ANTIINFLAMATORIOS
NO ESTEROIDEOS
INTRODUCCION
-Los AINE forman un numeroso grupo de fármacos que comparten acciones terapéuticas y efectos
adversos, que presentan estructuras químicas muy distintas y no necesariamente relacionadas entre sí, y
que fundamentalmente tienen en común sus propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias.
-Su eficacia analgésica es limitada (efecto techo) y no dosisdependiente (el incremento de la dosis puede
prolongar el efecto, pero no produce más analgesia ni aumenta la incidencia de efectos secundarios)
-Son eficaces para el tratamiento del dolor de leve a moderado, siendo especialmente eficaces en el
tratamiento del dolor nociceptivo con componente inflamatorio
-En la actualidad, constituyen un grupo farmacológico ampliamente utilizado, no solo en la práctica clínica,
sino también como automedicación, siendo el ibuprofeno el analgésico más vendido sin receta médica en
las consultas de farmacia.
-. La primera generación de AINE se dio a conocer en 1899 gracias al farmacólogo alemán Félix Hoffman.
En este año también fue aislado el ácido acetilsalicílico (AAS) del sauce blanco, lo que permitió su
posterior comercialización con el nombre de Aspirina de la que se obtiene el ácido acetilsalicílico. Durante
años fue el analgésico más empleado en todo el mundo. Posteriormente, la aparición de la fenilbutazona y
la indometacina en 1952 y 1964, respectivamente, continuó promoviendo el desarrollo de los AINE.
.
-Finalmente, en 1971, John Vane demostró que el principal mecanismo de acción del AAS y otros AINE es
la inhibición de la formación de prostaglandinas debido al bloqueo de la enzima ciclooxigenasa (COX). En
1991 se demostró que existen dos formas diferentes de esta enzima: COX1 y COX2, que se distribuyen
de forma distinta en el organismo y presentan diferentes funciones.
.
¿COMO SE CLASIFICAN?
• Según su estructura química
Salicilatos
: ácido acetilsalicílico, diflunisal y acetilato de lisina
Pirazolonas: fenilbutazona
Indolacéticos: indometacina y sulindaco
Arilacéticos: ciclofenaco, aceclofenaco y nabumetona
Arilpropiónicos: ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno y flurbiprofeno
Oxicamas y análogos
: piroxicam y meloxicam
Fenamatos: ácido mefenámico
Inhibidores selectivos de la COX-2: celecoxib y etoricoxib
• Según su vida media
Según su vida media de eliminación, podemos clasificar estos fármacos en dos grupos:
Los de vida media corta, de menos de 6 horas (como la aspirina, el diclofenaco, el ibuprofeno o
el ketorolaco).
Los de vida media larga, de más de 10 horas (como el naproxeno, la fenilbutazona, la
nabumetona o el piroxicam).
MECANISMO DE ACCION
Tener presente el apartado de mecanismo de acción de los AINE ayuda a entender y prevenir sus posibles
riesgos y efectos secundarios.
Tras su absorción y un primer paso hepático, los AINE se unen fuertemente a la albúmina; un hecho que tiene
especial relevancia en situaciones de hipoalbuminemia. A dosis equivalentes, la eficacia de los distintos AINE es
similar, aunque existe una
respuesta individual variable. Asimismo, el riesgo de posibles efectos secundarios varía entre los distintos AINE,
y en función de las diferencias de los propios pacientes.
Los AINE tienen múltiples efectos centrales y periféricos, varios de los cuales están mediados por la inhibición de
la síntesis de prostaglandinas (PG), que se inicia cuando la fosfolipasa A2 libera ácido araquidónico de la
membrana celular ante la presencia de determinados estímulos físicos, químicos o hipóxicos.
El ácido araquidónico genera diversos compuestos activos llamados eicosanoides, que son sustancias como las
prostaglandinas, los tromboxanos, las prostaciclinas y los leucotrienos.
Estos interaccionan con receptores específicos ubicados en las membranas celulares, promoviendo el sistema
adenililciclasa, que a su vez resulta en un incremento del adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y del calcio
intracelular. Ambas circunstancias facilitan la transmisión del impulso doloroso.
Por tanto, el mecanismo esencial de la acción de los AINE no es otro que disminuir la producción de
prostaglandinas, que actúan como mediadores de la inflamación a nivel periférico y central mediante la inhibición
de la COX, una enzima que cataliza la transformación del ácido araquidónico en prostaglandina.
FARMACOCINETICA DE LOS AINE
En general, la mayoría de los AINE comparten las mismas características farmacocinéticas,
aunque existan algunas diferencias entre ellos.
