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FARMACOLOGIA DE LOS SISTEMAS ADRENERGICOS
1) SÍNTESIS DEL NT
La síntesis de noradrenalina (NA) se lleva a cabo
principalmente a nivel de las terminales nerviosas
adrenérgicas.
El primer paso es la conversión de tirosina,
proveniente del plasma, en L-Dopa por acción de
la enzima tirosina hidroxilasa (paso limitante)
Luego la dopa se transforma en dopamina, por la
aminoácido aromático descarboxilasa, y esta
ingresa a las vesículas sinápticas por un
contratransporte con H+. Allí se convierte en
noradrenalina, por la dopamina beta hidroxilasa.
2) ALMACENAMIENTO
La tirosina hidroxilasa es inhibida por los
análogos de tirosina, derivados de la fenilalanina)
y catecoles (noradrenalina, dopamina y
dihidroxifenilglicol (DOPEG)).
La noradrenalina se almacena formando un
complejo con el ATP y con las proteínas solubles
denominadas cromograninas.. El objetivo es el
mantenimiento de niveles endógenos estables del
neurotransmisor; su preparación para su ulterior
liberación al espacio extracelular y la protección del
mediador químico de posible degradación
enzimática.
El contratransporte con H+ que ingresa dopamina
(también mete NA, tiramina, anfetaminas, efedrina,
guanetidina) depende de una bomba ATPasa que
mete el H+ a la vesícula, depende de magnesio..
Bomba ATPasa dependiente de magnesio va
a ser inhibida por la reserpina y guanetidina.
Contratransporte con H+ se inhibe con
reserpina y tetrabenazina.
3) LIBERACIÓN
La liberación puede llevarse a cabo en dos situaciones
diferentes:
-
Estimulo nervioso: Depende de un canal voltaje
dependiente, en el cual ingresa sodio y potasio, que
genera ingreso de calcio. A causa de este se fusionan
las membranas de la vesícula para permitir la liberación
del neurotransmisor.
-
Liberación espontánea (sin despolarización): Libera al
neurotransmisor en baja cantidad y no genera una
respuesta.
Regulación de la liberación
Estimulación liberación NA: Se logra estimulando receptores
beta 2, receptores nicotinicos de la Ach, receptor AT1 de la
angiotensina II y la entrada de calcio.
Inhibición liberación NA: Se logra estimulando al receptor
muscarínico de Ach, receptor alfa 2 y por opiaceos.
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4) TERMINACIÓN
Para finalizar la acción del NT hay 3 formas:
-
Metabolización: Se lleva a cabo por las
enzimas MAO (monoaminooxidasa): COMT
(catecol-o-metiltransferasa)..
-
Recaptación presináptica: Proceso activo,
requiere de ATP. Es dependiente de sodio.
-
Recaptación extraneuronal: Carece de
especificidad y no es inhibida por cocaína. Se
localiza en las células y en elementos no
neuronales. Se acopla a la biotransformación
mediada por la COMT.
La MAO (tanto A como B) es inhibida por la IMAO.
La recaptación presináptica es inhibida por la cocaína y
antidepresivos tricíclicos..
La bomba Na+/K+ ATPasa es inhibida con ouabaina
La recaptación extraneuronal se bloquea por
compuestos O-metilados del catecol y por derivados esteroides.
MAO: Ubicada en la membrana mitocondrial,
tanto a nivel neuronal como extraneuronal. Hay
distintos tipos: A (metaboliza serotonina,
noradrenalina y adrenalina) y B (fenilalanina).
COMT: Ubicada a nivel citoplasmático, tanto a
nivel neuronal com extraneuronal.
Al inhibir la recaptación, a cualquier nivel ya sea
neuronal como extraneuronal, se logra que la biofase
este aumentada la noradrenalina→ Esto lleva a que
aumente un poco su vida media y sus efectos.
La recaptación neuronal tiene alta
afinidad pero poca capacidad
Se satura rápido. Ingresa NA o A con un
cotransporte con sodio (este viene de la
bomba Na+/K+ ATPasa.
La recaptación extraneuronal tiene baja
afinidad pero alta capacidad
INHIBIDORES DE LA MAO: IMAO
Son un grupo de drogas que se utilizan como antidepresivos. Se clasifican en:
-
No selectivos: Inhiben MAO A y MAO B→ Son isocarboxacida,
tranilcipromina, fenelzina
-
Selectivos:
Inhiben MAO A: Moclobemida
Inhiben MAO B: Selegilina (antiparkinsoniano)
Síndrome del queso/Efecto tiramínico: Tiramina puede venir de misma
tirosina que se metabólica por una descarboxilasa o de una fuente exógena
(como el vino y los queso). Es un falso neurotransmisor, este desplaza a la NA
y se libera, tiene efectos similares, más o menos, a lo que hacen las NA.
