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Neuroquimica
El SN se divide en central y periferico. El SNC tiene 10^10 celulas especializadas:
1. Neuronas: celulas exitables que generan y propagan estimulos. Tiene dendritas que son
ramificaciones, y un axon. La sinapsis transmite un impulso, desde la neurona presinaptica
mediante sustancias quimicas (NT) que desencadenan una perturbacion electrica en la
neurona postsinaptica.
2. Celulas gliales: en relacion 10/1 con las neuronas. Hay varios tipos:
➢ Astrocitos: Hay 10 astrocitos por neurona., forman parte de la BHE que esta formanda
por los pies de los astrocitos y el endotelio capilar. La neuronas no tienen reservas de
glucogeno, los astrocitos si. La glucosa entra a los astrocitos por receptores GLUT 1.
Los astrocitos sensan la actividad sinaptica y recaptan NT como glutamato, que entra por
cotransporte con Na+, luego se transforma en glutamina por la glutamina sintetasa.
➢ Oligodendrocitos: forman la vaina de mielina que rodea los axones.
➢ Microglia: Estan cerca de los vasos y se relaciona con el sistema reticuloendotelial.
Cuando se activan se trnasforman en macrofagos, son componentes del sistema inmune.
➢ Tanocitos: Celulas epiteliales de los ventriculos y conducto central de la medula espinal
que forman LCR.
Conduccion y transmicion del impulso nervioso
El interior de la neurona es mas negativo que el exterior, esta diferencia se mantiene gracias
a la bomba Na/K ATPasa que consume el 70% de la energia. La energia proviene de la O' aerobica
de la glucosa, que entra por cotransporte con Na+. Los canales ionicos son de dos tipos:
1. Voltaje dependientes: se abren cuando se despolariza la celula, entra Na, sale K.
2. Ligando dependientes: se activan al interactuar con un NT.
Los receptores pueden estar acoplados a canales ionicos llamandose ionotropicos, que su
activacion los abre, como por ejemplo los receptores nicotinicos de Ach que abren canales de Na y
despolarizan la neurona postinaptica; o los receptores de GABAa acoplados a canal de Cl que
hiperpolariza.
Los receptores acoplados a sistemas de segundos mensajeros se llaman metabotropicos,
desencadenan procesos de fosforilacion de proteinas de membrana y nucleares.
Liberacion de NT
En el terminal axonico presinaptico hay vesiculas con NT. Tras la llegada de impulso, se
abren canales de Ca haciendo que éste entre y se una a calmodulina (CaM). El complejo Ca/CaM
activa la proteina quinasa que va a fosforilar a la proteina sinapsina I, esta se disocia de las
vesiculas y permite que se fusionen con la MP. El NT cruza la hendidura sinaptica y actua sobre
receptores postsinapticos.
Neurotransmisor
Sustancia que es liberada por una neurona y afecta a otra celula de manera especifica. Los
criterios para considerar una sustancia como NT son:
1. Debe ser S' en la neurona.
2. Estar presente en el terminal presinaptico y ser liberada en cantidad suficiente.
3. Si se aplica de manera exogena debe realizar el mismo efecto que de manera endogena.
4. Tiene un mecanismo especifico que la inactiva.
Neuromodulacion
Un neuromodulador (NM) es una sustancia que:
◆ Tiene origen neuronal (no son H, iones o metabolitos generales como glucosa, ni
transmisores de celulas gliales).
◆ Se libera al exterior de las celulas
◆ no tiene efecto propio, lo que los diferencia de los NT.
◆ Su efecto es indirecto en una sinapsis cuya eficiencia se ve modificada.
◆ Tiene sitios de fijacion especificos.
Son, quimicamente hablando, peptidos que se ubican en las mismas terminaciones que los NT
(colocalizacion) y se liberan junto a estos (coliberacion). El mecanismo de accion es parasinaptico
ya que el NM modifica el efecto del NT actuando sobre receptores a nivel postsinaptico.
Catecolaminas (CA)
Son compuestos derivados del catecol con una cadena lateral etilamina. Las de importancia
fisiologica son la dopamina (DA), adrenalina (A) y noradrenalina (NA).
La NA se encuetra en casi todos los organos y estructuras por la presencia de fibras
adrenergicas vasomotoras
La DA tiene vias como la tuberoinfundibular que controla la secrecion de PRL, la via
nigroestriada que se altera en Parkinson o la vía mesolimbica-mesocortical que se altera en la
esquizofrenia.
Las vias de la A nacen en tegmento lateral y proyectan hacia el talamo e hipotalamo.
