Teorico: Metabolismo de hormonas esteroides y vitamina D
Biosintesis de hormonas esteroideas
El colesterol es el precursor y proviene de:
1. S' de novo
2. Lipoproteinas plasmaticas
3. Gotas citoplasmaticas de esteres de colesterol que actuan a modo de reservas intracelulares
En la biosintesis de colesterol, el paso limitante es la HMG-CoA reductasa que se regula por el
aporte de colesterol dietario, por inhibicion alosterica por mevalonato y por accion de quinasas y fosfatasas.
En celulas esteroideogenicas hay un equilibrio entre colesterol libre y los esteres de colesterol que se regula
por acilCoA colesterol aciltransferasa (ACAT) que esterifica al colesterol y por la colesterol ester hidrolaza o
esterasa que hace lo inverso.
Para la S' de hormonas esteroideas se transporta el colesterol a la mitocondria mediado por la
proteina StAR (steroideogenic acute regulatory protein). Tras un estimulo hormonal trofico, se S' una
proteina precursora de StAR que interacciona con la MME, luego se unen en un punto la MME y la MMI
facilitando el ingreso de colesterol, que esta regulado por la S' y procesamiento de StAR. Otras proteinas
involucradas en la regulacion de la S' de estas hormonas son: SCP
2
que mueve colesterol de las gotas
lipidicas a la mitocondria, SAP que activa la esteroideogenesis, SIP que induce la esteroideogensis, y TSPO
que es una proteina translocadora de la MME.
Primer paso ocurre en MMI, donde se convierte colesterol en pregnenolona por la desmolasa
dependiente de citocromo P450. En el REL la pregnenolona puede convertirse en progesterona o 17-
hidroxipregnenolona por la 17-alfa hidroxilasa
(alterada en hiperplasia suprarrenal congenita).
Algunas reacciones se
producen en la mitocondria y otras en el REL por lo que hay un movimiento de lanzadera repetido de
sustratos, dentro y fuera de la mitocondria.
Hidroxilaciones mediadas por el citocromo p450
Requieren NADPH y O
2
. Un atomo de O queda unida al esteroide y el otro forma agua, y la enzima
que lo hace es una monooxigenasa que, en la S' de esteroides, se llama citocromo p450 y posee un grupo
hemo.
SINTESIS DE ESTEROIDES EN EL TESTICULO Y SU REGULACION
Celulas de leydig
Se ubican en el intersticio y son cercanas a la pared de los tubulos seminiferos. Se desarrollan bajo el
estimulo de la LH. El 95% de la testosterona cirulante es S' por ellas, y su forma activa es la 5-alfa-
dihidrotestosterona (DHT).
Eje hipotalamo-hipofiso-testicular
GnRH se libera del hipotalamo en forma pulsatil y estimula secrecion de LH y FSH por la
adenohipofisis. Estas actuan sobre los testiculos promoviendo y estimulando la actividad reproductiva. La
FSH actua sobre Sertoli regulando la espermatogenesis, y la LH sobre Leydig induciendo la S' de
androgenos. El hipotalamo y la hipofisis tienen receptores de androgenos para hacer feedback negativo.
Regulacion de la biosintesis de androgenos
El 60% del colesterol usado en la S' es producido por la celula de leydig, el resto viene de la
lipoproteinas plasmaticas.
Comienza con la movilizacion de los esteres de colesterol localizados en las gotas citoplasmaticas
como respuesta al estimulo gonadotrofico, PUNTO CLAVE DE REGULACION. La progesterona se puede
transformar en androstenediona, o la prenenolona forma dehidroepiandrosterona y luego, por isomerizacion,
androstenediona. El paso que convierte androstenediona en testosterona es catalizado por la 17-beta-
hidroxiesteroide DH, reaccion reversible cuya direccion se regula por la concentracion de sustrato y
producto.
La principal regulacion fisiologica es la secrecion pulsatil de LH. Esta se une al receptor de
membrana, que mediante proteina G activa la AC aumentando los niveles de AMPc. Este se une a la PKA y
se produce la liberacion de su subunidad catalitica que fosforila proteinas que intervienen en la S' de
esteroides regulando la expresion genica y traduccion de enzimas claves del proceso.
Transporte de los androgenos
Por ser hidrofobicos, la testosterona se transporta en sangre unida a proteinas, principalmente SHBG
y tambien por albumina. La ABP (androgen binding protein) es S' en celulas de Sertoli y transporta
testosterona en el fluido luminal de los tubulos seminiferos. Solo una pequeña porcion permanece libre en
sangre, por lo qe pueden atravesar rapidamente las membranas y por eso es la forma activa.
