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FARMACODINAMIA
Es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción, es decir, es la disciplina que tiene como objetivo describir los mecanismos
por los cuales los fármacos ejercen sus efectos.
DEFINICIONES A TENER EN CUENTA
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Efecto/respuesta de un fármaco: Es la apreciación o evolución de la acción del mismo empleando procedimientos técnicos simples o complejos.. No crean funciones
nuevas, simplemente aumentan o disminuyen (estimulan o inhiben) las funciones preexistentes de una célula.
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Órgano efector o blanco: Es el órgano en el que se produce la acción cuyo efecto se mide.
-
Mecanismo de acción: Proceso por el cual se ejerce la acción farmacológica.
DROGAS DE ACCION ESPECIFICA E INESPECIFICA
NIVEL DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
Se considera biofase al sitio de la acción molecular de un fármaco. Hay diferentes niveles donde actúan los fármacos:
-
Molecular: Comprende el estudio de las interacciones entre los fármacos y moléculas identificables de los sistemas biológicos como por ejemplo, receptores, enzimas,
sistemas de transporte y componentes moleculares del aparato genético.
-
Subcelular: Comprende el estudio de las acciones sobre organelas o componentes subcelulares (mitocondrias, membrana celular, citosol, microtubulos, etc.).
-
Celular: Comprende el estudio de la acción del fármaco sobre las células que son afectadas por el mismo.
-
Tisular: Comprende el estudio de la acción del fármaco sobre los tejidos u órganos que son responsables del efecto final del mismo.
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Organísmico: Es el estudio de las acciones del fármaco sobre un organismo entero.
-
Sociológico: Estudia las interacciones entre los organismos que pueden ser modificadas por la acción de fármacos y viceversa, los factores psicosociales que modifican los
efectos de las drogas.
DROGAS DE ACCIÓN ESPECÍFICA
DROGAS DE ACCIÓN INESPECÍFICA
CARACTERÍSTICAS
Son aquellas que actúan directamente sobre moléculas
biológicas. Por ejemplo: noradrenalina.
Son aquellas que actúan induciendo cambios en las propiedades
fisico-químicas de las células. Por ejemplo: alcohol/etanol.
POTENCIA
Alta potencia.
Efecto se produce en concentraciones menores que 10 M.
Baja potencia.
Efecto se produce en concentraciones mayores que 10 M.
ESPECIFICIDAD BIOLÓGICA
Alta especificidad.
Actúa sólo en tejidos que poseen receptores específicos.
Baja especificidad.
Producen efectos similares en todas las células o tejidos.
ESPECIFICIDAD QUÍMICA
Alta especificidad.
Puede cambiar la actividad de la molécula.
Baja especificidad.
No depende de la estructura química, depende de sus
propiedades físico-químicas.
POSIBILIDAD DE ANTAGONISMO
ESPECÍFICO
Posee posibilidad de antagonismo específico. (no todas las
drogas lo tienen)
No posee posibilidad de antagonismo específico..
-3
-3
Esto es un resumen, puede tener errores. Con amor, @glomerulito
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MECANISMO DE ACCION DE DROGAS ESPECIFICAS
Es mediado por receptores, estos son elementos macromoleculares con el cual interactúan una o varias drogas para producir sus efectos biológicos. característicos. Pueden
generar una respuesta terapéutica como tóxica. La interacción droga-receptor se da a Sr muy bajas (<<0,1). Drogas una vez que alcanzan su sitio de acción o biofase se
unen específicamente a los receptores celulares de reconocimiento, propiedad que depende su afinidad y a partir de su ligadura, promueven una serie de modificaciones
encadenadas, que representan un quantum de activación celular, dependiente de su eficacia o actividad intrínseca. La activación de los receptores y de los elementos
celulares con los que se vinculan, generan efectos celulares muy disímiles que son propios de las funciones de cada elemento celular:
MECANISMO DE ACCION DE DROGAS INESPECIFICAS
Se denomina saturación relativa (Sr) a la relación entre la concentración de droga necesaria para producir un efecto (CE) y la concentración con la que se satura el medio
líquido (CS)
Los efectos de las drogas de acción inespecífica dependen de su actividad termodinámica.→ A igual actividad termodinámica, igual intensidad del efecto. Entonces a igual Sr,
igual intensidad del efecto. Estas drogas actúan en altos niveles de saturación relativa. Los cambios en su estructura química no afectan mucho sus efectos.