Biosintesis: A partir de tirosina, por la tirosina hidroxilasa, que tiene actividad monooxigenasa.
Requiere NADPH, O2 y tetrahidrobiopterina. Las CA inhiben la enzima por feedback negativo. El
producto que se forma es DOPA, luego la dopa descarboxilasa la transforma en dopamina usando
fosfato de piridoxal. La DA se convierte en NA por la DA-beta-hidroxilasa que es una
monooxigenasa que utiliza Cu y Ascorbato como cofactores. La NA se transforma en A por la
feniletanolamina-N-metil-transferasa. La A en medula suprarrenal es hormona, en SN, NT.
Degradacion: Ocurre por dos enzimas:
1. Catecol-o-metil transferasa (COMT): usa SAM para metilar
2. Monoaminooxidasa (MAO): produce desaminacion oxidativa de CA y serotonina y forma
acido vainillin-mandelico (VMA). El VMA aumenta en orina en tumores de medula adrenal
productores de CA como el feocromocitoma.
Receptores de NA y A
Hay dos tipos: alfa y beta, que a su vez pueden ser subtipo 1 o 2. Los receptores
postsinapticos son:
✓ Alfa 1: Acoplados a la hidrolisis de fosfatidil inositol difosfato (PIP2). La union de NA
activa la fosfolipasa C por una proteina Gs que hidroliza PIP2 a IP3 y DAG. El IP3 provoca
el aumento de la concentracion citoplasmatica de Ca y activacion de la proteina quinasa C.
Se producen proteinas celulares como respuesta postsinaptica.
✓ Beta 1: Acoplados a adenilato ciclasa (AC) que se activa mediante proteina Gs. Se activa
entonces la proteina quinasa dependiente de AMPc y se fosforilan proteinas como respuesta.
Los receptores presinapticos actuan en la regulacion de la liberacion del propio NT. Al liberarse el
NT actua tambien a nivel presinaptico sobre receptores beta-2 de alta afinidad acoplado a AC a
traves de proteina Gs que aumentan el AMPc y estimula la liberacion de mas NT. Cuando hay
mucho NT, se unen a los receptores alfa-2 presinapticos de baja afinidad acoplado a proteina Gi que
frenan la AC y la liberacion de NT.
✓ Beta-3: Comun en tejido adiposo. Acoplado a proteina Gs que activa AC. El AMPc activa la
proteina quinasa A que fosforila la lipasa hormono sensible (LHS) que va a hidrolizar TG.
Receptores de DA
➢ D1: Acoplados a AC por proteina Gs. El AMPc activa una proteina quinasa AMPc
dependiente y fosforila proteinas celulares.
➢ D2: Acopladas a Gi, impidiendo la actividad de la AC.
➢ D3: Son receptores presinapticos, similares a D2, predominan en sistema limbico.
Serotonina o 5-hidroxitriptamina (5HT)
Esta en plaquetas, mastocitos y celulas enterocromafines del intestino. En SNC es un
importante NT, relacionada a: sueño-despertar, ingesta, termorregulacion, conducta sexual,
regulacion de conductas emocionales y cognitivas. Las principales vias serotoninergicas nacen en
mesencefalo y proyectan al hipotalamo, hipocampo, talamo y corteza.
Biosintesis: A partir del triptofano (AA esencial). Primero se hidroxila (triptofano hidroxilasa) para
lo que requiere O2 y NADPH. Luego el producto se decarboxila usando fosfato de piridoxal como
cofactor y queda formada la serotonina.
Degradacion: Se degrada por la MAO (monoaminooxidasa) y una aldheido DH formando acido 5-
indolacetico.
Receptores de serotonina
◆ 5HT-1: Acoplado a Gi, inhibe S' de AMPc
◆ 5HT-2: Acoplado a Gq, estimula PLC que hidroliza PIP2. A este receptor se une el LSD
provocando alucinaciones.
◆ 5HT-3: Receptor ionotropico que aumenta conductancia para el Na y K.
◆ 5HT-4: Asociado a Gs, estimula S' de AMPc.
Histamina
Las vias histaminergicas esta a nivel hipotalamico.
Biosintesis: A partir de histidina, se decarboxila (histidina decarboxilasa) usando fosfato de
piridoxal como cofactor.
Degradacion: Por metilaciones y oxidaciones, el principal producto es el acido N-metil-
imidazolico.
Receptores de histamina
• H1: acoplado a la hidrolisis de PIP2 a traves de una Gq
• H2: acoplado a AC a traves de Gs
• H3: autorreceptor inhibitorio del influjo de Ca, por lo que disminuye la liberacion de NT.
