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Índice:
Introducción:
1.- la histamina
2.- los antihistamínicos
3.-antihistaminicos de la tercera generación:
3.1.- La fexofenidina (allegraó)
3.2.- Descarboetoxiloratadina (DCL)
4.- Antihistaminico H1 de nueva generacion.
4.1.- Seguridad superior de los antihistamínicos H1 de nueva generación.
5.- Antihistamínicos de primera generación versus la tercera generación.
5.1.- Las tres generaciones de medicamentos antihistamínicos y sus efectos
variables
6.- Antihistamínicos de diferentes generaciones sobre la muerte celular.
Conclusiones
Bibliografía
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Introducción:
El termino antihistamínico se reserva normalmente para los antagonistas de
receptores H1. Los antagonistas de receptores H1 disminuyen o elimina las mayores
acciones de la histamina en el cuerpo, al competir reversiblemente por el sitio de
unión del receptor en los tejidos.
En 1937, Bovet y Staudde detectaron por primera vez la actividad de bloqueo
histamínico, en un compuesto de una serie de aminas con una función de eter fenilico.
La sustancia, 2-isopropil-5-metlfenoxildietilamina protegía a los cobayos de varias dosis
letales de histamina; antagonizaba el espasmo histaminérgico en diversos músculos
liso y reducía los síntomas del choque anafiláctico. El producto era demasiado toxico
para emplearlo en seres humanos. Para 1944, bovet y colaboradores describieron el
maleato de pirilamina; este sigue siendo uno de los antagonistas de histamina más
específicos y eficaces. Pronto se descubrieron otros antagonistas similares sumamente
eficaces como la difenhidramina y la tripelamina.
La “nueva generación de antihistamínicos” (tercera generación) son metabolitos
activos y enantiómeros de los antihistamínicos de segunda generación. Algunos se
encuentran ya en el mercado como la levocetirizina, fexofenadina y desloratadina,
respectivamente son metabolitos de la cetirizina, terfendina, loratadina y astemizol;
otros están en estudio como el tecastemizol.
Aunque los antihistamínicos comparten propiedades farmacológicas similares, sus
efectos dependen tanto del paciente como del fármaco que se utilice. Es importante
conocer las propiedades y características mas importantes de los antihistamínicos ya
que estos son consumidos en alta proporción por la población, y a que se presentan
para la automedicación debido a su fácil acceso: son parte de algunos productos OTC
como antigripales y son distribuidos por la CCSS (aunque con receta siempre se presta
para que los pacientes compartan sus sobrantes o recomienden por que a ellos les hizo
bien).
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1.- La histamina (breve repaso)
La histamina [2-(4-imidazolil) etilamina] es un potente mediador inflamatorio que
afecta a varias poblaciones de células inmunitarias, incluidos neutrófilos y macrófagos,
al unirse a 4 tipos de receptores: H1R, H2R, H3R y H4R. Se ha demostrado que la
histamina a través de la unión a H2R estimula la producción de la proteína
quimioatrayente MCP-1 y la expresión de receptores CCR2 en monocitos. La histamina
a través de la activación de H2R inhibe la quimiotaxis, la fagocitosis, la producción de
citocinas TNF, IL-12, IL-27 y la actividad de la NADPH oxidasa, que desempeña un papel
importante en la generación de ROS en los macrófagos. (5)
En general, estos datos de muestran la actividad estimulante de la histamina como
efector de la respuesta inmune innata, que además influye en el desarrollo de
inflamación en enfermedades alérgicas. Estos efectos son abolidos por los
antihistamínicos de primera, segunda y tercera generación; estos últimos son
preferibles para el tratamiento de enfermedades alérgicas, porque permiten evitar los
efectos sedantes y anticolinérgicos. Estos fármacos tienen propiedades
antiinflamatorias (cetirizina, fexofenadina, loratadina y desloratadina) debido al
bloqueo de los receptores de histamina y la supresión de la expresión de la molécula