El principio de Fergunson deriva de dos conceptos:
-
Concepto farmacodinámico: Estas drogas, al actuar con alta Sr, modifican las propiedades físico-químicas de las membranas celulares.
-
Concepto farmacocinético: Las drogas con alta Sr se distribuyen de manera tal que en estado estacionario (steady state) su Sr son iguales en los distintos medios que
atraviesa el fármaco, aunque sus concentraciones absolutas sean diferentes.
SR= CE/CS
A mayor saturación relativa, mayor actividad termodinámica (una medida del grado
energético o de movimiento y reactividad de las moléculas de la sustancia).
SITIO DE ACCIÓN
-
Extracelulares
-
Intracelulares
-
Mixtos
•
Adsorción: Un adsorbente es una sustancia insoluble en cuya superficie se concentran moléculas que están en solución. Ej: carbón activado y caolín.
•
Modificación del medio interno: Administración de electrolitos no produce efectos directos, sino que alteran la composición del medio extracelular y esta provoca
respuestas celulares.
•
Neutralización: Es la reacción entre un ácido y una base donde se forma sal y agua, genera cambios en el pH del medio hasta 7. Ej: antiácidos
•
Fenómenos osmolares: El ingreso de una sustancia hiperosmolar al medio extracelular permite el movimiento de agua y secundariamente solutos. Ej: expansiones
plasmáticos (dextranos), diuréticos osmóticos (manitol) y laxantes osmóticos (sulfato de magnesio)
•
Precipitación de proteínas: Los astringentes (ej: acetato de aluminio), cáusticos y varios antisépticos actúan precipitando proteínas, y si se acompaña de
modificaciones irreversibles se habla de coagulación.
•
Modificación de los niveles de radicales libres: Los radicales libres son moléculas a las que le falta un electrón para cumplir con la regla del octeto, son altamente
reactivas. Ej: anión superoxido.
•
Alteración reversible de las propiedades físico-químicas de las membranas celulares:
•
Quelación: Consiste en la formación de un complejo entre una molécula orgánica y un metal mediante uniones covalentes, y así producir una modificación de las
funciones celulares.
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Siendo K1 la constante de velocidad de asociación del complejo droga-receptor (D-R) y la K2 la constante de velocidad de disociación del complejo D-R. K3 es la constante de
proporcionalidad que vincula el efecto a la concentración de complejos D-R y se llama actividad intrínseca o eficacia intrínseca
KD es la constante de disociación en equilibrio del complejo D-R y de la cual depende la potencia del fármaco.
La afinidad es la capacidad que tiene un fármaco de formar un complejo D-R. La afinidad es la capacidad que tiene un fármaco de formar un complejo D-R. Es inversamente
proporcional a la constante de disociación en equilibrio (KD)→ Afinidad=1/KD= K1/K2
El efecto de la droga depende de la concentración de complejos D-R, esta es la cantidad de droga que se fija al receptor y de K3, también llamada α, que es la constante
de proporcionalidad que vincula el efecto a la concentración de complejos D-R (actividad intrínseca o eficacia máxima). Si los receptores totales se encuentran saturados, el
efecto que se alcanza será el efecto máximo.→ Efecto = α x [DR]
TEORIA DE OCUPACIÓN DE LOS RECEPTORES
La interacción de la droga y su receptor (D+R) y su consecuencia farmacológica [D-R] se analiza según el modelo enzimático de Michaelis-Menten (basado en la ley de las
masas). Se considera que la magnitud de la respuesta biológica es directamente proporcional al porcentaje de los receptores ocupados por las moléculas de la droga, con
un máximo equivalente a la ocupación total (saturación) de ellos.