Acetilcolina (Ach)
Estas vias son muy difusas y de amplia distribucion.
Biosintesis: La colina se obtiene de la dieta o por metilacion de la etanolamina. La acetil-CoA viene
de la mitocondria. Se juntan en citoplasma y la colina acetil-transferesa forma la Ach.
Degradacion: llevada a cabo por la acetilcolinesterasa ubicada en el espacio sinaptico. Esta enzima
se bloquea por insectisidas tipo organo-fosforados de manera irreversible. El producto de la
acetilcolinesterasa es colina + acetato. La colina se recapta para volver a S' Ach.
Receptores de Ach
◼ Nicotinicos: Proteina integral de membrana, glicosilada, asociada a un canal de Na+ que se
abre al interactuar con el ligando.
◼ Muscarinicos: Son de la familia de 7TMS e interactuan con proteina G. Los M1 y M3
activan PLC mediante proteina Gq. Los M2 y M4 inhiben AC y aumentan conductancia del
Na mediante proteina Gi.
GABA (acido y-aminobutirato)
NT inhibitorio, 1/3 de las sinapsis del SNC son gabaergicas. Ejercen importante control
sobre motricidad extrapiramidal.
Biosintesis: A partir de glutamato (NT exitatorio) por la glutamato decarboxilasa usando como
cofactor al fosfato de piridoxal.
Degradacion: Por la GABA-transaminasa que lo transforma en semialdheido succinico. Este se O'
por una DH a succinato que puede entrar al CAT. Los astrocitos recaptan este NT y lo aprovechan
luego como succinato.
Receptores gabaergicos
✓ GABAa: ionotripico acoplado a canal de Cl- responsable de la neurotransmision inhibitoria.
Presenta un sitio especifico para GABA y otros sitios para moduladores alostericos como las
benzodiazepinas (BZ), barbituricos y neuroesteroides.
✓ GABAb: metabotropico, acoplado a proteina Gi. Produce inhibiciones presinapticas
disminuyendo la entrada de Ca y liberacion de NT; y postsinapticas aumetando la salida de
K de la celula.
Neurotransmision exitatoria
Mediada en su mayoria por glutamato y asparato. Los receptores para glutamato pueden ser
metabotropicos o ionotropicos. Estos ultimos se dividen en:
1. Receptores NMDA: tiene un sitio de union para agonistas (glutamato, NMDA), un sitio
regulador que une glicina y un canal ionico que entra Ca y Na, y saca K; y un sitio en el
canal que une Mg dependiente del voltaje. La despolarizacion remueve el bloqueo de Mg y
se libera el canal.
2. Receptores no-NMDA: son los tipo AMPA y Kainato, ligan glutamato y tienen canales de
Na. EL AMPA es el primero en activarse, produciendo despolarizacion y consecuente
desbloqueo del Mg del receptor NMDA y la entrada de Ca.
Los receptores metabotropicos estan acoplados a proteina G y tras su activacion el aumento de IP3
por hidrolisis de PIP2 (fosfatidil-inosiltol-trifosfato) produce liberacion de depositos intracelulares
de Ca, tambien se inhibe la AC.
Excitotoxicidad
La union execiva de glutamato al receptor NMDA produce entrada masiva de Ca. Esto
produce daño ya que aumenta la actividad de lipasas, proteasas, nucleasas y la xantino-oxidasa que
produce RL, como tambien aumenta la S' de NO. El ingreso excesivo de Na por receptores NMDA
y AMPA arrastran Cl- y H2O produciendo edema intracelular y lisis. Estos hechos ocurren en
patologias, hipoglucemia continuada, epilepsia y no es un evento normal del SNC.
LTP , glutamato y generacion de NO
Isoformas de la NO-sintasa (NOS)
El NO es altamente reactivo, vida media de segundos que difunde facil por membranas
actuando como segundo mensajero local.
L-arginina + O2 + NADPH ---> NADP + NO + CITRULINA
La iNOS es inducible y se forma en micrglia y macrofagos independiente del Ca y se induce a nivel
transcripcional. La nNOS se expresa en neuronas y la eNOS en endotelios siendo ambas Ca
dependientes. La LTP empieza por activacion de un receptor NMDA que hace ingresar Ca, el cual
se une a calmodulina y activan la NOS. El NO actua sobre la neurona post y presinaptica (ya que
difunde). En la pre estimula la liberacion de glutamato, que vuelve a actuar sobre la post sobre
receptores NMDA formando un ciclo. En la post, el NO actua sombre la GC, y el GMPc fosforila
proteinas quinasas y estas, proteinas nucleares, esta seria la base del almacenamiento de la
memoria.
