obtiene todo x2 porque al generarse otro
Gliceraldehido-3P todo es doble después de este paso.
Ahora comienza la fase de beneficio de la glucólisis (se comienza la
síntesis de ATP)
6)- Aquí ocurre lo que llamamos una reacción redox, junto con una fosforilación en
donde pasamos de Gliceraldehído-3P quien se oxida a 1,3-Bifosfoglicerato y se
genera poder reductor, ya que el NAD+ se reduce a NADH. Este paso reversible lo
realiza la enzima Gliceraldehído-3P deshidrogenasa.
A lo que en el paso anterior se obtuvo dos moléculas de G3P en este paso se van
a obtener dos 1,3-Bifosfoglicerato y 2 NADH (esto ocurre porque la reacción
ocurre 2 veces).
7)- En este paso la fosfoglicerato quinasa extrae el fosfato del carbono 1 del
glicerol-1,3 BP y lo vuelve 3-P-glicerato, ese grupo fosfato es adicionado a una
molécula de ADP generando ATP (ganancia de energía)
8)- En este paso la fosfoglicerato-mutasa transforma al 3-P-glicerato en 2-P-
glicerato (mueve al grupo fosfato del carbono 3 al carbono 2)
9)- En este paso, la enzima enolasa convierte al glicerato-2P en fosfoenolpiruvato
(PEP). Cabe destacar que un grupo enol es un grupo compuesto de tres carbonos
con un doble enlace y un grupo alcohol (OH) en el segundo carbono.
Se libera una molécula de agua.
En este caso, el producto de la reacción es un fosfoenol porque en vez de tener un
hidroxilo en el segundo carbono tiene un grupo fosfato.
10)- En este último paso de la glucólisis se elimina el fosfato del
fosfoenolpiruvato. El fosfato que se libera se une a una molécula de ADP
obteniendo ATP.
Esta reacción es irreversible y es realizada por la piruvato quinasa. El PEP se
convierte en piruvato.
La glucólisis produce 4 ATP, pero a lo que invierte 2 ATP en quinasas
involucradas en los pasos iniciales (paso 1 y 3) ganancia total de energía es
equivalente a 2 ATP
Regulación de la Glucólisis:
Siete de los diez pasos de la glucólisis son reversibles, mientras que existen tres
pasos que son irreversibles.
Las enzimas involucradas en los pasos irreversibles se encuentran altamente
reguladas a nivel alostérico u hormonal.
Estas enzimas son la hexoquinasa, la fosfofructoquinasa-1 y la piruvato quinasa.
La regulación alostérica consiste en moléculas alostéricas que son moléculas
pequeñas que se unen a un sitio diferente de la enzima llamados efectores
alostéricos de manera reversible a sus enzimas blancos, aumentando o
disminuyendo la afinidad por el sustrato de la enzima a la que se unen.
Hexoquinasa/Glucoquinasa (circula libremente en el citoplasma) fosforila a la
glucosa que ingresa al citosol para que no pueda escapar por los GLUT.
Una forma simple de regulación de esta enzima son los niveles de glucosa en
sangre y su producto, la glucosa-6P.
Si hay mucha glucosa, la enzima será potenciada, mientras que la glucosa-6P
inhibirá su actividad catalítica. Este método simple de regulación, en donde la
enzima es inhibida por la acumulación de su propio producto se le conoce como
retroalimentación negativa.
Dentro de lo que es la regulación hormonal, las hormonas insulina y glucagón son
las que se encargan de regular los niveles de glucosa en sangre principalmente.
INSULINA: Es liberada por las células β de los islotes de Langerhans del páncreas
endócrino cuando existen altos niveles de glucosa en la sangre.
La insulina estimula la síntesis de hexoquinasa y glucoquinasa.
Por lo tanto, la insulina incrementa la cantidad de enzima, no su eficiencia, como
lo hace la regulación alostérica.
GLUCAGÓN: Es la hormona que hace lo opuesto a la hormona insulina, es
liberada cuando existen bajos niveles de glucosa (porque inhibe a la hexoquinasa
y glucoquinasa).