D + R
Complejo D-R
Efecto
K1
K2
K3
KD=
K2
K1
=
[r] x [D]
[Dr]
↑Afinidad, ↓KD
↓Afinidad, ↑KD
CLASIFICACION AGONISTA VS ANTAGONISTA
-
Antagonista completo: Droga que, al unirse al receptor, desencadena una respuesta o efecto farmacológico. Posee
afinidad y eficacia (α=1). Tiene unión reversible.
-
Agonista parcial: Droga que posee afinidad por el receptor pero la respuesta que desencadena es menor a la del
agonista completo. Posee eficacia (0<α<1)
-
Antagonista: Droga que posee afinidad (se une al receptor) pero no logra desencadenar una respuesta. No posee
eficacia (α=0).
Agonista
Agonista parcial
Antagonista
Agonista inverso
Aumento de la concentración de droga
Respuesta funcional
R
R*
La intensidad del efecto es función de la fracción de receptores ocupados, lo que puede estar modificado por la actividad intrínseca.
El efecto máximo se produce cuando todos los receptores están ocupados y activados.
TEORIA DE LAS VELOCIDADES RELATIVAS DE ASOCIACIÓN-DISOCIACIÓN (PATTON)
Esta teoría trata de explicar la efectividad de una droga para inducir una respuesta biológica como una consecuencia del número de encuentros o interacciones de la droga
con el receptor en una unidad de tiempo y, por consiguiente, de las velocidades relativas de asociación y disociación entre droga y receptor.
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CURVA DOSIS-RESPUESTA (CDR)
Estas curvas sirven para cuantificar el efecto farmacológico, se puede conocer la relación entre la concentración creciente de un fármaco y los cambios de los parámetros
biológicos (variación de la respuesta del fármaco) como la frecuencia cardiaca, tono vascular, contracción y relajación, medidas electrofisiológicas, segundos mensajeros, etc.
Estas respuestas suelen ser graduales, aunque existen cuantales o del tono o nada.
Las mediciones de las respuestas pueden efectuarse por diversos medios, siendo el experimento de órgano aislado el más usado. Se obtiene un registro y se representa la
respuesta en las curvas dosis-respuesta (CDR) que tienen diferente forma según la escala utilizada:
Tiene forma de hipérbole porque ambas escalas son lineales.
% Efecto
Dosis
50
100
Log dosis
CE
50.
% Efecto
50
100
Log dosis
Tiene forma sigmoidea porque en las abscisas se representan los
logaritmos de las dosis→ Es un gráfico semilogarítmico.
•
CE50: Es la concentración de droga con la que se obtiene una respuesta igual al 50% de la máxima. Si en lugar de concentraciones se usan dosis se habla de DE50
(dosis efectiva 50):
•
PCE50: Es el logaritmo decimal de la inversa de la CE50 expresado en molar. :
DATOS OBTENIDOS DE LA CURVA DOSIS RESPUESTA
PCE50= log (1/CE50)= - log CE50
Así explica como los agonistas son drogas con alto grado de asociación y disociación y como los antagonistas se disociación lentamente.
Por la ecuación de afinidad→Afinidad=1/KD= K1/K2 se llega a dos conclusiones:
-
Si un agonista y antagonista tienen K1 similares, la afinidad del antagonista será mayor.
-
Si un agonista tiene afinidad igual o mayor que él antagonista, entonces, la K1 del agonista debe ser mayor que la del antagonista.
