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Teorico: hormonas tiroideas
Intoduccion:
La tiroides es un glandula endocrina. En el desarrollo infantil regula y estimula el
crecimiento oseo y neuromuscular (junto con GH) y la maduracion del SNC (mielinizacion). En el
adulto regula todos los metabolismo y la mayor parte de las funciones de los diferentes organos y
sistemas. Esto lo logra a traves de T4 y T3, hormonas derivadas de la iodacion secuencial del AA
tirosina.
Metabolismo del iodo
Bajo condiciones fisiologicas la biosintesis de HT depende de la disponibilidad de iodo
exogeno. La tirosina se almacena en forma de residuos tirosilo, formando parte de tiroglobulina
(glicoproteina) y no es factor limitante de la S'.
La ingesta diaria de iodo varia entre 100 y 300 ug. En regiones cuyo suelo y agua son pobres
de iodo, se puede reducir la S' de estas hormonas.
El iodo usado para la S' HT se extrae del LEC. 2/3 del ioduro circulante se excreta por orina,
el 1/3 restante es extraido de la sangre por las celulas tiroideas y concentrado en ellas. Luego el
ioduro se usa para la S' de HT y vuelve al plasma como iodotironinas (T3 y T4) que sufren
deiodinacion en tejidos perifericos.
El mayor pool de iodo se encuentra en la tiroides (6-12mg), el 95% en forma de AA iodados.
En sangre circula como iodo inorganico y organico (HT y otros iodocompuetos).
Hormonas tiroideas
El control de la funcion tiroidea esta regulada por la hormona hipofisaria tirotrofina (TSH) y
esta, a su vez, por la TRH.
Biosintesis de hormonas tiroideas
Ocurre en tres etapas:
• Transporte activo de ioduro hacia el interior de la celula tiroidea (captacion)
• Oxidacion del ioduro y iodacion de residuos de tirosilo de la tiroglobulina para formar MIT
y DIT
• Acoplamiento de ioditirosinas para formar iodotironinas activas, que continuan formando
parte de la tiroglobulina almacenada en el coloide. La tiroglobulina iodada contiene en su
estructura iodotirosinas y iodotironinas, siendo una reserva de hormonas que duran semanas
o meses.
La tirosina sufre modificaciones: sin dejar de formar parte de la tiroglobulina, sufre iodacion
formando MIT y DIT. En una segunda etapa se acoplan dos tirosinas para formar iodotironinas.
Para la biosintesis de HT es necesario:
• Tiroglobulina (Tg)
• Peroxidasa tiroidea (TPO)
• Ioduro
• Peroxido de hidrogeno (H
2
O
2
)
Transporte del ioduro
Un inadecuado transporte de iodo conduce al hipotiroidismo y bocio (falla la bomba de
iodo). En estas circunstancias la administrcion de iodo exogeno conduce al aumento de iodo
plasmatico y puede ingresar por difusion simple.
El ioduro es transportado hacia el interior celular por un mecanismo activo que cotransporta
Na+ y I- llevado a cabo por la proteina NIS. Este transporte es estimulado por la TSH y se deprime
por la hipofisectomia. Otra regulacion es la autorregulacion, por el cual el transporte de ioduro varia
inversamente con el contenido intraglandular de iodo organico.
La cantidad de iodo acumulado en el tirocito resulta del balace entre la entrada desde la
sangre y la salida hacia la luz en forma de compuestos iodados.
Oxidación y organificación de ioduro
El ioduro es oxidado y organificado para formar MIT (monoiodotirosina) y DIT
(diiodotirosina). La iodacion ocurre sobre residuos de tirsoina de la Tg catalizada por la peroxidasa
tiroidea (TPO). El agente oxidante es el H2O2. La TSH estimula el proceso de organificacion del
iodo.