Tenemos también a la alfa metil noradrenalina y a la octopamina (deriva de la
tiramina, por dopa beta hidroxilasa)..→ Importante cuando paciente tratado
IMAO tiene sobrecarga de tiramina. Se produce una crisis hipertensiva, ya que
la tiramina no se degrada y actúa como falso NT, sumado a la NA. (Ambos
aumentan la tensión arterial, estimulan a Rc alfa 1 arteriolar, VC).
Paradoja cocaínica: Tanto la tiramina como la cocaína potencian los efectos
de la NA. La primera lo hace actuando como falso NT y la segunda por
inhibir la recaptación de noradrenalina en la presinapsis, generando que
permanezca mas tiempo en la brecha sináptica. Pero cuando se administran
juntas no se potencian→ Cuando se consume cocaína se inhibe la
recaptación de aminas, queda NA y A en la brecha, generan aumento de la
tensión arterial. Pero a su vez inhibe la entrada de tiramina, esta no entra a
la vesícula y no se convierte en octopamina y no actúa como falso NT, por
lo que no aumenta la TA→ No tengo crisis hipertensiva.
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Aumento secreción de renina β1
Relajación del detrusor β2
Contracción del trígono y esfínter α1
Aumento frecuencia cardiaca β2
Aumento propiedades cardiacas β1
Baja motilidad α y β
Aumento tono
esfinteriano α1
Vasoconstricción α1
Vasodilatación β2
Venoconstricción α1
Venodilatación β2
Broncodilatación β2
Disminución de la secreción de
insulina y glucagon α2
Aumento de la secreción de insulina
y glucagon β2
Glucogenolisis α2 β2
Gluconeogenesis α2 β2
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Alfa 1→Asociado a proteína Gq. ↑ IP3/DAG, ↑Ca2+
Alfa 2→ Asociado a proteína Gi: Inhibición de adenilato ciclasa (↓AMPc)
Beta 1→ Asociado a proteina Gs: Estimula la adenilato ciclasa (↑AMPc)
Beta 2→ Asociado a proteina Gs: Estimula la adenilato ciclasa (↑AMPc)
Beta 3→ Asociado a proteina Gs: Estimula la adenilato ciclasa (↑AMPc)
Otros:
Contracción músculo radial de iris α1 (midriasis)
Aumento secreción de humor acuosos β2
Contracción músculo piloerector
Aumento secreción glándula sudoripara.
Estimula lipolisis β1 β2
Inhibe lipolisis α1
Efectores adrenérgicos y sus respuestas a los agonistas.
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AGONISTAS ADRENERGICOS
AGONISTAS ADRENERGICOS
NO SELECTIVOS
SELECTIVOS
Se trata de fármacos que ejercen efectos
similares o idénticos a los de la adrenalina. Por ello,
son un tipo de agentes simpaticomiméticoscos.
MIXTOS
DIRECTOS
INDIRECTOS
Noradrenalina: Presenta mayor afinidad por receptores alfa 1, alfa 2 y beta 1. A dosis habituales carece de actividad beta 2. Acción principal a nivel cardiovascular.
Farmacocinética: Biodisponibilidad por vía oral es muy baja debido a que se metabólica rápidamente por la MAO y la COMT, por lo que se da vía intravenosa.. No pasa BHE.
Vida media de pocos minutos.
Efectos: Beta 1: Aumenta presión sistólica. Alfa 1: Aumenta la presión diastólica (VC)→ Por efecto beta 1, la FC debería aumentar pero debido a la intensa vasoconstricción se
produce bradicardia refleja (por reflejo vagal).
Adrenalina: Presenta mayor afinidad por receptores beta 1 y beta 2. A altas concentraciones se agrega el efecto alfa.
Fenómeno de Dale (acción dual de la adrenalina sobre arteriolas): A bajas dosis→ Efecto beta, disminución de la presión diastólica por VD: Taquicardia por mecanismo
reflejo y estimulo beta 1 (aumento presión sistólica).. A altas dosis→ Efecto alfa, aumento de la presión diastólica por vasoconstricción: Si es muy intensa veremos bradicardia
por mecanismo reflejo.