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GRAFICO DE LINEWEAVER-BURK
1/E
1/C
– 1 / CE
50
1 / E
máx
En este gráfico se representa la inversa del efecto (1 /E) en función de la inversa de la concentración (1 / C). El
punto en el que la recta cruza la ordenada (eje y) corresponde a 1 / E
máx
, mientras que el punto en el que cruza
la abscisa (eje x) corresponde a – 1 / CE
50.
Si dos drogas tienen igual CE
50
(control y droga X), la de menor actividad intrínseca (X) cruza la ordenada en un
punto más alto. Mientras que si dos drogas tienen igual E
máx
(control y Z, B), la de menor CE
50
(Z) cruza la
abscisa más a la izquierda
Se suele utilizar cuando, en un experimento dosis-respuesta, no es posible llegar al efecto máximo debido a:
-
El fármaco llega aun nivel de toxicidad
-
El fármaco no es tóxico pero es poco liposoluble y se lo diluye en compuesto tóxico, solvente. Si pongo mucho
no se llega al máximo.
1/C
1/E
Control
Z
X
Droga X: Igual CE50 y menor Emax.
Droga Z: Menor CE50 e igual Emax
La Emax es el efecto o respuesta máxima alcanzada por ese sistema biológico, depende de la eficacia.
Concentración droga
(en molar)
CE
50.
RTA (%)
50
100
+
+
-
-
Potencia
Eficacia
•
PENDIENTE: Es la medida de inclinación de la parte aproximadamente recta de la curva
sigmoidea. Se ubica entre el 20% y 80%.
•
POTENCIA: Es la capacidad de una droga de poder disminuir la CE50. Depende de la afinidad
aparente y de las variables farmacocinéticas de la droga. Se puede medir mediante la CE50 o
mediante la pCE50.
•
EFICACIA O ACTIVIDAD INTRINSECA: Es la altura máxima alcanzada por la curva. Corresponde
a la máxima respuesta biológica que se tiene con cada droga en concentraciones saturantes del
receptor..
PENDIENTE = b =
E80 - E20
log CE80 - log CE20
La potencia es inversamente proporcional a la CE50 y directamente proporcional a la PCE50.
A mayor CE50, menor PCE50 y menor potencia.
A menor CE50, mayor PCE50 y mayor potencia.
α =
Rta. máxima obtenida con el agonista
Rta. máxima obtenida del sistema
En base a α las drogas se pueden definir como: Agonista completo (α= 1.), agonista parcial (0 < α < 1)
y antagonista (α = 0).
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INTERACCIONES FARMACODINAMICAS
ANTAGONISMO COMPETITIVO
Hay especificidad (ambos compiten por el mismo receptor), saturabilidad (se conserva el efecto máximo) y es reversible
(se desplazan mutuamente).
La curva dosis-respuesta del agonista en presencia de dosis fijas de antagonista competitivo se desplaza hacia la derecha.
Se llega a la misma eficacia (misma Emax) pero la potencia es menor (curva se desplaza hacia la derecha). Si aumenta la
concentración de agonista (aumento sus dosis), este puede desplazar al antagonista del sitio y lograr llegar a una Emax.
El antagonista competitivo no puede medirse si no está en presencia de un agonista, pero hay un parámetro que sirve
para medirla y se llama pA2.. Es el logaritmo negativo de la concentración molar de un antagonista. [B]x es la
concentración de antagonista (B) que determina un aumento de X veces en la CE50. Si esta se duplica, queda a
ecuación así:
Menor es B2, más potente es el antagonista.
Gráfico de Schild: Se representa gráficamente el log (X-1) en función de pAx. La intersección de la recta experimental
con el eje de las abscisas corresponde al pA2.
↑[Antagonista]
log [Agonista]
Rta
Agonista
Tengo: ↑CE50, ↓PCE50, ↓ potencia e eficacia.
ANTAGONISMO IRREVERSIBLE (ANTAGONISTA NO COMPETITIVO)
El antagonista se une a receptor por unión covalente, dando una unión irreversible o cinética de disociación (Kd) muy
lenta. Por ende la administración de más agonista no puede desplazar al antagonista del receptor.