Catabolismo de los androgenos
El catabolismo y excrecion de la mayoria de los androgenos involucra la inicial transformacion de
los mismos en compuestos mas solubles en agua a traves de su conjugacion con glucuronidos y sulfatos en la
posicion 3 o 17. Estas reacciones son reductivas y ocurren en su mayoria en higado, prostata y piel. Una gran
parte de los metabolitos de los androgenos son eliminados a traves de la orina.
La transformacion metabolica de testosterona en DHT no esta asociada a una disminucion en la
actividad biologica, provoca una notoria ampliacion de sus acciones.
SINTESIS DE ESTEROIDES EN EL OVARIO Y SU REGULACION
El foliculo primordial tiene membrana basal, celulas de la granulosa y un ovocito pequeño. Por
proliferacion de la granulosa se forman los preantrales, que luego forman la cavida antral. Sin estimulacion
gonadotrofica apropiada, los foliculos no pasan del estado antral temprano y se vuelven atresicos. Los
preantrales crecen a antrales compuestos por teca interna, externa, granulosa y fluido folicular. Antes de la
ovulacion se llaman foliculos de Graaf y, luego de esta, se forma el cuerpo luteo. El ovario produce y libera
un ovulo cada 28-30 dias y S' y secreta estrogenos y progesterona y otras sustancias no esteroides.
Eje SNC-hipofiso-gonadal
El desarrollo de los foliculos de primordiales a preantrales no depende de gonadotrofinas. Las celulas
de la granulosa poseen receptores para FSH, que estimula la S' de aromatasa que convierte precursores
androgenicos en estradiol. El estradiol y FSH en conjunto estimulan el crecimiento de foliculos pequeños
hasta el grando antral e induce la S' de receptores de LH en celulas de la granulosa. La accion de la LH en
celulas de la teca produce S' de androgenos, en celulas de la granulosa S' de estrogenos y, en cuerpo luteo,
secrecion de progesterona.
Biosintesis de estrogenos (eg)
A partir de colesterol que se encuentra libre o esterificado con AG en la glandula. Este proviene de
LDL, HDL o de su S' a partir de acetato. El primer paso esta regulado por LH-recepto, aumento de AMPc,
activacion de PKA: fosforilacion de proteina que transporta colesterol a la mitocondria donde se convierte a
pregnenolona por la desmolasa. La pregnenolona puede convertirse en progesterona (3beta-HSD) o 17-alfa-
hidroxipregnenolona (17alfa-hidroxilasa). La progesterona se hidroxila a 17alfa-hidroxiprogesterona y luego
se forma androstenediona. A partir de la 17alfa-hidroxipregnenolona se forma dihidroepiandrosterona
(DHEA) que necesita ser convertida a androstenediona.
Ahora los dos productos que son androstenediona se convierten en androgenos (testosterona) en la
teca por estimulacion de LH. La aromatasa convierte los androgenos en estrogenos: La estrona se forma a
partir de androstenediona, y el estradiol a partir de testosterona. La aromatasa de las celulas de la granulosa
es estimulada por FSH y el estradiol formado entra al fluido folicular.
Teoria de las dos celulas
La LH, sobre celulas de la teca interna, estimula S' de androgenos: androstenediona y testosterona.
Estas hormonas difunden a la granulosa que posee receptores de FSH que activan la aromatasa y se
aromatizan a estradiol.
Regulacion de la aromatasa
La FSH induce la transcripcion de su gen via: proteina G – AC – AMPc – PKA y estimulacion de la
transcipcion del ARNm.
Biosintesis de estrogenos extraovaricos
En mujeres postmenopausicas y hombres ancianos, ocurre en tejido adiposo gluteofemoral y
mamario y derivan de androgenos suprarrenales, ovaricos o testiculares.
Biosintesis de progesterona
El cuerpo luteo no posee enzimas que metabolizen la progesterona a otras hormonas esteroides.
Transporte plasmatico de esteroides ovaricos
El estradiol se une a SHBG en un 37% y a albumina en 61%, el 2% circula libre. La SHBG se S' en
higado estimulada por estrogenos e inhibida por androgenos. La progesterona se une a CBG (20%) o
transcortina (que une cortisol) y albumina. El 2,5% viaja libre.
Catabolismo de estrogenos y progesterona
El estradiol es captado por higado donde se convierte en estrona y luego en estriol. La conjugacion
con acido sulfurico y glucuronico los convierte en solubles para excretarlos por orina. La progesterona
desaparece de la sangre (vida ½ 5min) al ser captada por higado que la convierte en pregnandiol, el cual se
conjuga para formar pregnandiol glucuronido que aparece en orina y se usa para el diagnostico de ovulacion
y embarazo.