Fosfofructoquinasa-1 hidroliza un ATP para conseguir un grupo fosfato y poder
agregarlo al carbono 1 de la fructosa-6P convirtiéndose en fructosa-1,6 Bifosfato.
A través de la regulación alostérica su inhibición es a base de las altas
concentraciones de ATP a nivel celular, cuando hay mucho ATP la célula no
necesita producir más ya que sería contraproducente. La PFK-1 puede ser
inhibida mediante ATP.
También cuando existe mucha actividad del Ciclo del ácido cítrico (que se traduce
a una elevada producción de energía) un intermediario llamado Citrato puede
inhibir a la PFK-1.
En cuanto a su estimulación alostéricamente, cuando hay abundante hidrólisis de
ATP, aumenta la concentración de ADP dentro de la célula, por lo que esta es una
señal directa para la activación de la enzima, por lo que el ADP sirve como
modulador positivo de la enzima.
Concentraciones elevadas de AMP, que indican que las reservas de energía de
las células están agotadas, activan alostéricamente la PFK-1.
La gran mayoría de la F6P se destina para la glucólisis, pero muy poca cantidad
toma dirección para otra ruta metabólica.
Esa poca cantidad de F6P interacciona con un complejo enzimático que consta de
la fosfofructoquinasa-2 + la fructosa 2,6-Bifosfatasa.
La fructosa-6P interacciona primero con la fosfofructoquinasa-2 del complejo y
forma fructosa-2,6 Bifosfato, quien es el regulador más poderoso de la
fosfofructoquinasa-1 (se une alostéricamente y potencia la enzima).
El otro dominio del complejo enzimático, la fructosa-2,6 Bifosfatasa transforma la
fructosa-2,6 Bifosfato otra vez en fructosa-6P.
Mediante la regulación hormonal la fosfofructoquinasa-1 se encuentra
indirectamente regulada por la insulina y el glucagón.
INSULINA: La insulina puede estimular la síntesis de la fosfofructoquinasa-1.
Puesto que si los niveles de glucosa sanguínea es elevada, se libera insulina, lo
que quiere decir que la célula quiere potenciar la glucólisis, y por ende, a la
fosfofructoquinasa-1.
El activador más poderoso de esta enzima es la Fructosa-2,6 Bifosfato, siendo
lógico que la insulina quiera potenciar a la fosfofructoquinasa-2 del complejo
enzimático PFK-2 + F-2,6 BIfosfatasa.
Surge entonces un problema al nivel del complejo enzimático: la fructosa-2,6
Bifosfato necesita ser inhibida, porque si no la célula no tendrá la cantidad
necesaria de fructosa-2,6 Bifosfato para estimular a la fosfofructoquinasa-1.
GLUCAGÓN: Cuando se produce mucha energía mediante el ciclo de Krebs, se
libera glucagón, entre otras cosas, como señal de que hay que inhibir la glucólisis.
Esta hormona como bien sabemos, es la antagonista de la hormona insulina, tal
que realizara el efecto opuesto en este caso, inhibe la fosfofructoquinasa-2 (por
que no queremos que la Fructosa-2,6 Bifosfato estimule a la PFK-1) y estimula a
la F-2,6 Bifosfatasa (para estimular cualquier rastro de F-2,6 Bifosfato).
El glucagón fosforila a ambas enzimas del complejo enzimático (inhibe a la PFK-2
y estimula a la F-2,6 Bifosfatasa)
Como se vio en el efecto del glucagón sobre el complejo enzimático, la
fosforilación inhibe la PFK-2 y estimula a la F-2,6 Bifosfatasa. Por lo que la insulina
se apoya en esta propiedad: desfosforila (estimula) a la PFK-2 y desfosforila
(inhibe) a la Fructosa-2,6 Bifosfatasa.
Con respecto a la regulación de la tercera enzima piruvato quinasa en lo que es
su regulación por inhibición alostérica es dada cuando hay mucha producción de
energía, puesto que la célula lo que quiere es “apagar” detener la glucólisis, por lo
que el ATP que se encuentra en condiciones abundantes se puede unir
alostéricamente a la enzima piruvato quinasa e inhibir su afinidad por el
fosfoenolpiruvato.