de adhesión intercelular y la quimiotaxis celular. Algunos antagonistas de H1R tienen
efectos pleiotrópicos: inhibena liberación de leucotrienos, factores de activación
plaquetaria y otros mediadores inflamatorios. (5)
Sus efectos están dirigidos a mecanismos moleculares complejos que desencadenan la
activación de células inflamatorias, en particular, macrófagos. Se ha demostrado que la
desensibilización cruzada y la cointernalización de los receptores H1R y H2R inducidas
por agonistas de histamina modulan la respuesta de los macrófagos. La activación del
receptor H1R afecta la formación de AMP cíclico (cAMP) inducida por los agonistas de
histamina a través de los receptores H2R, mientras que otros fármacos que actúan a
través de H2R inducen una regulación negativa de la respuesta antiinflamatoria al
cambiar la expresión de H1R. A su vez, H2R está asociado con la proteína G y asegura
la producción de cAMP, la activación de la proteína quinasa A y la señalización a MAP
quinasa, y también participa en la fagocitosis de bacterias por macrófagos. Se ha
demostrado que la cimetidina, antagonista de H2R, elimina la inmunosupresión
mediada por histamina, ya que tiene un poderoso efecto estimulante sobre las
funciones efectoras de neutrófilos, monocitos y macrófagos. Por otro lado, existe la
necesidad de aclarar el mecanismo de las minas antihistamínicas que se diferencian
por su estructura y efectividad sobre las células de la inmunidad innata, los principales
participantes en la inflamación iniciada por la histamina. (5)
La histamina ha sido reconocida durante mucho tiempo como un potente mediador
químico con un amplio espectro de actividades en una variedad de trastornos
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inflamatorios e inmunológicos. Aunque los primeros antihistamínicos con actividad
antialérgica clínicamente útil se introdujeron a principios de la década de 1940, no fue
hasta 30 años después que el trabajo histórico de Black et al. separó los efectos de la
histamina en grupos de acciones mediadas por dos receptores distintos. (1)
Desde entonces, se ha dedicado una cantidad sustancial de esfuerzo al diseño y
desarrollo de fármacos que bloquean cualquiera de los receptores con un alto grado
de potencia y especificidad. Los efectos de la histamina en la rinitis alérgica y la
urticaria crónica, es decir, la contracción del músculo liso, el aumento de la
permeabilidad vascular y el prurito, están mediados por los receptores H1, mientras
que los efectos sobre la secreción de ácido gástrico dependen de los receptores H2. (1)
“La histamina es una amina biogénica cuya liberación provoca síntomas alérgicos
rinoconjuntivales, así como la urticaria y la reacción de picazón.” (2)
El perfil de riesgo-beneficio desfavorable de los AH de primera generación ha llevado a
la creación de AH de segunda y tercera generación más nuevos y menos sedantes, que
estuvieron disponibles por primera vez en Canadá en la década de 1980. Los
antihistamínicos de tercera generación se definen como metabolitos o enantiómeros
de fármacos previamente disponibles y, por lo tanto, pueden aumentar la eficacia y/o
la seguridad. En Canadá, estos incluyen: fexofenadina y desloratidina. Los ensayos de
alta calidad han demostrado que los AH de nueva generación son superiores en
seguridad, tienen un inicio de acción más rápido y han mejorado la eficacia, la duración
de la acción y la potencia en comparación con los AH de primera generación más
antiguos. (2)
2.- Antihistamínicos.
Los antihistamínicos a menudo se usan para el tratamiento de los síntomas de alergia
(como congestión de los senos paranasales o del oído, trastornos del sueño, cambios
en la visión y dificultad para respirar), que pueden crear sus propios desafíos de
seguridad, y los antihistamínicos sedantes se usan a menudo como ayuda para dormir
para personas con otros problemas (como insomnio primario, ansiedad o depresión).