Variaciones hormonales durante el ciclo menstrual
Dias previos a la menstruacion, aumentan los niveles en plasma de FSH y LH. La FSH tiene
concentraciones maximas en la primera mitad de la fase folicular. La LH aumenta gradualmente hasta un
pico que dura 1-3 dias con posterior declinacion en la fase luteal, luego de la ovulacion los niveles bajan, y
los niveles de estradiol caen abruptamente antes de la menstruacion.
Luego de la ovulacion, suben los niveles de progesterona y caen abruptamente antes de la
menstruacion. Si la progesterona en sangre es > 5ng/ml indica ovulacion.
SINTESIS DE ESTEROIDES EN LA CORTEZA SUPRARRENAL Y SU REGULACION
La corteza adrenal regula el metabolismo intermedio y balance electrolitico mediante hormonas:
zona glomerular S' mineralocorticoides (aldosterona), zona fascicular S' glucocorticoides, y zona reticular S'
esteroides sexuales. La medula S' catecolaminas.
Zona fasciculada
El hombre secreta 15-30mg de cortisol diario que se S' a partir del colesterol:
• Colesterol –desmolasa–> pregnenolona ––> 17-hidroxiprogesterna.
• Dos hidroxilaciones en C21 y C11 y queda formado el cortisol.
Zona glomerular
Se secretan 0,07-0,2mg cada 24hs de aldosterona. A partir de progesterona, se hidroxila y forma 11-
desoxicorticoesterona (DOC). Se hidroxila el C11 y forma corticoesterona (glucocorticoide) que se 18-
hidroxila y se deshidrogena para formar aldosterona.
Zona reticular
El androgeno adrenal mas importante es la DHEP, con tasa de secrecion similar al cortisol. Es un
androgeno debil. Se forman por ruptura de la cadena lateral de la 17alfa-hidroxipregnenolona y la 17alfa-
hidroxiprogesterona que dan lugar a la DHEP y androstenediona respectivamente.
Regulacion de la funcion suprarrenal
Secrecion de glucocorticoides
El hipotalamo secreta CRF y ADH. El CRF estimula S' y liberacion de ACTH. La ADH y CRF se
estimulan por estres y factores que actuan en SNC como quimicos (toxinas), condiciones ambientales (calor,
sonido,luz), traumatismos, fenomenos psicologicos (miedo, dolor, ansiedad), hemorragia, anoxia, etc. Esto
aumenta la ACTH que libera glucocorticoides y producen feedback negativo sobre la ACTH y CRF. El nivel
maximo de cortisol es entre las 5-7 de la mañana y valores minimos entre 22-24hs.
Regulacion de la esteroideogenesis por ACTH
Al unirse a los receptores de alta afinidad, la ACTH provoca aumento de AMPc y activacion de PKA
que estimula la colesterol ester hidrolasa que deja colesterol libre para que pueda entrar a la mitocondria. La
PKA tambien activa la S' de StAR.
Regulacion de la secrecion de mineralocorticoides
La aldosterona es estimulada por ACTH en forma leve, disminucion de sodio en la dieta o aumento
de potasio, y la angiotensina II. El SN simpatico produce constriccion de la arteriola renal aferente, lo cual
lleva a aumentos en la secrecion de renina y como consecuencia, de aldosterona.
Transporte, catabolismo y excrecion de esteroides
El cortisol y la corticoesterona se unen 77% a transcortina, 15% a albumina y 8% libre. Ante un
aumento en la concentracion plasmatica de cortisol, el exceso es transportado por albumina.
La aldosterona viaja 45% unido a albumina, 30% a transcortina y 25% libre.
La transcortina se S' en higado por estimulacion de estrogenos: durante el embarazo aumentan los
valores de cortisol ligado a la transcortina (biologicamente inactivo).
La vida ½ del cortisol es de 90min y se inactiva en higado a tetrahidrocortisol que se conjuga con
acido glucuronido para liberarse al plasma, y al no unirse a proteinas se excreta por orina. Lo mismo ocurre
con la aldosterona que termian como tetrahidroaldosterona-glucuronido.
Los 17-cetosteroides son de origen: 70% adrenal, 30% testicular
Patologias:
Hiperadrenalismo o hipercorticalismo provocan aumento de liberacion de hormonas
adrenocorticales, lo contrario ocurre en hipoadrenalismo o hipocorticalismo.
Deficiencia de cortisol
El paciente carece de vigor fisico y mental. Experimenta anorexia, bajo peso, nauseas, vomitos y
dolor abdominal. No excreta agua libre a velocidad normal y puede presentar intoxicaciones hidricas con
sintomas de confusion, incoordinacion y convulsiones. Tiene capacidad limitada de almacenamiento de
glucidos y lipidos, y puede presentar hipoglucemia durante ayuno prolongado. Ocurre en hiperplasia
suprarrenal congenita y en la insuficiencia suprarrenal que puede ser primaria (problema de la glandula) o
secundaria (problema de secrecion de ACTH).
