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Farmacología de la neurotransmisión Adrenérgica
El sistema nervioso se divide en somático y autónomo, y a su vez, este
último lo hace en simáptico y parasimpático. El simpático media su acción
mediante noradrenalina y el parasimpático mediante Acetilcolina.
El sistema nervioso simpático es aquel que prepara al organismo para la
lucha o la huída y si bien esta activo en todo momento, su actividad es
mayor en situaciones de estrés, favoreciendo a todas las funciones que
nos permiten estas dos acciones (lucha o huída) por lo tanto se genera:
• Midriasis
• Aumento de las propiedades cardíacas
• Broncodilatación
• Inhibición de la motilidad gastrointestinal y secreción de insulina
• Aumento de la producción de glucosa
• Estimulación de la producción de NA y A
• Aumento de la contractilidad muscular y captación de glucosa
• Vasodilatación/Vasoconstricción (dependiendo del receptor)
Pasos de la neurotransmisión (SALITE)
La NA comparte pasos de su sintesis con otras catecolaminas como la
adrenalina y la dopamina, la L-tirosina se transfroma en L-DOPA mediante
la tirosina hidroxilasa y su cofactor la tetrahidrobiopterina. Este es el paso
limitante de la reacción, es regulable mediante activación (ocurre cuando
llega el potencial de acción que con la consecuente entrada de calcio a la
célula, se fosforila la tirosina hidroxilasa, activandola) o inhibición (se
genera mediante aminoacidos análogos o por producto final que detiene
la producción)
Una vez sintetizada la L-DOPA esta se convierte en dopamina mediante la
decarboxilasa de aminoácidos aromáticos y por la acción de la dopamina
betahidroxilasa + ácido ascórbico se biotransforma en noradrenalina.
Por último, la NA puede transformarse en adrenalina por la
Feniletanolamina N-metiltransferasa. Esto ocurre en la médula
suprarrenal.
La primera parte de la sintesis ocurre en citoplasma (L-tirosina a L-DOPA y
de L-DOPA a dopamina), sin embargo la dopamina betahidroxilasa se
encuentra dentro de las vesiculas de almacenamiento, por lo tanto la
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dopamina debe ingresar a la célula para concluír la sintesis y lo hace
mediante el transportador de monoaminas VMAT.
El VMAT realiza un contra-transporte: por cada molécula de dopamina
que ingresa, egresan dos protones.
Cuando llega el potencial de acción a la neurona presináptica comienza la
liberación, provocando la entrada de calcio por canales voltaje
dependiendes que da como resultado la exocitosis de NA con la
participación del complejo SNARE. Además, pueden liberarse por
mecanismos independientes de calcio: ocurre una movilización de su sitio
de depósito causado por las aminas simpaticomimenticas de acción
indirecta.
La terminación esta compuesta por dos procesos:
• La recaptación que consiste en la re-entrada de NA a la celula
mediada por el NET (transportador de norepinefrina)
• La degradación mediada por enzimas (MAO o COMT), distribuidas
por todo el organismo pero en mayor concentración en el hígado.
La MAO es la más importante ya que es la que esta presente en la
superficie mitocondrial de la neurona presináptica.
Receptores Adrenergicos
Se encuentran distribuidos por todo el organismo y estan acoplados a
proteínas G.
Modulación de la neurotransmisión adrenérgica
Efecto reserpinico
La reserpina es un derivado de una planta llamada serpentaria, utilziada
como antipsicotico y antihipertensivo. Su mecanismo de acción es la
inhibición del VMAT en las vesiculas de almacenamiento, generando la
depleción de catecolaminas en las terminaciones nerviosas simpaticas y
en el cerebro.
• No permite el ingreso de la dopamina para el fin de la sintesis
• Existe una degradación lenta de NA intracelular por la MAO
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➢ Se genera entonces el bloqueo de la transmisión adrenergica.
Efecto cocaínico
La cocaína inhibe al NET, entonces la NA no puede ser absorbida
aumentando su acción en la brecha sinaptica y su interacción con los
receptores.
Efecto tiramínico
La tiramina es una amina presente en alimentos, como su estructura es
similar a la de la NA puede ser transportada por el NET desplazando a la
NA que se encuentra en las vesículas de almacenamiento. Parte de esta
NA desplazada sale a la brecha sináptica por un mecanismo independiente
de calcio y otra parte es degradada por MAO. También ocurre con las
metanfetaminas.