(4)
“Por lo tanto, ahora está surgiendo una tercera generación de fármacos, basada en los
metabolitos activos de los antihistamínicos no sedantes. Esta nueva ola de
medicamentos promete ofrecer los beneficios terapéuticos de los agentes anteriores
sin las responsabilidades potenciales.” (1)
Uno de los antihistamínicos de tercera generación introducidos más recientemente,
aún no se ha analizado por su potencial como fármaco contra el cáncer. Además de la
ventaja de sus efectos secundarios mínimos, la levocetirizina fue elegida como el
fármaco de interés debido a su volumen de distribución óptimo. Por convención, un
valor de distribución entre 0,1 y 0,6 L/kg se considera más eficiente para una molécula
de fármaco porque una distribución de menos de 0,1 L/kg generalmente significa que
la molécula no se distribuye uniformemente en los fluidos corporales y la distribución
5
de más superior a 0,6 l/kg puede sugerir que la molécula puede difundirse no solo a
través del líquido extracelular sino también intracelularmente. fármaco que ya ha
demostrado su eficacia en el tratamiento del cáncer. (3)
3.- ANTIHISTAMINICOS DE LA TERCERA GENERACION:
La tercera generación de antihistamínicos actualmente consta de fexofenadina,
norastemizol y DCL. Todos son metabolitos naturales de los fármacos de segunda
generación descritos anteriormente. Un principio común forma la estrategia para el
desarrollo de cada uno de esta nueva ola de fármacos. Es decir, explotar metabolitos
con eficacia clínica, simplificando así la farmacocinética y el metabolismo o evitando
los efectos secundarios asociados con el compuesto original y otros metabolitos. (1)
3.1.- La fexofenidina (allegraó)
“La fexofenadina es el metabolito carboxilato activo de la terfenadina y fue aprobada
por la FDA en julio de 1996 luego de un programa de desarrollo clínico inusualmente
rápido que se extendió por poco más de dos años desde la fase preclínica hasta la
presentación de la NDA.” (1)
“Después de que quedó claro que la fexofenadina prácticamente carecía de efectos
sobre la electrofisiología cardíaca, con la misma eficacia que la terfenadina, Hoechst
Marion.” (1)
“La FDA alentó activamente a Roussel a desarrollar Allegra como un reemplazo más
seguro de Seldane.” (1)
En el momento de la presentación de la NDA, la FDA ya consideraba que la
fexofenadina era un fármaco eficaz y muy bien tolerado, ya que una gran cantidad de
pacientes ya habían estado expuestos de manera efectiva a la molécula durante
muchos años a través de su profármaco, la terfenadina. La aprobación de la
fexofenadina redujo aún más la relación riesgo-beneficio de la terfenadina, ya que
ahora se disponía de una versión más segura de la entidad farmacológica equivalente.
(2)
La fexofenadina se absorbe rápida y extensamente por vía oral, siendo metabolizada
aproximadamente el 5% de la dosis. El resto se excreta sin cambios en la orina y las
heces. Esto da como resultado niveles plasmáticos predecibles y una baja variabilidad
entre pacientes, incluso en presencia de inhibidores de la función hepática normal. (1)
En pacientes geriátricos o con insuficiencia renal, los niveles plasmáticos de
fexofenadina pueden llegar a duplicar los valores normales. Sin embargo, esto no debe
ser motivo de preocupación, ya que el índice terapéutico del fármaco es relativamente
alto. Como se indicó anteriormente, la fexofenadina no tuvo efectos detectables en los
canales de potasio cardíacos en concentraciones de más de 500 veces la IC50 de la
terfenadina y no prolongó el intervalo QT en modelos animales o en pacientes hasta
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10 veces la dosis estándar de 60 mg oferta. La fexofenadina no atraviesa la barrera
hematoencefálica y, por lo tanto, no tiene efectos secundarios detectables en el SNC.
(1)
El norastemizol (Sepracor y Johnson & Johnson) posee varias ventajas distintas sobre el
compuesto original, el astemizol. Es intrínsecamente de 13 a 16 veces más potente
como antagonista de los receptores H1 y, en modelos animales, se encontró que el
norastemizol es de 20 a 40 veces más potente que el astemizol para inhibir la
broncoconstricción inducida por histamina. El norastemizol también tiene un inicio de
acción considerablemente más rápido que el astemizol y, en un estudio de voluntarios,
los niveles plasmáticos máximos se alcanzaron generalmente en una hora (más rápido