Farmacocinética: Baja biodisponibilidad por vía oral. Se da por vía intravenosa/subcutánea. Atraviesa mal la BHE. Se excreta por orina.
Efectos adversos: Frecuentes: inquietud, palpitaciones, cefalea pulsátil, temblores. Graves: arritmias cardiacas, angina de pecho en pacientes con cardiopatías, hemorragias
cerebrales, incremento intenso y repentino de la TA.
Uso: Paro cardiorrespiratorio, shock anafiláctico, para prolongar acción anestésicos locales por su efecto VC local.
α1→ Fenilefrina, metoxamina, cirazolina.
α2→ Clonidina, guanabenz, guanfacina
β1→ Propaterol, xameterol, dobutamina, prenalterol
β2→ Salbutamol, ritodrina, formoterol, procaterol, salmeterol, terbutalina, fenoterol, pirbuterol
Por su afinidad y actividad intrínseca estimulan los receptores adrenérgicos. Son la noradrenalina,
adrenalina e isoproterenol.
Ingresan a las vesículas sinápticas y desplazan a la noradrenalina almacenada, la cual difunde a
la brecha sináptica y activa receptores. Es la tiramina.
Actúan por la suma de una acción directa y otra indirecta. Son la efedrina, anfetaminas y
metanfetaminas.
AGONISTAS ADRENERGICOS NO SELECTIVOS DIRECTOS
NORADRENALINA
ADRENALINA
ISOPROTERENOL
PRESIÓN SISTÓLICA
↑
↑
↑
PRESIÓN DIASTÓLICA
↑
A dosis bajas ↓
A dosis altas ↑
↓
FRECUENCIA CARDIACA
↓
A dosis bajas (VD) ↑
A dosis altas (VC) ↓
↑
RESISTENCIA VASCULAR
PERIFÉRICA (RVP)
↑
A dosis bajas ↓
A dosis altas ↑
↓
soproterenol: Presenta alta afinidad por receptores beta.
Si actúa a nivel de beta 2 hay vasodilatación y disminuye presión diastólica. Si actúa a nivel de beta 1 aumenta la presión sistólica. Posee otros efectos, como broncodilatación,
disminución motilidad intestinal, aumento liberación insulina, etc.).
Farmacocinética: Baja biodisponibilidad por vía oral (gran eliminación presistémica), se da por vía intravenosa. Posee vida media corta. No es sustrato de la MAO, ↓ captación
neuronal.
Efectos adversos: Taquicardia, rubor, cefalea, angina de pecho por aumento del consumo de O2 en pacientes con coronariopatías, y arritmias.
Uso: En situaciones de emergencia para estimular la FC en individuos con bradicardia o bloqueo cardiaco.
A modo resumen: Son fármacos que tienen mala biodisponibilidad por vía oral, por lo que se administran por vía intravenosa. Poseen efectos importantes principalmente a
nivel cardiovascular.
AGONISTAS ADRENERGICOS SELECTIVOS
Fenilefrina: Es un agonista alfa 1. Posee mala biodisponibilidad por vía oral. Genera midriasis, vasoconstricción, inhibición de la micción, piloerección, contracción de útero grávido y
contracción esfínteres.
Uso: Midriático, no produce ciclopejía, para realización de fondo de ojo como alternativa de la tropicamida o el ciclopentolato. Descongestivo nasal (gotas nasales).
Efectos adversos: Hipertensión arterial y retención urinaria (cuidado con pacientes que tienen hiperplasia prostática benigna→ paciente puede hacer globo vesical y requerir
uso de sonda. A estos pacientes se les da antagonista alfa 1).
Clonidina: Es un agonista alfa 2. Si se activan los receptores alfa 2 presinápticos se inhibe la liberación de noradrenalina y otros cotransmisores procedentes de las
terminaciones de nervios simpáticos periféricos. Si se activan los receptores alfa 2 en la región bulboprotuberancial del SNC se inhibe la activación del SNS y disminuye la
presión arterial (a pesar de producir VC local)→ Antihipertensivo de acción central.
Agonistas beta 2: Su principal uso es como broncodilatadores, tratamiento de asma y EPOC. Se pueden clasificar en
A estos pacientes también se les da glucocorticoides (up regulation beta 2). También antagonistas muscarínicos.
Efectos adversos: Taquicardia (palpitaciones), temblores, angina de pecho en pacientes con coronariopatías..