Se penso que la depleción de neurotransmisores era la causa de la
depresión por eso se buscaron drogas que aumenten la disponibilidad de
neurotransmisores, de aquí surgen los inhibidores de la MAO (IMAO).
Las MAO son enzimas encargadas del metabolismo de la NA, existen dos
subipos (A y B) que estan a nivel del SNC pero:
• La A abunda en hígado y tracto gastrointestinal
• La B abunda en sangre y plaquetas
Los IMAO pueden clasificarse en no selectivos cuando inhiben a ambas
MAO o en selectivos cuando inhiben a uno de los dos subtipos (IMAO A e
IMAO B)
Falso neurotransmisor
La tiramina es una amina presente en algunos alimentos, en condiciones
normales la mayor parte de ella se metaboliza en el hígado y en el tracto
gastrointestinal, sin llegar a concentraciones plasmáticas importantes.
Pero cuando la MAO se encuentra bloqueada por algún inhibidor, puede
llegar a circulación sistemica alcanzando a las neuronas presinapticas en
las cuales tampoco se degrada porque la MAO esta bloqueada.
La tiramina se hidroxila por la dopamina betahidroxilasa y se convierte en
octopamina, una amina con menor potencia que la NA, a la cual desplaza
de su almacenamiento. Cuando se libera NA también lo hace una pequeña
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porcion de octopamina, actuando como un falso neurotransmisor que
deteriora la función de la transmisión simpática que puede llevar a
hipotensión arterial.
Síndorme del queso
Es una interacción alimentaria grave de los IMAO, cuando una persona en
tratamiento con estos farmacos hace una ingesta copiosa de alimentos
ricos en tiramina (quesos, alcohol o nueces) la producción de octopamina
pasa a un segúndo plano y lo que ocurre es el desplazamiento de la NA
por la tiramina en las vesiculas, generando una liberación precipitada de
NA en la brecha sináptica.
AGONISTAS ADRENÉRGICOS
Se clasifican según su mecanismo de acción:
• Acción indirecta — actúan sobre algún paso de la neurotransmisión
• Acción directa — actúan sobre los receptores específicos
• Acción mixta — usan ambos mecanismos de acción
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AGONISTAS ADRENÉRGICOS
El receptor Alfa 1 esta acoplado a proteína Gq, la interaccion con un
agonista provoca la activación de la Fosfolipasa C (PLC) que da al IP3 y
DAG como segundos mensajeros, provocando al salida de calcio del RE.
Estos receptores son principalmente post-sinápticos.
• Vasos sanguíneos — contracción del músculo liso vascular,
vasoconstricción
• Vejiga — contracción del trígono y del esfínter vesical, retención
urinaria
• Ojo — contracción del músculo dilatador del iris, midriasis
Los receptores Alfa 2 estan asociados a proteína Gi, al interactuar con un
agonista se bloquea la adenilato ciclasa (AC) y se deplecionan los niveles
de AMPc con efectos inhibitorios. Su ubicación es tanto pre como post-
sináptica
• SNC — modula negativamente la liberación de la NA
• Páncreas — disminuye la liberación de insulina
Los receptores Beta 1 (como los demás) esta acoplado a proteína Gs, al
interactuar con un antagonista, se activa la AC generando AMPc activando
a la PKA encargada de la fosforilacion de diversas enzimas que participan
en muchos procesos. Son principalmente post-sinápticos
• Corazón — Se encuentran en el nodo sinusal, en el sistema de
conducción y en el miocardio, aumentando la FC, aumentando el
automatismo y aumentando la contractilidad.
• Renal —Promueve la secreción de renina
Los receptores Beta 2 estan acoplados a proteína Gs, son pre y post-
sinápticos.