La Tg es una glucoproteina cuya parte proteica se S' en RER y se glicosila en Golgi. Cuando
no esta iodada se la llama inmadura y pasa a la luz del foliculo para participar de la S' hormonal.
Formacion de las iodotironinas
MIT y DIT se acoplan para formar HT. Este acomplamiento entre tirosinas forma tironina
catalizado por la peroxidasa en presencia de H2O2. Dos moleculas DIT unidas por puente eter
forman T4, y una MIT con DIT forma T3. La relacion T4/T3 es de 13:1 en la Tg humana. Ciertos
agentes inhiben la peroxidasa y algunos se utilizan en el hipertiroidismo: metil-mercapto-imidazol y
el propiltiouracilo.
Almacenamiento y liberacion de las HT
Ante el cese de ingesta de iodo, las reservas tiroideas aseguran un estado eutiroideo por 2-4
meses. Un clivaje proteolitico de la Tg dentro de la celula folicular produce T4 y T3 que pasan a la
circulacion.
Secrecion de las hormonas tiroideas
La superficie apical contiene microvellosidades que mediante macro y micropinocitosis
engloban gotas de coloide. Dentro de la celula, los lisosomas se fusionan con las gotas de coloide
formando fagolisosomas donde ocurre proteolisis de la Tg. Asi, son liberados los AA iodados MIT y
DIT, y las hormonas propiamente dichas T3 y T4. Dentro de la tiroides, la T4 puede ser deiodada y
convertida a T3. El fagolisosoma migra a la membrana celular basal y vierte al medio extracelular
las hormonas T3, T4 y una pequeña cantidad de Tg que pasan a la circulacion.
El proceso de proteolisis y liberacion de HT es inhibido por el exceso de iodo y por el litio
ya que inhiben la AC que estimula la TSH.
Transporte y recambio de las hormonas tiroideas
La [HT] en sangre esta dada por la secrecion glandular y la cantidad de proteinas
transportadoras. Las HT circula unidas a proteinas (mayor parte) y libres, biologicamente activas.
Toda la T4 proviene de la tiroides, pero solo 1/3 de la T3 proviene de la misma. Los 2/3 de la T3 se
forman por monodeiodinacion a partir de T4 en tejidos perifericos. La T3r (reversa) y 3,3' T2 se
forman por deshalogenacion de T4 y T3 en tejidos perifericos.
En sangre, las HT se unen a proteinas de origen hepatico. La T4 se une a TBG, TBPA
(prealbumina) y albumina. Casi la totalidad de T3 y T4 se unen a TBG, y la fraccion libre es la
capaz de atravesar los tejidos. La TBG se produce en higado y su S' aumenta por estrogenos.
La vida ½ de la T4 es de 8 dias y la T3, 1 dia.
Metabolismo de las hormonas tiroideas
Las HT sufren los siguientes cambios metabolicos:
Deshalogenacion (deiodacion): conversion de T4 a T3 que es 10 veces mas afin al receptor nuclear.
Para estas reacciones es necesario NADPH que reduzca -SH. Alrededor del 40% de la T4 es
deshalogenada perifericamente.
Conjugacion: El 80% de la T4 se degrada por deiodacion y el resto se elimina en forma organica
por la bilis. En el higado las HT se conjugan con sulfatos y glucuronatos, pasando a bilis. Gran
parte de las HT segregadas con la bilis se deconjugan y reabsorben pasando a la circulacion y
formando el circuito entero-hepatico de HT.
T4 40% –> T3
40% –> T3r
20% –> Conjugados, etc.
EFECTOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS SOBRE EL METABOLISMO
Efectos sobre la termogenesis
Aumentan la termogenesis, reflejada en un aumento en el consumo de O2 por aumento de
consumo de energia. Se propuso que se debe al aumento de actividad de la Na/K ATPasa. Tambien
por estimulo de la termogenina, proteina que desacopla la fosforilacion oxidativa y el transporte de
electrones haciendo que la energia se disipe como calor y no se almacene como ATP.