que el astemizol) y fueron proporcionales a la dosis oral. El fármaco no se metaboliza
más y se excreta sin cambios en la orina, con una vida media plasmática de
aproximadamente una semana, también aproximadamente la mitad de la del
astemizol. El inicio de acción dramáticamente más rápido debería mejorar la utilidad y
conveniencia del norastemizol en relación con su compuesto original. En voluntarios,
el norastemizol produjo una cantidad significativa atenuación de las respuestas de
erupciones y erupciones inducidas por histamina dentro de los 30 minutos de una
dosis oral única de 25 mg. Además, en estudios de toxicidad crónica en ratas,
norastemizol no mostró evidencia de aumento de peso, en contraste con los efectos
de aumento de peso inducidos por astemizol. (1)
Sin embargo, la principal ventaja del norastemizol es su relativa falta de
cardiotoxicidad y la falta de interacciones con otros fármacos que aumentan el riesgo
de desarrollar arritmias graves como la TdP. En corazones de gatos perfundidos, el
norastemizol fue un orden de magnitud menos potente que el astemizol o el
desmetilastemizol en la prolongación del intervalo QT. (1)
En cobayos anestesiados, el norastemizol no prolongó el intervalo QT corregido por
frecuencia (QTc) a dosis de 20 mg/kg, mientras que el astemizol aumentó
significativamente el QTc a 0,3 - 1 mg/kg, y también disminuyó la frecuencia cardíaca
[25], lo que aumentaría aún más el riesgo de desarrollar TdP en los pacientes. El
norastemizol no aumentó los intervalos QTc en humanos después de una dosis oral
única de 100 mg o después de 3 dosis diarias de 62,5 mg. (1)
3.2.- Descarboetoxiloratadina (DCL)
DCL (Schering-Plough) es más potente que la loratadina en los receptores H1. También
es un potente antagonista de los receptores muscarínicos M1 y M3, lo que puede
aumentar su utilidad en el tratamiento del asma. DCL parece tener un inicio de acción
ligeramente más lento y una vida media plasmática más prolongada (17 a 24 h en
comparación con 8 a 14 h) que su padre. A diferencia de los otros antihistamínicos de
tercera generación, fexofenadina y norastemizol, la DCL se metaboliza aún más por
CYP3A4 y, en menor medida, por CYP2D6, por lo que los niveles plasmáticos pueden
ser menos elevados en presencia de un inhibidor de P450 como la eritromicina. En
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cobayos anestesiados, la loratadina no tuvo ningún efecto sobre los intervalos QTc o la
frecuencia cardíaca, incluso hasta 100 mg/kg. (1)
4.- Antihistamínico H1 de nueva generación.
“Los AH no sedantes de segunda y tercera generación se desarrollaron con una menor
capacidad para cruzar la sangre.” (2)
Inicialmente disponible para uso clínico desde 1981, esta clase creciente de
medicamentos ha sido ampliamente estudiada en ensayos clínicos controlados
aleatorios de alta calidad. Estos estudios demostraron la seguridad incluso en
regímenes de dosis altas fuera de lo indicado en la etiqueta. También se ha encontrado
que tienen un inicio de acción equivalente o más rápido en comparación con los AH de
primera generación. Jones et al. encontraron que el tiempo para inducir una reducción
del 50% en la respuesta de la tarifa inducida por histamina para la difenhidramina oral
(50 mg) fue de 79,2 min. Por el contrario, el mismo resultado tomó 50 minutos para la
cetirizina.(2)
4.1.- Seguridad superior de los antihistamínicos H1 de nueva generación.
Aunque no sin efectos secundarios, en contraste con los AH de generación anterior, los
medicamentos de generación más nueva tienen mínimas preocupaciones serias de
seguridad. No ha habido muertes directamente asociadas con el uso de los AH de
últimas generaciones disponibles en Canadá. Las exposiciones accidentales de hasta 30
veces la ingestión de cetirizina, loratadina y fexofenadina no han resultado en ningún
evento adverso grave. (2)
El nivel de sedación que experimentan los pacientes que toman AH de nueva
generación varía según el medicamento específico y la dosis. Loratadina, fexofenadina,
desloratidina, rupatadina y bilastina son los antihistamínicos menos sedantes y,
actualmente, loratadina, fexofenadina y desloratidina son las opciones sancionadas
para pilotos, camioneros y otras personas que realizan tareas complejas como operar
maquinaria pesada en comparación con la cetirizina, que es un bajo antihistamínico
sedante. (2)
5.- Antihistamínicos de primera generación versus la tercera generación.