Disminuye tanto la potencia como la eficacia, puede pasar que a bajar concentraciones de antagonista se llegue al
mismo efecto máximo, dependerá de la cantidad de receptores del tejido→ Receptores de reserva: Son receptores
que no necesitan estar ocupados para alcanzar el efecto máximo, no están secuestadros en el citosol. Esta capacidad
es nula para agonistas parciales.
pA2 = log (1/[B]2) = - log [B]2
pA2
log (X-1)
pAx
pA2 de un antagonista competitivo dado es la concentración del mismo a la cual se debe
duplicar la concentración del agonista para obtener el mismo efecto.
pA2 - pAx = log (x-1) → Para antagonistas competitivos
↑[Antagonista]
log [Agonista]
Rta
Agonista
Tengo: ↑CE50, ↓PCE50, ↓ potencia y ↓eficacia.
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AGONISTA PARCIAL
Se produce dualismo competitivo.
-
A bajas concentraciones: Hay sinergismo de suma. El agonista parcial
no supera su efecto máximo (50%).
-
A altas concentraciones: Hay antagonismo competitivo.
[Agonista parcial]
log [Agonista]
Rta
Efecto máximo
del agonista
parcial
Efecto máximo
del agonista
log [Agonista parcial]
Rta
Efecto máximo
del agonista
Efecto máximo
del agonista
parcial
[Agonista]
AGONISTA FUNCIONAL
Agonista que actúa sobre un receptor distinto al del agonista pero
produce el mismo efecto que este.
SINERGISMO DE SUMA
Se dan dos drogas agonistas del mismo receptor y que tienen la misma actividad intrínseca (eficacia). Van a producir efectos aditivos, por lo cual se habla de sinergismo de
suma o suma de efectos→ En presencia de dosis fija de agonista B, la CDR del agonista A se inicia en un sitio más alto alcanzando iguales efectos máximos.
El efecto máximo obtenido con las dos drogas juntas no supera al efecto máximo obtenido con una sola droga.
SINERGISMO DE POTENCIACION
Se produce aumento del efecto máximo (Emax) o aumento de la potencia de un fármaco. Sea cual sea la variante, la potenciación hace que el efecto máximo obtenido con
las dos drogas juntas supere al efecto máximo obtenido con una droga solamente.
El efecto máximo obtenido con las dos drogas juntas supera al efecto máximo obtenido con una sola droga.
ISOBOLA
Son líneas que unen puntos de igual efecto. Sirve para diferenciar sinergismo de sus y de
potenciación.
-
Si la linea es una curva hacia arriba y la derecha (A) indica que las CE50 son mayores
que las esperadas para la suma de efectos, hay antagonismo.
-
Si la linea es una curva hacia abajo y la izquierda (B) indica que las CE50 son menores
que las esperadas para la suma de efectos, hay potenciación.
CE
50. (A)
CE
50. (B)
Droga B1 sola
Droga A1 sola
A: Antagonismo
B: Suma de efectos
P: Potenciación
A
B
P
MEDICION DIRECTA DE LA UNION DROGA-RECEPTOR (BINDING)
La interacción química droga-receptor puede medirse en forma directa mediante las técnicas de radioligandos
(binding). No discrimina entre agonistas y antagonistas, ya que solo mide la unión química de ligadnos y no las
consecuencias funcionales de esta unión.
Este experimento se realiza en una preparación subcelular (por ejemplo: membranas celulares) que contiene
receptores.
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-
Ligando activo (radioligando): Se une a sitios específicos e inespecíficos→ Binding total
-
Ligando frío: Al ponerlo en concentraciones saturables desplaza al ligando radioactivo de los sitios específicos→ Solo queda el binding inespecífico.