De corta acción (SABA): Se usan principalmente para
alivio asintomático. Son salbutamol, fenoterol, terbutalina
De larga acción (LABA): Se usan en tratamiento
crónico de asma y EPOC. Son salmeterol y formoterol.
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ANTAGONISTAS ADRENERGICOS
AGONISTAS ADRENERGICOS NO SELECTIVOS DE ACCION MIXTA
Efedrina: Agonista de receptor alfa y beta. Aumenta la liberación de noradrenalina de las neuronas simpáticas.
Farmacocinética: Tiene buena biodisponibilidad por vía oral. Atraviesa la BHE.→ Insomnio, euforia.
Uso: Principalmente la pseudoefedrina como descongestivo nasal.
Anfetamina: Estimula la liberación e inhibe la recaptación de noradrenalina y dopamina.
Farmacocinética: Tiene buena biodisponibilidad por vía oral. Atraviesa la BHE→ Principales efectos a nivel del SNC: euforia, insomnio, perdida del apetito.
No se metaboliza ni por MAO ni por COMT. Tiene uso recreacional.
ANTAGONISTAS ADRENERGICOS
También llamados bloqueantes adrenérgicos,
son fármacos que actúa inhibiendo la acción de
los receptores adrenérgicos, por lo que es un
tipo de simpaticolítico y tiene acciones contrarias
a los agonistas adrenérgicos.
BLOQUEANTES ALFA
NO SELECTIVOS
SELECTIVOS
Reversibles
Irreversibles
Beta-haloalquilaminas: Fenoxibenzamina y dibemanina
Alcaloides del cornezuelo de centeno: Ergotamina,
pergolida, cabergolina, bromocriptina
Derivados de la imidazolina: Fentolamina y tolazolina
Alfa 1
Alfa 2
Reversibles: Prazosín, alfuzosina, terazosin, tamsulosina. (utilizados
en pacientes con hiperplasia prostática benigna)..
Irreversibles: Prazobind
Yohimbina
BLOQUEANTES BETA
Son todos competitivos
NO SELECTIVOS
SELECTIVOS
Propanolol, timolol, sotalol, nadolol..
Labetalol y carvedilol: Importantes en pacientes hipertensos. Inhiben a los
receptores beta 1 (disminuye propiedades cardiacas), beta 2 y alfa 1 (inhiben
vasoconstricción).→ Estos también son bloqueantes alfa 1 selectivos.
Beta 1
Beta 2
Atenolol (fármaco para pacientes cardiacos), metoprolol, esmolol, bisoprolol,
acebutolol (regla AMEBA)
Butoxamina
Alfa-metil propanolol
BLOQUEANTES ALFA ADRENERGICOS NO SELECTIVOS
REVERSIBLES
Alcaloides del cornezuelo del centeno: Son ergotamina, bromocriptina, pergolida, cabergolina, lisurida.
Farmacocinética: Son agonistas parciales de receptores alfa adrenérgicos. Estimulan receptores de dopamina y serotonina.
Efectos adversos: Vómitos (por estimulación receptor de dopamina), vasoconstricción periférica (puede llegar a producir gangrena principalmente en extremidades), fibrosis
de válvulas cardiacas y retroperitoneal.
Usos: Tratamiento de hiperprolactinemia (cabergolina, bromocriptina)→ por ser agonistas de receptores de dopamina- Tratamiento migraña (ergotamina y cabergolina).
Fentolamina: Es un derivado de imidazolinas..
Farmacocinética: Es un bloqueante alfa no selectivo reversible, bloquean competitivo del receptor de serotonina.
Efectos: Taquicardia, estimulo parasimpático símil, estimulo de la secreción gástrica, vasodilatación periférica (estas últimas dos junto con la taquicardia se denominan efecto
histamina símil).
Efectos adversos: Taquicardia, nauseas y vómitos, arritmias, diarrea y angina de pecho.
Indicaciones terapéuticas: Tratamiento del síndrome del queso (para disminuir la TA), crisis HTA en pacientes con feocromocitoma.
IRREVERSIBLES
Fenoxibenzamina: Bloqueo alfa no selectivo, primero 30 minutos es reversible y luego irreversible por alquilación de los receptores. Inhibe recaptación neuronal y
extraneuronal de noradrenalina. Bloqueo no competitivo de receptores 5HT, H, M.