• SNC — modulan positivamente la liberación de NA
• Pulmones — Broncodilatación
• Vasos sanguineos — Vasodilatación a nivel musuclar y coronario
• Corazón — aumentan las propiedades cardíacas
• Hígado — Activan la glucogenolisis y gluconeogénesis
• Tracto gastrointestinal — aumenta el tono
• Vejiga — relajación del detrusor, aumenta la capacidad vesical,
relajación del miometrio
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Los receptores Beta 3 estan acoplados a proteína Gs, son post-sinápticos
• Tejido adiposo — Termogénesis
• Vejiga — relajación del detrusor
AGONISTAS DE ACCIÓN DIRECTA - NO SELECTIVOS
• Adrenalina
• Noradrenalina
• Isoproterenol
Farmacocinética
Todos se administran por via parenteral ya que por vía oral se inactivan
A — Subcutanea, via lenta. IM o IV.
M — MAO y COMT hepáticas con recaptación neuronal
E — Baja excreción renal
Efectos adversos
• Ansiedad, miedo, inquietud, cefalea pulsatil
• AGONISTAS DE ACCIÓN DIRECTA - SELECTIVOS
• Fenilefrina — Agonista Alfa 1 selectivo
Su principal acción es la vasoconstricción, aumentando la TA si se da por
via sistemica.
Usos — descongestimo nasal, midriatico.
• Midorina — Agonista Alfa 1 selectivo efectivo por vía oral
Es una prodroga (desglumidorina)
Su efecto farmacológico es la vasoconstricción arterial y venosa
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Uso — tratamiento de la hipotensión ortostatica
Efecto adverso — hipertensión supina, se recomienda que su
administración sea cuando la persona va a estar de pie durante mucho
tiempo.
• Clonidina / Alfa-metildopa — Agonistas Alfa 2 selectivos
Se usan para disminuir la presión arterial reduciendo el tono simpatico en
el SNC
Uso — HTA
• Dobutamina — Agonista Beta 1 selectivo
Es un inotropico positivo
Uso — Shock cardiogénico o en pruebas de estrés
Agonistas directos selectivos Beta 2
Generan relajación del musculo liso bronquial, utiles para el ASMA o el
EPOC.
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ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS
La función de los antagonistas es bloquear la acción del ligando sobre el
receptor, se clasifican según que receptor bloquean:
ALFA-BLOQUEANTES NO SELECTIVOS
• Fentolamina y Fenoxibenzamina
Su uso es específico para el tratamiento del feocromocitoma, un tumor de
la medula suprarrenal productor de catecolaminas que produce un
aumento del tono simpático que puede desencadenar en crisis
hipertensivas, taquicardia, sudoración, fatiga y mareos.
La fenoxibenzamina tiene una duración de acción muy prolongada porque
se une de manera irreversible al receptor, para que vuelvan a funcionar
deben volver a sintetizarse.
Efecto adverso — hipotensión, taquicardia refleja, arritmias, mareos,
sedación y convulsiones.
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• Ergotamina y Ergonovina — derivados del cornezuelo del centeno
Son agonistas parciales que se comportan como antagonistas en presencia
de altas concentraciones circulantes de adrenalina.
Uso — migraña, revención de la hemorragia postparto
Efectos adversos — nauseas, vómitos, parestesias, crisis anginosas,
cefalea de rebote.
ALFA-BLOQUEANTES SELECTIVOS ALFA 1
• Prasozina, tamulosina, doxazosina y terazosina
Se usan para el tratamiento de la hipertensión y de la hiperplasia
prostatica benigna (tamulosina), son vasodilatadores pero no son primera
línea en el tratamiento de la HTA.
Efectos adversos — hipotensión postural, síncope
Debe tomarse por la noche.
ALFA-BLOQUEANTES SELECTIVOS ALFA 2
• Yohimbina y Mirtazapina
BETA-BLOQUEANTES
Los efectos farmacologicos de este grupo son a nivel cardiovascular, son
antihipertensivos,, antiarritmicos y antianginosos.
ANTIHIPERTENSIVOS
• Bloquean los receptores beta 1 en el aparato yuxtaglomerular —
inhiben liberación de renina
• Bloquean los receptores beta 1 a nivel cardiaco — disminuyen las
propiedades cardíacas
• Bloquean los receptores presinapticos beta 2 a nivel central —
predominan los RC alfa 2 y disminuyen la liberación de
catecolaminas
• Vasodilatan
✓ Caverdilol y labetalol — antagonistas alfa 1
✓ Nebivolol — agonista beta 3 (liberación ON)
✓ Celiprolol — agonista beta 2
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