Efecto sobre el metabolismo de proteinas
Inducen la S' por incremento de transcripcion y traduccion. Sobre la hipofisis, la T3 inhibe la
S' y secrecion de TSH, y aumenta la transcripcion de GH.
Efecto sobre el metabolismo de hidratos de carbono
Muchos de sus efectos dependen o varian por otras hormonas como catecolaminas e
insulina. Las HT modula la absorcion de carbohidratos en el tracto gastrointestinal. Tambien
regulan el efecto glucogenolitico e hiperglucemico de la adrenalina, aumentando los receptores beta
adrenergicos, potenciando el efecto. Las HT aumentan la captacion de glucosa por los tejidos por
aumento de GLUT. Tanto el exceso como el deficit de HT disminuye la secrecion de insulina,
siendo el exceso, ademas, acelerador de su degradacion. Por esto es que empeora la diabetes en
pacientes que desarrollan hipertiroidismo.
Efecto sobre el metabolismo de los lipidos
En general, la degradacion es mas afectada que la S'. El aumento de la lipolisis se debe en
parte al efecto directo de las HT y al aumento de sensibilidad a los agentes lipoliticos por aumento
de receptores (glucocorticoides, catecolaminas, GH). Tambien aumenta la oxidacion de AG. Los TG
son removidos de circulacion por aumento de la LPL. La disminucion del colesterol se deberia a un
aumento en la excrecion y conversion en acidos biliares.
Efecto sobre el sistema nervioso
En los primeros años de vida es crucial para la mielinizacion del SNC, produciendo retardo
mental si faltan HT.
Mecanismo de las acciones de las homonas tiroideas
Efectos genomicos:
A nivel nuclear: modulan la transcripcion de genes especificos.
Efectos no genomicos:
A nivel mitocondrial: regulacion de las oxidaciones, fosforilaciones, S' de ARN, proteinas y ATP.
A nivel de la membrana celular: modulacion de la actividad de la ATPasa, transporte de
compuestos, receptores adrenergicos.
Efectos genomicos
Receptores nucleares
Estos son de alta afinidad y especificidad. La T3 es 10 mas afin que la T4. A diferencia de
las hormonas esteroideas, las HT no requieren la union a una proteina citoplasmatica. Dentro del
nucleo se unen al receptor nuclear que tiene un dominio de union diferente para cada ligando y es el
que determina la especificidad de la actividad biologica de cada receptor. El receptor es un factor de
transcripcion ya que luego de su union a la HT se regula la transcripcion de diferentes genes.
El receptor es una proteina con 3 dominios: Dominio de reconocimiento de la hormona,
dominio de union al ADN (dedos de Zn) y dominio hipervariable. La secuencia de ADN a la cual se
une el complejo hormona-receptor se llama TRE (tyroid hormone responsive element) y esta
ubicado en el promotor del gen que regulan. La regulacion puede ser por aumento o represion de la
transcripcion.
Corepresores: El receptor de T3 se puede unir al ADN en ausencia de T3 produciendo la represion
de la transcripcion. Al unirse T3 al receptor, se estimula la transcripcion.
Coactivadores: La adocopm de T3 al receptor de-reprime la inhibicion producida y aumenta la
actividad transcriptacional por arriba de los valores basales
Efectos no genomicos
Efectos sobre la membrana plasmatica
T3 estimula captacion de glucosa por un mecanismo que involucra AMPc, al complejo Ca
++
-
calmodulina y a GLUT-1.
El efecto inotropico ocurre por aumento de Ca citoplasmatico. Tambien estimula la bomba
de Ca y aumenta la cantidad de receptores beta adrenergicos y actividad de la AC.
Efectos sobre el reticulo sarcoplasmatico
Aumenta la actividad de la Ca ATPasa del mismo. Al aumentar el Ca en esta organela,
aumenta la relajacion muscular.