Se absorben de forma rápida y casi completa cuando se administran por vía oral y, aunque esta
velocidad de absorción puede verse afectada por el consumo de alimentos, no ocurre lo mismo con
la cantidad total de fármaco absorbido. Esto es importante, dado que habitualmente estos fármacos
se consumen durante las comidas a fin de minimizar el daño local producido en la mucosa
gástrica. El metabolismo de primer paso en el hígado es mínimo o inexistente.
Se unen de forma mayoritaria (hasta un 90 %) a proteínas plasmáticas (albúmina), por lo que su
volumen de distribución es bajo. El fármaco libre se difunde a través de las membranas celulares y
se une a la COX. La proporción de fármaco libre se ve afectada por múltiples factores, incluyendo la
concentración plasmática de albúmina, el sexo y la edad del paciente, las interacciones con otros
fármacos a este nivel, y la presencia de alteraciones hepáticas o renales. En caso de insuficiencia
renal o hipoalbuminemia, la proporción de fármaco libre se verá incrementada.
La mayoría de los AINE se metabolizan en el hígado mediante su conjugación u oxidación a
compuestos inactivos, y se excretan principalmente por las vías urinarias, bien por filtración
glomerular o secreción tubular. Muchos de los AINE verán reducida su eliminación en caso de que
exista una alteración en la función renal. Asimismo, también podemos afirmar que su eliminación
disminuye con la edad.
En diversos estudios se ha comprobado que los de vida media corta administrados varias veces al
día presentan menos complicaciones digestivas y renales que los compuestos de vida media larga,
probablemente por la persistencia de la inhibición de la COX en estos sistemas.
ACCIONES FARMACOLOGICAS
Acción antiinflamatoria: al inhibir la síntesis de PG, que son mediadores inflamatorios
(principalmente AINES ácidos).
Los AINES básicos (como el paracetamol) son analgésicos y antipiréticos pero no tan
antiinflamatorios.
Acción analgésica: en dolores somáticos (por hiperalgesia debida a inflamación →
drogas ácidas son las más eficaces; por traumatismos o procesos degenerativos con
escasa inflamación→ derivados de anilina=drogas ácidas) y de los viscerales sólo el
menstrual. Mediados por PG.
Como AINES y opiáceos actúan por distintos mecanismos, sus efectos se potencian.
Acción antipirética: por inhibición de la síntesis de PG a nivel hipotalámico, que tienen
efecto pirógeno. NO ejerce este efecto en una hipertermia por otros mecanismos (ej.
Intoxicación con atropina o salicilatos) ni con temperatura normal (no produce
hipertermia).
EFECTOS ADVERSOS
-TRACTO GASTROINTESTINAL
-CARDIOVASCULAR
-RENALES
-HEPATICOS
-EN NIÑOS Y EMBARAZADAS
-FENOMENOS ALERGICOS Y ASMA
-HEMATOLOGICOS
TRACTO GASTROINTESTINAL
Puede generar gastritis y úlceras.
Los factores de riesgo son
: eventos digestivos previos, uso concomitante de glucocorticoides
(interaccion medicamentosa, ver las demás en farmacocinética), tiempos de tratamiento
prolongados, edad, alcoholismo, y las características de la droga utilizada (los Coxíbicos tienen
selectividad COX-2, por lo que reducen el riesgo a este nivel pero aumentan el riesgo
cardiovascular; a su vez, las PG derivadas de la COX-2 pueden ser benéficas y ejercer
importantes efectos protectores y antiinflamatorios en la mucosa colónica).
Influencia de la dosis
: como con dosis usuales se alcanza el efecto máximo y dosis mayores sólo
aumentan la duración el efecto, estas también aumentan el riesgo.
Influencia de la vía de administración: la vía parenteral reduce el riesgo, lo que se explica por el
atrapamiento iónico.
Siendo drogas ácidas, al distribuirse entre jugo gástrico y citosol de célula de la mucosa
estomacal, su concentración será mayor en el último. Pero si la distribución es entre plasma y
citosol, la [droga] será algo menor en la célula. Y como con una misma dosis las concentraciones
en jugo gástrico son superiores a las de droga libre en plasma, se ve que estas serán menores en
las células de la mucosa gástrica si se utiliza la vía parenteral.
Influencia de la forma farmacéutica: las de liberación prolongada, bombas osmóticas y preparados
con capa entérica
liberan toda o casi toda la droga en intestino, protegiendo el estómago.
CARDIOVASCULAR
Salvo AAS, los aines no son cardioprotectores. Los Coxíbicos aumentan el riesgo de sufrir IAM y
ACV,
porque al no inhibir la COX-1 plaquetaria no impiden la producción de TXA2 con la consecuente
agregación y vasoconstricción, a la vez que se inhibe la COX-2 que es inducida en procesos
inflamatorios anulando los efectos vasodilatadores y antiagregantes de sus productos.
RENALES
Producen retención de Na+ y H2O.