También, cuando existe mucha oxidación de ácidos grasos se crea mucha
Coenzimas-A de ácidos grasos de cadena larga, que se encuentran involucrados
en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos como en otras fuentes con el fin de
generación de energía. En síntesis los ácidos grasos de cadena larga son
inhibidores alostéricos de la piruvato quinasa.
Por último, también cuando se produce muchos ácidos grasos de cadena larga, se
produce Acetil-CoA en gran cantidad (otro indicador de que se está generando
mucha energía a nivel celular) por lo que también es otro inhibidor alostérico de
esta enzima.
Hablando de su regulación hormonal por parte de la ya comentadas insulina y
glucagón el proceso que hacen ambas es el siguiente.
Glucagón: se sintetiza cuando hay bastante energía en la célula, es decir, cuando
la célula desea detener la glucólisis.
El glucagón fosforila a la piruvato quinasa y la inhibe.
Insulina: esta hormona es sintetizada cuando hay altos niveles de glucosa en la
sangre, por ende cuando la célula quiere activar la ruta de la glucólisis.
La insulina estimula a la síntesis de piruvato quinasa (no aumenta su eficiencia,
sólo la cantidad a nivel intracelular).
En el caso de que el glucagón haya fosforilado previamente a la piruvato quinasa,
la insulina tendrá la capacidad de actvarla desfosforilandola.
¡El glucagón no fosforila directamente, sino que activa quinasas, y la insulina no
desfosforila directamente, sino que activa fosfatasas!
A grandes rasgos, la regulación de la glucólisis por regulación alostérica se
resume en la siguiente tabla.
Enzima reguladora de la
Glucólisis
Activador (modulador
positivo):
Hexoquinasa
↑ [Glucosa sanguínea]
Fosfofructoquinasa-1
-Fructosa 2,6-Bifosfato
-AMP
-ADP
-ATP
Piruvato quinasa
- Fructosa 1,6-Bifosfato
-ATP
Destinos del piruvato:
El producto de la glucólisis es el piruvato, el cual puede tener varios destinos, por
lo que el destino del piruvato en una célula puede cambiar según las condiciones
metabólicas que o las condiciones del entorno.
1- En condiciones anaerobias (sin oxígeno) las dos moléculas reducidas de NADH
creadas en el paso seis no tienen opción de arrojar sus electrones a la cadena de
transporte de electrones, por lo que no podrán sintetizar más ATP de esta forma.
Por lo que la única opción que tienen es donar esos electrones (sufren oxidación)
que poseen al piruvato producido.
En definitiva, los NADH se oxidan a NAD+ y el piruvato se reduce (gana
electrones) convirtiéndose a ácido láctico.
La enzima que cataliza la conversión de piruvato a lactato (ácido láctico) es la
lactato deshidrogenasa; y el ácido láctico producido puede dirigirse al hígado y
producir la glucosa o ATP.
La producción de lactato es el destino principal del piruvato en el cristalino y la
córnea del ojo, en la médula renal, los testículos, leucocitos, eritrocitos puesto que
se encuentran poco vascularizados (poca o nula llegada de oxígeno) o carecen de
mitocondrias.
Eventualmente, el ácido láctico puede disminuir el pH volviendolo ácido y producir
acidosis.
2- En condiciones aerobias (en presencia de oxígeno) el piruvato puede ingresar a
la mitocondria y ser convertido mediante una descarboxilación oxidativa por la
enzima piruvato deshidrogenasa en Acetil-CoA y de ahí ingresar al ciclo de Krebs
o ser precursor para la síntesis de ácidos grasos.
3- Reducción del piruvato a etanol (microorganismos): la descarboxilación de
piruvato descarboxilasa tiene lugar en levaduras y algunos otros microorganismos,
pero no en seres humanos. La enzima requiere pirofosfato de tiamina (TPP) como
cofactor.
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