Efectos citoplasmaticos
La T3 se une a la piruvato quinasa limitando la generacion de ATP por la via glicolitica y la
disponibilidad de piruvato, entre otros para el ciclo del acido citrico.
Efectos mitocondriales
Aumenta la respiracion, ciclo de Krebs, ADP-ATP traslocasa, ATP sintasa, cadena de
transporte de electrones.
REGULACION DE LA FUNCION TIROIDEA
Eje hipotalamo-hipofiso-tiroideo
La S' y secrecion de TSH hipofisaria esta regulada por la TRH hipotalamica que llega a la
hipofisis por el sistema porta-hipofisario. El TRH tiene un receptor de membrana que estimula la
formacion de DAG y IP3 a traves de la fosfolipasa C. Estos compuestos actuan sobre la PKC en
conjunto con el aumento de Ca citoplasmatico.
Las HT actuan sobre hipofisis e hipotalamo inhibiendo la S' y secrecion de TSH y TRH.
El receptor de TSH en la membrana de la celula tiroidea tiene 3 dominios:
• Extracelular, al que se une la TSH
• Transmembrana (7TMS)
• Intracelular, vinculado a proteinas G.
Como consecuencia de esta union se activan dos vias de transmision del mensaje:
• Via de la AC (la mas importante), que forma AMPc, y estimulacion de la PKA que produce
fosforilaciones.
• Via de los fosfoinositidos y PKC
La propia glandula puede modular su funcionamiento produciendo compuestos organicos iodados
que inhiben la proliferacion como las funciones diferenciadas de la glandula. Cuando disminuye la
concentracion intratiroidea de iodo, la glandula responde exageradamente tanto a los factores
estimulantees (TSH) como a los inhibitorios. En cambio, una concentracion elevada hace a la
glandula hiporrespondiente a los mismos.
APLICACIONES CLINICAS DE LOS CONCEPTOS MENCIONADOS
Aplicaciones diagnosticas: El metabolismo del iodo se puede analizar mediante el uso de isotopos
radiactivos, emisores de radiacion gamma. Es una tecnica no invasiva que permite identificar si la
glandula tiene un nivel normal, aumentado o disminuido de captacion.
Adaptacion tiroidea a la carencia de iodo: Primero, la tiroides compensa la falta aumentando la
eficiencia de la depuracion de iodo. El sistema de la bomba de iodo se activa y la relacion
tiroides/suero que normalmente es de 20-25 aumenta a 200-250. Si con esto no se logra la S'
hormonal adecuada, se pasa a una segunda etapa en la que ocurre hipertrofia e hiperplasia
resultando en lo que se llama bocio. Esta endemia es acompañada en muchos casos de
hipotiroidismo, cuando los mecanismos compensatorios fallan.
Metabolismo del calcio y del fosforo
En el intersticio entre los foliculos tiroideos se encuentran las celulas parafoliculares o
celulas C productoras de calcitonina. En las paratiroides se produce paratohormona (PTH). El tercer
factor involugrado en la homeostasis del calcio es la vitamina D.
Metabolismo del hueso
El hueso es una forma de tejido conectivo con funcion de soporte. Constituido
principalmente por colageno tipo 1 (aproximadamente el 90% de las proteinas) y cristales de
hidroxiapatita (fosfato tricalcico). El hueso es permanentemente remodelado por la accion conjunta
y opuesta de los osteoblastos, que forman hueso, y de los osteoclastos, que los reabsorben; ambos
tipos celulares estan regulados por hormonas.
Metabolismo del Ca, P y Mg
El aporte diario recomendado de Ca es de 800-1200mg, y proviene mayormente de lacteos.