Binding específico = Unido total - Binding inespecífico
Hay diferentes gráficos:
Unión máxima (Bmax)
-1/Kd
U/L
U
Unión máxima (Bmax)
-Kd
U/L
U
Unión máxima (Bmax)
L
U
Unión
máxima
(Bmax)
Kd
GRÁFICO DE SATURACIÓN
En este gráfico se grafican los bindings específicos (U:
droga unida, saturación) en función de las concentraciones
de droga libre (L). Si hay un solo sitio de unión se obtiene
una hipérbole equilátera. La pendiente de la parte
ascendente de la hipérbola es inversamente proporcional
al Kd (concentración de droga libre necesaria para ocupar
1/2 de los receptores, es directamente proporcional a la
afinidad).
A mayor pendiente, menor Kd, mayor afinidad.
GRÁFICO DE SCATCHARD
En este gráfico se grafica U en función del cociente
U/L. La pendiente es -Kd y el Bmax es el intercepto
con el eje de las ordenadas y muestra la capacidad de
unión máxima (densidad de los receptores):.
A mayor afinidad, menor pendiente negativa.
En este gráfico se grafica U/L en función de U. El
Bmax es el intercepto en la abscisa y la pendiente
es -1/Kd (o también -Ka)
A mayor afinidad, mayor pendiente negativa.
GRÁFICO DE ROSENTHAL
Si en una misma preparación tengo dos tipos de receptores para un mismo ligando y no hay interacción entre esos
receptores:
-
En el gráfico de Scatchard, la curva de mayor pendiente representa el sitio de mayor afinidad y menor capacidad
(Bmax).
-
En el gráfico de Rosenthal la curva de mayor pendiente representa el sitio de menor afinidad y mayor capacidad
(Bmax).
Punto de los 2
U/L
U
A: Mayor afinidad, menor Bmax.
B:Menor afinidad, mayor Bmax.
A
B
RECEPTORES
Son macromoléculas blanco, a través de las cuales, mediadores fisiológicos o fármacos interactúan reversiblemente con estos para dar una respuesta celular. Hay dos tipos
de receptores:
-
Constitutivos: Siempre están en la célula, con velocidad de recambio lenta o rápida, pero mantiene su cantidad en función del tiempo.
-
Inducibles: Pueden variar en el tiempo, siendo en condiciones basales nula, pero se puede inducir su síntesis rápidamente frente a determinados estímulos.
REGULACIÓN DENSIDAD DE RECEPTORES
-
Up regulation: Aumento de la densidad de receptores con el fin de aumentar la respuesta.
•
Homólogo: Aumento solo de receptores para el ligando que produce up regulation.
•
Heterólogo: Intervienen otros ligadnos que indirectamente estimulan la sensibilización.
-
Down regulation: Disminución de la densidad de receptores como consecuencia de dosis prolongadas o sucesivas.
•
Homólogo: Cuando la presencia del ligando afecta únicamente la capacidad de respuesta del receptor ocupado por dicho ligando.
•
Heterólogo: Pérdida de respuesta no solo a la acción del ligando sino también a la de agonistas.
TOLERANCIA
TAQUIFILAXIA
Es la disminución gradual de la respuesta o efectividad de la droga (disminución de la sensibilidad del Rc) cuando se la administra repetidamente en periodos prolongados de
tiempo. Se manifiesta como la necesidad de aumentar la dosis para producir el efecto deseado.
Hay dos tipos:
-
Tipo morfina: Debida a mecanismos farmacodinámicos. Los efectos terapéuticos y los letales presentan igual grado de tolerancia
-
Tipo barbitúricos: se da por mecanismos farmacodinamicos y farmacocinéticas. La tolerancia es mayor para los efectos terapéuticos que para los locales
Es la rápida disminución de la sensibilidad a una droga por la exposición a dosis sucesivas separadas por intervalos cortos, y de rápida recuperación si los intervalos entre dosis
aumentan o desaparece el estímulo.
13.Bloqueantes neuromusculares.pdf
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