Se ha visto que los antihistamínicos de primera generación afectan negativamente el
desempeño del piloto a través del deterioro del desempeño psicomotor, la atención y
la memoria. Los antihistamínicos de segunda y tercera generación tienen muchas
menos probabilidades de causar dicho deterioro y la FAA ha autorizado varios de estos
para que los utilicen los pilotos durante el vuelo. Específicamente, el La FAA ha
autorizado loratadina, desloratadina y fexofenadina. Otros antihistamínicos de
segunda y tercera generación están aprobados solo si han pasado cinco intervalos
máximos de dosificación antes del vuelo. (4)
5.1.- Las tres generaciones de medicamentos antihistamínicos y sus efectos variables
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La primera generación de medicamentos antihistamínicos consistió de clorfeniramina,
clemastina, difenhidramina, hidroxizina, tripolidina y bromfeniramina. Debido a la
naturaleza no sedante similar de los antihistamínicos de segunda y tercera generación
y las observaciones limitadas de estos medicamentos en los datos de la autopsia, se
combinaron en una sola categoría. (4)
“Estos medicamentos consistieron en cetirizina, loratadina, azelastina, olapatidina,
levocetirizina, fexofenadina y desloratadina. No todos estos medicamentos estaban
presentes en el sistema MANTRA.” (4)
“De la primera generación de medicamentos, solo estaban presentes la
difenhidramina, la clorfeniramina y la bromfeniramina.” (4)
La olapatidina no se encuentra actualmente en las bibliotecas y no se identificaría. Si se
encontró un medicamento en la evaluación, pero por debajo del estándar de corte, es
posible que se haya anotado internamente, pero no habría aparecido en un informe
final y se consideró un hallazgo negativo para los fines de este estudio. Cetirizina,
loratadina y fexofenadina fueron los medicamentos presentes en la categoría
combinada de antihistamínicos de segunda y tercera generación. Si no se recibieron
especímenes para pruebas o se determina que son inadecuados, los resultados se
informarán como no realizados o no recopilados. CAMI recibe muestras de
aproximadamente el 90% de los pilotos con lesiones fatales y alrededor del 98 % de las
muestras que recibe el laboratorio son adecuadas para la prueba. (4)
Se construyo dos modelos de regresión basados en recuentos para representar las dos
categorías de antihistamínicos como variables independientes. En los modelos, las
variables independientes que representan a los antihistamínicos de primera y
segunda/tercera generación fue Anti HistGen1 y AntiHistGen2_3, respectivamente.
Vinculamos estos resultados basados en conteos a factores conocidos en el momento
del percance fatal. Es decir, estos dos modelos eran inicialmente idénticos entre sí en
términos de covariables del modelo, pero diferían en sus variables dependientes que
representaban las dos categorías diferentes de antihistamínicos. (4)
6.- Antihistamínicos de diferentes generaciones sobre la muerte celular.
La evaluación de la capacidad de la oxidorreductasa mitocondrial celular dependiente
de NADPH para oxidar MTS mostró que la dexametasona presentaba una citotoxicidad
máxima frente a los macrófagos. El número de células viables aumentó al disminuir la
dosis. Para los antihistamínicos, la viabilidad celular más baja se observó tras el
contacto con difenhidramina en una dosis de 2,5 g/ml. (5)
La tinción con AnV y la citometría de flujo mostraron que los macrófagos después del
contacto con los antihistamínicos de segunda generación morían predominantemente
por apoptosis. La dinámica de la actividad intracelular de 5'-AMP en los macrófagos
difería ligeramente de la ATP. Se reveló la dependencia de la dosis de la actividad de
5'-AMP, pero los valores máximos después de la aplicación de todas las dosis se
encontraron para dexametasona, difenhidramina y clemastina. (5)
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Los antihistamínicos de segunda y tercera generación para enfermedades alérgicas son
mucho más amplios, por ejemplo, el alto efecto estimulante de la clemastina sobre la
producción de TNFÿ y ATPasa en los macrófagos obtenidos por nosotros. Por lo tanto,
los posibles mecanismos moleculares de estimulación de la actividad de las células del
sistema inmunitario requieren más estudio. (5)
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Conclusión:
La experiencia actual con antihistamínicos de tercera generación sugiere que lograrán
un impacto significativo en el tratamiento de la rinitis alérgica. La fexofenadina ofrece
una eficacia comparable sin el riesgo cardíaco. DCL, con una potencia aumentada en
relación con la loratadina, es por lo tanto un atributo valioso en el arsenal de
antihistamínicos. El norastemizol parece ofrecer una potencia mejorada y un perfil de
seguridad mejorado con un inicio de actividad rápido. Los niveles plasmáticos más
predecibles, la relación terapéutica más alta y la mejor tolerabilidad de los
antihistamínicos de tercera generación pueden fomentar un uso más generalizado en
la urticaria crónica y posiblemente en el asma
Los inhibidores de tercera generación parecen ofrecer nuevos conocimientos para el
desarrollo y la aprobación regulatoria de nuevos fármacos con farmacología definida,
potencia superior y ventajas en seguridad. Una revisión reglamentaria acelerada de
estas aplicaciones a menudo está respaldada por una amplia base de conocimientos
sobre los medicamentos actuales. Oportunidades adicionales para estos
medicamentos pueden surgir del avance de la ciencia para identificar y bloquear la
liberación y la acción de otros mediadores clave que impactan en el inicio y la
progresión de este conjunto complejo de trastornos inmunológicos e inflamatorios
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Bibliografía
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