Patologias relacionadas con alteraciones en la neurotransmision
1. Trastornos afectivos: Afectan el estado de animo, tras sentimientos de tristeza, depresion,
euforia muy intensos.
a) Depresion: por un acontecimiento desgraciado (reactiva) o sin causa aparente
(endogena).
b) Psicosis maniaco-depresiva: periodos de depresion y perdiodos totalmente opuestos de
mania.
2. Alteracion de la neurotransmision dopaminergica
a) Esquizofrenia: presentan problemas en los procesos del pensamiento y no en el estado de
animo, sintomas como delirios, alucinaciones, respuestas violentas, paranoia. Existe una
hiperactividad dopaminergica. El tratamiento puede hacer aparecer sintomas similares al
Parkinsonismo, o galactorrea (por exesos de prolactina)
b) Parkinson: presentan cambios degenerativos en la via dopaminergia nigro-estriada que
provoca disminucion de S' y liberacion de DA. El tratamiento es con DOPA, y un
inhibidor de la DOPA-descarboxilasa periferica para que no se transforme en dopamina
antes de entrar al cerebro ya que no pasaria la BHE.
3. Patologias relacionadas con alteracion de la neurotransmision colinergia
a) Alzheimer: Un tipo de demencia que tiene un deterioro intelectual progresivo severo.
Afecta memoria, lenguaje, planeamiento, organización. Existe atrofia cerebral cortical
en lobulos parietal, tempora y frontal. A nivel microscopico:
1. Placas seniles: se encuentran en hipocampo, amigdala y cortezas entorrinal y de
asociacion. Son neuritas en degeneracion que rodean una proteina llamada B-
amiloide que se forma por un clivaje de APP (proteina precursora de amiloide) por
una via alternativa que lo hace insoluble.
2. Degeneracion Neurofibrilar (DNF): El soma se llena de filamentos por una
alteracion de las proteinas TAU y MAP2 (proteinas asociadas a microtubulos) que se
fosforilan anormalmente y entorpece el flujo axonal.
3. Perdida sinaptica: entre el 25-40% en varias zonas del cerebro, precediendo al
deposito de amiloide.
Se produce disminucion de la enzima colina-acetil transferasa y la consecuente disfuncion
colinergica.
b) Miastenia Gravis (MG): defecto en la transmision neuromuscular por existencia de
autoanticuerpos que atacan el receptor nicotinico e impiden la union con Ach,
disminuyendo en numero de receptores libres. Provoca debilidad y mejora con drogas
que bloquean la acetilcolinesterasa.
Neuropeptidos
Formados hasta por 40 AA en las neuronas y algunos en la glia.
1. Factores liberadores hipotalamicos: se S' en nucleos del hipotalamo y llegan al lobulo
anterior de la hipofisis. (TRH, CRH, LHRH, etc)
2. Peptidos neurohipofisarios: S' en hipotalamo van al lobulo posterior de la hipofisis (ADH,
oxitocina y neurofisinas).
3. Peptidos hipofisarios: derivan de la POMC (ACTH, MSH)
4. Otros peptidos hipofisarios: PRL, GH, LH, TSH.
5. Peptidos gastrointestinales: tambien estan en SNC: VIP (peptido intestinal vasoactivo),
CCK, gastrina, insulina, glucagon, secretina, bombesina, encefalinas, sustancia P,
neurotensina, SS.
6. Otros peptidos: Angiotensina II, bradiquinina, peptido del sueño.
7. Neurotrofinas
Peptidos opiaceos
Los efectos son similares a los que produce el opio. Existen tres familas:
1. Derivados de la POMC: esta es un precursor de hormonas hipofisarias. Se cliva y forma un
opioide (b-endorfina), MSH (melanocito estimulante) y ACTH.
2. Familia de encefalinas: derivan de la proencefalina. Se cliva y forman dos peptidos:
metionina-encefalina y leucina-encefalina que tienen actividad opioide. Se colocalizan con
CA en medula suprarrenal y se liberan por el mismo estimulo nervioso a la circulacion
periferica.
3. Familia de dinorfinas: se S' a partir de prodinorfina, se colocalizan con la ADH en
hipotalamo. Tienen actividad opioide actuando sobre receptores kappa.
Neuromodulacion por parte de los opioides:
El dolor a nivel de la ME se percibe por liberacion de sustancia P, que se S' en las neuronas
de los GARD que son bipolares y sinapsan en asta posterior con una neurona que asciende acentros
superiores del talamo.