A su vez, en pacientes con antecedentes de patología renal, pueden disminuir la función renal al
inhibir la síntesis de PG que mantienen un correcto VFG. En condiciones de deshidratación se
produce un aumento de la concentración intrarrenal de ATII, que produce vasoconstricción y
aumento de la síntesis de PG vasodilatadoras (PGE2, PGI2); el balance entre ambos efectos es el
mantenimiento del VFG con una pequeña disminución del flujo sanguíneo renal. Al inhibir los AINES
la síntesis de PG, pueden disminuir el VFG llevando incluso hasta a una insuficiencia renal aguda.
Pueden provocar también Nefropatía por consumo de analgésicos, producto de la hipoxia
prolongada de la médula renal por vasoconstricción o de la producción de metabolitos tóxicos a
partir de los derivados de la anilina por la actividad peroxidasa de la COX.
HEPATICOS
Hepatoxicidad en el caso del paracetamol.
NIÑOS
Síndrome de Reye, que implica una hepatopatía junto con encefalopatía en niños con
enfermedades virales que han recibido AAS, por lo que el mismo está contraindicado en
niños (se utiliza paracetamol).
EMBARAZADAS
Todo o nada en primeras tres semanas. Prolongan trabajo de parto, producen hemorragias
post-parto y postalumbramiento, producen el cierre del conducto arterioso (que se mantiene
abierto por las prostaglandinas).
FENOMENOS ALERGICOS Y ASMA
Al inhibir la COX, mayor cantidad de sustrato es desviado hacia la LOX, con producción
aumentada de Leucotrienos, que generan broncoconstricción (pacientes asmáticos pueden tener
una crisis: asma sensible a aspirina). Dipirona puede producir shock anafiláctico.
HEMATOLOGICAS
Dipirona puede dar anemia aplásica y agranulocitosis.
ASPECTOS FARMACOCINETICOS COMUNES DE LOS AINES:
Absorción y biodisponibilidad: salvo excepciones, los AINES ácidos tienen elevada biodisponibilidad oral. Hay
fenómeno de atrapamiento iónico y se absorben más en intestino por una mayor superficie absortiva y disolución.
Unión a proteínas plasmáticas: elevada fracción unida a albúmina. Aquí se dan interacciones importantes:
-Sulfonilureas: los AINES ácidos los desplazan de su unión a proteínas plasmáticas (UPP) potenciando sus efectos
hipoglucemiantes.
-Anticoagulantes orales (warfarina): AINES ácidos los desplazan de su unión a proteina plasmática, induciendo un
estado pro hemorrágico (si es ácido acetilsalicílico , también contribuye el efecto antiagregante).
-Metotrexato: lo desplazan de su UPP. Es un antineoplásico.
Eliminación: AINES ácidos se eliminan principalmente por biotransformación hepática, y algunas pocas drogas se
eliminan activas por excreción renal. Tanto estas como los metabolitos inactivos se secretan por el mecanismo
sodio dependiente de secreción de ácidos del túbulo proximal. A este nivel hay otras interacciones:
-Hiperuricemia
: por competición con la secreción tubular de ácido úrico. Salicilatos y fenilbutazona pueden inhibir,
a dosis altas, la reabsorción de ácido úrico provocando uricosuria.
-Metotrexato
: además de competir por su UPP, también lo hacen por la eliminación renal; ambas interacciones
pueden llevar a una severa intoxicación.
-Tiazidas y diuréticos de asa (furosemida):
como requieren secreción tubular para llegar a su sitio de acción, los
AINES ácidos, al competir por la misma, pueden provocar una disminución de la diuresis máxima horaria y un
aumento de la duración del efecto.
ASPECTOS FARMACOCINETICOS COMUNES DE LOS AINEs:
Tiempo medio de eliminación: es variable, siendo la principal diferencia farmacocinética entre los
AINES ácidos. La duración de la acción de los que inhiben reversiblemente a la COX es proporcional
a su vida media.
Interacciones medicamentosas: además de las mencionadas a nivel de la UPP y eliminación,
reducen la eficacia de antihipertensivos (por la inhibición y la síntesis de prostaglandinas
vasodilatadoras), administrados con glucocorticoides aumentan la incidencia de lesiones gástricas
(se deben administrar con IBP). La suma de dos AINES aumenta el riesgo de lesiones gástricas, y el
Ibuprofeno inhibe el efecto antiagregante del ácido acetilsalicílico (porque compite por su unión a la
COX, siendo inhibidor reversible).
PRECAUCIONES Y
CONTRAINDICACIONES
-AAS: niños y menores de 20 años →usar ibuprofeno, paracetamol, dipirona
-Embarazo
-Insuficiencia hepática
-Nefropatías
-HTA en tratamiento con diuréticos
-Asma
-Hipersensibilidad
-Hipotrombinemia, déficit de vit K
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