* Hiperplasia suprarrenal congenita
La mas comun es por defecto de la 21-hidroxilasa, se altera la S' de cortisol y aumenta la secrecion
de ACTH. Este aumento produce hiperplasia de la corteza adrenal, que va a secretar exceso de precursores de
cortisol y productos androgenicos que provocan virilizacion en mujeres y desarrollo sexual precoz en niños.
Otras causa de esta enfermedad es la deficiencia de 17-hidroxilasa, que forma cortisol, androgenos y
estrogenos. Como consecuencia se produce falta de cortisol y no hay el desarrollo sexual. El aumento de
ACTH produce hipersecrecion de 11-desoxicorticoesterona que produce hipertension. Ambos tipos de esta
enfermedad se tratan con cortisol, que reducen la secrecion de ACTH.
* Insuficiencia adrenocortical primaria (enfermedad de Addison)
En el 80% de los casos es de carácter autoinmune. En general se detecta entre los 30-50 años, es mas
frecuente en la mujer y, es la glandula mas afectada en las personas con SIDA.
Fisiopatologia y caracteristicas clinicas
Con la destruccion de la glandula adrenocortical, la secrecion basal de esteroides es normal pero no
aumenta ante el esfuerzo ya que las reservas estan disminuidas.
Signos y sintomas: hiperpigmentacion de piel y mucosas por aumento de ACTH y varios productos
secundarios estimulantes de melanocitos. La deficiencia de cortisol provoca fatiga, perdida de peso,
anorexia, debilidad. Aparecen desordenes gastrointestinales. La deficiencia de aldosterona provoca perdida
de Na y retencion de K pudiendo generar deshidratacion grave, hipercalemia, hipotension, hiponatremia y
acidosis.
Tratamiento: Administracion de glucocorticoides, correcion de deshidratacion y desordenes electroliticos,
de por vida.
* Hipercortisolismo cronico (sindrome de cushing)
Elevacion persistente, inapropiada y mantenida de los niveles circulantes de glucocorticoides lleva a
una constelacion de signos y sintomas. La causa mas frecuente se da por administracion de dosis
suprafisiologicas de corticoesteroides o ACTH en el tratamiento de enfermemdades sistemicas. El sindrome
de cushing endogeno se debe a la secrecion exesiva y mantenida de cortisol por la adrenal y se clasifica en:
• Dependiente de ACTH: Hipersecrecion cronica de ACTH, produciendo hiperplasia de zona
reticular (androgenos) y fasciculada (glucocorticoides) aumento la secrecion de las mismas. Puede
deberse a: adenoma hipofisario en el 70% de los casos (enfermedad de cushing) y se diagnostica, en
general, entre los 20 y 40 años. No tiene feedback por glucocorticoides.
• Sindrome de ACTH ectópico: Se da cuando un tumor no hipofisario S' y secreta ACTH activa.
• Independientes de ACTH – hipercortisolismo suprarrenal primario: a causa de un adenoma o
carcinoma. La ACTH no se secreta por el feedback negativo y la glandula contralateral anula su
actividad por la falta de ACTH.
BIOSINTESIS DE VITAMINA D
Es necesaria para el metabolismo del Ca y P. Es mas una hormona que una vitamina ya que no
necesita ingerirse en la dieta, se puede S' a partir de colesterol, sus receptores pertenecen a la superfamilia de
receptores nucleares, y se S' en tejidos y luego de viajar por via sanguinea alcanza sus receptores en organos
blanco (intestino y hueso).
Sintesis de vitamina D
En la capa epidermica de la piel se forma 7-deshidrocolesterol a partir de colesterol y luego la
radiacion solar ultravioleta rompe un anillo formando colecalciferol o vitamina D3. Este producto se libera a
la sangre y viaja, unido a DBG, al higado donde se forma 25-hidroxicolecalciferol (25OHD3) por la 25-
hidroxilasa. El 25OHD3 llega al riñon y la 1-hidroxilasa forma 1,25 dihidroxicolecalciferol, 10 veces mas
potente que la vitamina D3. Esta S' esta REGULADA POR LOS NIVELES DE LA HORMONA
PARATIROIDEA (PTH) que se libera por disminucion sanguinea de calcio y fosforo.
Funciones: promueve la absorcion activa del calcio intestinal de la dieta por estimulacion de la S' de una
proteina que actua como transportador de calcio. Tambien aumenta la absorcion de fosforo
La deficiencia se manifiesta como raquitismo en los niños: huesos deformados, baja estatura y
rosaria raquitico en el torax; y osteomalacia en los adultos: huesos deformados de los miembros, espina
dorsal, torax y pelvis.
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