A nivel de ME hay interneuronas que tienen encefalinas y las liberan a nivel presinaptico
funcionando como neuromoduladores de la liberacion de sustancia P. Por lo tanto, disminuye la
percepcion del dolor.
Angiotensina II
Se forma por el sistema renina-angiotensina. La renina es una enzima que se S' en las celulas
yuxtaglomerulares de la arteriola aferente renal. Esta actua sobre el angiotensinogeno (S' en higado)
formando angiotensina I (ang I). La ang I se transforma en ang II por la enzima convertidora de
angiotensina (ECA) presente en pulmon, riñon, higado y sistema vascular; y ademas la ECA
tambien D' bradikinina que es un potente vasodilatador.
La Ang II es la sustancia vasoactiva mas potente, causando vasoconstriccion de arteriolas.
Inhibe liberacion de renina y estimula la de aldosterona (para retener Na). Las angiotensinas II y III
se inactivan rapidamente por angiotensinasas. Los factores que intervienen en la liberacion de
renina son:
Estimuladores: Disminucion de presion arterial, deplecion de sal, agentes B-adrenergicos
Inhibidores: Aumento de la presion, carga de sal, antagonistas B-adrenergicos, K+, ADH, AngII
Mecanismo de accion: La Ang II tiene dos tipos de receptores:
✓ AT1: es 7TMS, acoplado a proteina Gq que estimula PLC y formacion de IP3, y acoplado a
proteina Gi que desciende los niveles de AMPc. Estos receptores se encuentran
pricipalmente en los vasos, cerebro, corteza adrenal y corazon.
✓ AT2: reduce los niveles de GMPc inhibiendo la GC, y se activa la enzima tirosina fosfatasa.
Estan presentes en utero, cerebro, corteza adrenal y corazon.
Acciones: La mayoria de las acciones de AngII estan mediadas por AT1: contraccion vascular,
secrecion de aldosterona y CA y efecto dipsógeno (sed) a traves de la estimulacion de la ADH por la
AngII. La union de AngII al AT2 estimula S' de PG en astrocitos.
Hipertension Arterial: Se trata de dos maneras:
⚫ Impidiendo la union de AngII a su receptor con antagonistas de la AngII, tales como losartan
que tiene alta afinidad por AT1.
⚫ Disminucion de la AngII por inhibicion de la ECA, que tambien D' bradikinina. Entre los
IECA (inhibidores) esta el captopril.
Neurotrofinas
El factor de crecimiento nervioso (NGF) S' perifericamente era captado por terminales
nerviosas de fibras simpaticas o sensoriales uniendose a sus receptores y luego se internaliza el
receptor unido a NGF llegando al nucleo por transporte axonal retrogrado.
El NGF tiene propiedad para dirigir el crecimiento y regeneracion axonal (neurotropismo).
Durante el estado embrionario estimula proliferacion, diferenciacion y supervivencia de
neuroblastos, en el adulto, son importantes para la supervivencia y respuestas adaptativas
(plasticidad) de las neuronas maduras.
El NGF actua sobre celulas derivadas de la cresta neural, neuronas de SNC colinergicas,
adrenergicas, indolaminergicas y peptidergicas y celulas no neuronales como mastocitos, linfocitos,
queratocitos y melanocitos y celulas del sistema endocrino.
Receptores para las neurotrofinas: tienen actividad tirosina quinasa. Al unirse el ligando, se
activa la traduccion de señales induciendo la dimerizacion y autofosforilacion de su trK. La cascada
de fosforilaciones producida es necesaria para el crecimiento de los procesos neuronales (axones,
dendritas) y supervivencia neuronal, ya que activan genes troficos.
El receptor P75 es de baja afinidad, y en ausencia de neurotrofina conduce a la apoptosis, y
en presencia refuerza el efecto neurotrofico.
Enfermedades por priones
• Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob: es una forma de demencia adquirida o esporodica. Se
contagia con hormonas infectadas (GH para tratar enanismo) de cadaveres humanos.
• Encefalopatia espongiforme bovina: produce vaciamiento del cerebro, transtornos del
comportamiento y se debe al a ingesta de alimentos con material de animales enfermos.
• Scrapie: en ovejas y cabras
• Kuru: produce demencia y se transmitia en los aborigenes de Nueva Guinea por canibalismo
ritual tras comer cerebros.
• Insomnio familiar fatal
• Sindrome de Gertmann-Straussler-Scheinker
Los priones son moleculas proteicas.
TP 18 radiocompetencia proteica.doc
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