El Ca comparte su metabolismo con el P y Mg. Un adulto de 70kg tiene alrededor de 1000-1300g
de Ca:
• 99% en huesos
• 0,1% en LEC: 40% unido a proteinas, 50% libre, 10% complejado (sales no disociables)
• 0,9% en LIC
Calcemia: 2,2 – 2,6 mmoles/L (8,8 – 10,3 mg %)
El Ca libre varia de acuerdo al pH: la acidosis fovorece la disociacion del Ca de la albumina y
viceversa.
Funciones reguladas por el calcio extracelular
Neurotransmicion, secrecion celular, contraccion muscular, proliferacion celular, estabilidad
y permeabilidad de la membrana celular, coagulacion, mineralizacion del hueso.
Distribucion del fosforo en el organismo
De los 600g de fosforo en el adulto, el 85% esta en el hueso y el 15% en el LEC. El fosfato
inorganico del suero tambien existe en 3 formas: ligado a proteinas, ionizado (libre), complejado en
forma de sales (Na, Ca, Mg).
Distribucion del magnesio en el organismo
El contenido corporal es de 25g, 2/3 estan en el hueso y 1/3 en tejidos blandos. El 1% esta
en el LEC. Participa en reacciones enzimaticdas y en la regulacion de la exitabilidad neuromuscular.
El magnesio serico tambien tiene tres formas: unido a proteinas, ionizado y complejado como sales.
METABOLISMO FOSFOCALCICO
Tres organos participan principalmente: el intestino es la puerta de entrada, el riñon la de
salida y el hueso y dientes el locus de almacenamiento.
La absorcion intestinal de Ca depende de dos mecanismos:
• Saturable y activo: regulable por vitamina D3 (transcelular)
• No saturable y pasivo: propocional a la cantidad de Ca en el intestino (paracelular)
Hidratos de carbono aumentan la absorcion de Ca. Se absorbe el 20% del Ca ingerido.
El PO
4
tiene los mismos mecanismos que el Ca y se absorbe el 60% de lo ingerido. El Mg se
absorbe proporcionalmente con la cantidad ingerida.
Eliminacion renal: El Ca se filtra y se reabsorbe parcialmente en el tubulo distal. En una dieta
equilibrada se excreta lo mismo que se absorbe (160mg/dia). El PO
4
se reabsorbe en un 65% en
TCP. En hiperfosfatemia se excreta el exeso y en hipofosfatemia aumenta la reabsorcion en TCP.
Regulacion del metabolismo fosfoscalcico
Depende de PTH, calcitonina (CT) y vitamina D3.
PTH: Se acumula en el citoplasma en los granulos de secrecion. Se excreta por un mecanismo Ca
dependiente. La hipercalcemia inhibe la secrecion y la hipo la estimula. El Ca se une a un receptor
que activa proteina G, fosfolipasa C -IP3 – DAG. El IP3 aumenta el Ca intracelular y disminuye la
formacion de AMPc y secrecion de PTH. La PTH es degradada en higado.
Mecanismo de accion: Actua sobre un receptor de membrana 7TMS vinculado a proteina G y AC.
Actua principalemente durante la hipocalcemia en riñon y hueso. Sobre el hueso estimula la
reabsorcion osea liberando calcio a la sangre, y sobre el riñon aumenta la reabsorcion en el tubulo
distal. Tambien inhibe la reabsorcion de fosforo en el TCP. La PTH regula la biosintesis de vitamina
D3 a nivel renal y a traves de ella modula la absorcion de Ca por intestino.
Calcitonina: Se libera principalmente por hipercalcemia. Tiene receptores 7TMS en hueso y riñon
que activan proteina G – AC. Tiene un efecto de hipocalcemia e hipofosfatemia ya que inhibe la
reabsorcion osea actuando sobre los osteoclastos.
Vitamina D3: Estimula absorcion de Ca en intestino y tiene efecto antirraquitico a nivel oseo.
Activa canales votaje dependientes de Ca. Promueve formacion de osteoclastos a partir de pro-
monocitos - monocitos – macrofagos. Aumenta la calcificacion del hueso.
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