Efectos: Vasodilatación (por efecto beta 2 debido al bloqueo alfa 1), hipotensión ortostática y taquicardia refleja; aumento de la liberación de NA y 5HT (por bloqueo alfa 2),
aumento en la secreción de insulina (por bloqueo alfa 2) y miosis (por bloqueo alfa 1).
Uso: Tratamiento del feocromocitoma (tumor productor de catecolaminas).
BLOQUEANTES ALFA ADRENERGICOS SELECTIVOS
ALFA 1
Prazosín, terazosín, alfuzosina, tamsulosina:
Efecto: Vasodilatación (caída de la resistencia periférica), disminución del retorno venoso (disminuye la precarga). El prazosín, a diferencia de otros VD, no produce
taquicardia refleja, se cree que es porque no bloquea receptores alfa 2.
Efectos adversos: Hipotensión ortostática, sincope (mayor luego de la primera dosis)), eyaculación retrograda y mareos.
Uso: Hiperplasia prostática benigna (principalmente tamsulosin y alfuzosina)→ Favorece la micción, disminuye síntomas obstructivos.
BLOQUEANTES BETA ADRENERGICOS
BETA 2
A grandes rasgos:
Farmacocinética: Se administran de dos formas, vía oral y vía intravenosa (propranolol, esmolol,, y solo vía IV: labetalol y metoprolol). La mayoría son liposolubles, se
metabolizan a nivel hepático por CYP2D6 y tienen buena penetrancia en el SNC. Propanolol tiene metabolismo flujo hepático dependiente (si aumenta el flujo hepatico, este
se lava más rápidamente). Se eliminan por riñón.
Efectos: Disminución de la presión intraocular (tratamiento glaucoma de ángulo abierto), broncoconstricción, disminución de las propiedades cardiacas (disminución del
consumo de O2, principalmente durante el ejercicio), disminución secreción de insulina y glucagon a nivel pancreático, contracciones uterinas (útero grávido).
Uso: Tratamiento glaucoma de ángulo abierto, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial, arritmias, migrañas, sangrado de várices esofágicas, crisis
tirotóxica/hipertiroidismo (uso propanolol ya que inhibe conversión periférica de T4 a T3)
Efectos adversos: Hipotensión arterial, bradiarritmias, broncoconstricción, dislipemias, disfunción eréctil, fenómeno de Raynaud, en pacientes con DBT retrasan la recuperación
de una hipoglucemia y ademas disminuyen síntomas de la misma (palpitaciones).
Contraindicaciones:
-
Absolutas: No se les da beta bloqueantes bajo ninguna circunstancia. Insuficiencia cardiaca descompensada, paciente con bradiarritmia grave
-
Relativas: Se les puede dar beta bloqueantes pero hay que tener cuidado. Paciente con hiperreactividad bronquial (asma y EPOC→ doy beta 1 selectivo, atenolol el
principal), pacientes con claudicación intermitente, DT, fenómeno de Raynaud, insuficiencia renal y hepática (ajustar dosis).
Propanolol: Beta bloqueante no selectivo, actua a nivel de beta 1 y beta 2.
Farmacocinética: Muy liposoluble. Buena absorción por vía oral pero baja biodisponibilidad porque tiene paso hepático muy alto, es flujo dependiente. Cuando se administra
cerca de las comidas aumenta su biodisponibilidad. Su unión a proteínas es del 80%, atraviesa la barrera hematoencefálica. Tiene volumen de distribución alto. Vida media de
2 a 3 horas al comienzo del tratamiendo, después se prolonga por disminución del flujo sanguíneo hepático.
Efectos: Disminuye volumen minuto (por bloqueo beta 1), disminución liberación de noradrenalina (bloqueo beta 2), inhibe la liberación de renina (bloqueo beta 2), disminución
del tono simpático, efecto antihipertensivo, efecto antianginoso, efecto antiarritmico, inhibe conversión periférica de T4 a T3, bloquea respuestas broncodilatadoras,
disminuye secreción de insulina (por bloqueo beta 2), entre otras→ La duración de la acción es de entre 12 a 24 horas.
PROPANOLOL
ATENOLOL
Beta bloqueante no selectivo
Absorción completa.
Biodisponibilidad del 20-50%
Alta unión a proteínas (90%)
Vida media de 2 a 3 horas
Eliminación hepática
Contraindicado en asmáticos.
Beta bloqueante selectivo (beta 1)
Absorción incompleta
Biodisponibilidad del 50-60%
Baja unión a proteínas
Vida media de 6 a 9 horas
Eliminación renal
Se usa como cardio selectivo.
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