TRABAJO PRÁCTICO Nº11
EL NÚCLEO CELULAR
OBJETIVOS
Describir la estructura y función de cada uno de los constituyentes del núcleo y
comprender la importancia de la existencia de un compartimiento nuclear en el
cual se llevan a cabo actividades separadas de las que tienen lugar en el
citoplasma.
UNIDAD DE CONOCIMIENTO
TEMARIO
1.
ENVOLTURA NUCLEAR: Estructura, composición y función. Complejo del
poro: estructura, composición y función. Transporte de moléculas hacia adentro y
hacia afuera del núcleo. Lámina nuclear: estructura, composición y función.
2.
ORGANIZACIÓN DEL ADN NUCLEAR: ADN cromosómico: genoma,
cromosoma y gen (exones e intrones). Función de los orígenes de replicación,
telómeros y centrómeros. Secuencias de ADN únicas y altamente repetidas.
Estructura del genoma humano.
Proteínas de unión al ADN: histonas y proteínas cromosómicas no-histonas. Niveles
de empaquetamiento del ADN cromosómico nuclear: nucleosoma, collar de cuentas,
fibra cromatínica de 30 nm, dominios en forma de bucle. Regiones hipersensibles
a la digestión con nucleasas. Regulación del empaquetamiento del ADN:
complejos remodeladores de cromatina, modificaciones covalentes de las
histonas, acetilación, metilación y fosforilación.
Cromosoma mitótico: constricción primaria, constricción secundaria, satélite
cromosómico, brazo y cromátida. Morfología de los cromosomas mitóticos según
la posición relativa del centrómero y el tamaño cromosómico. Cariotipo. Técnicas
de bandeo: Mapa cromosómico.
Cromatina: eucromatina y heterocromatina (constitutiva y facultativa). Funciones.
3.
REPLICACIÓN DE LOS CROMOSOMAS: Activación de los orígenes de
replicación de los cromosomas eucarióticos. Replicación tardía. Ensamblado de
las histonas durante la replicación del ADN.
4.
NUCLÉOLO: Organización. Funciones: síntesis de ARNr y ensamblaje de los
constituyentes de las subunidades ribosomales.
5.
VISIÓN GENERAL DEL CONTROL DE LA EXPRESIÓN GÉNICA: Estrategias
del control génico: Etapas que sufren regulación. Proteínas activadoras e
inhibidoras de la transcripción. Concepto de diferenciación celular. Control
combinatorio. Concepto de controles postranscripcionales.
CONOCIMIENTOS PREVIOS: Para abordar el presente Trabajo Práctico deberán
repasarse los contenidos del Trabajo Práctico referido a Mecanismos Genéticos
Básicos 1 y 2
VOCABULARIO ESPECÍFICO DEL TEMA: envoltura nuclear - lámina nuclear -
complejo del poro - nucleoplasma - ADN cromosómico - centrómero - telómero -
1
orígenes de replicación - gen - genoma - histonas - octámero de histonas -
nucleosoma - collar de cuentas - fibra de 30 nm - dominios en forma de bucle -
cromosoma - cariotipo - cromátide - cromatina - heterocromatina - eucromatina -
ribonucleoproteínas - nucléolo – ARNr-acetilación- metilación- inhibidor–
secuencia reguladora – activador- enhancer- promotor- splicing alternativo-
memoria celular- diferenciación.
BIBLIOGRAFÍA
-
Alberts, B., Jhonson, A, Lewis, J, Roberts, K, Walter, P. “Biología Molecular de La
Célula”. Editorial OMEGA, Edición más reciente que consiga
-
Lodish, H. F. Darnell, J, Baltimore, D. “Biología Celular y Molecular” 5ta. Ed. Ed.
Médica Panamericana. 2005.
-
Becker, W, Kleinsmith, L y Hardin, J. “El mundo de la Célula”. Editorial Pearson-
Addison Wesley, España, 2006
-
De Robertis (h), Hib y Ponzio. “Fundamentos de Biología Celular y Molecular”.
Editorial El Ateneo. 2004. 4º Edición.
Referencias bibliográficas complementarias sugeridas:
Vera, L. F. (2009). Enfermedades epigenéticas: desde el cáncer hasta la
sordera. Revista de la Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y
Naturales, 103(1), 79-96.
Escárcega, R. O. (2010). El factor de transcripción nuclear kappa en las
enfermedades humanas. Revista Médica del Instituto Mexicano del Seguro Social,
48(1), 55-60.
MATERIAL MULTIMEDIA SUGERIDO
Núcleo y nucléolo:
https://www.youtube.com/watch?v=C4gj5hdan2k
Núcleo celular: https://www.youtube.com/watch?v=XenKE78Wp8Y
Epigenética: https://www.youtube.com/watch?v=_USmPRDfYq0
UNIDAD DE ACCIÓN
En su casa: el estudiante deberá investigar, usando como base el temario
propuesto, y contestar el cuestionario guía de estudio a los efectos de autoevaluar
si ha adquirido los conceptos fundamentales requeridos para el abordaje del
trabajo práctico. Utilizando los conocimientos teóricos adquiridos intentará
plantear una solución de los ejercicios de aplicación.
Podrá además ejercitarse luego de la clase resolviendo los problemas adicionales.
En clase: el estudiante deberá participar en la discusión del temario y resolver con
la ayuda del docente los problemas de aplicación, con el fin de reafirmar los
conceptos teóricos estudiados en su casa y evacuar las posibles dudas.
2
CUESTIONARIO GUÍA DE ESTUDIO
1.
a) ¿Qué hipótesis se ha propuesto para explicar la aparición del núcleo en las
células eucarióticas?
b)
¿Puede esta hipótesis explicar la relación del núcleo con algún otro orgánulo?
c)
Confeccione un esquema del núcleo celular interfásico observado con
microscopio electrónico e indique el nombre, composición y función de cada una
de las estructuras presentes.
d)
¿A qué cree usted que se debe la necesidad de las células eucarióticas de
confinar su ADN en un compartimiento membranoso separado del citosol?
2.
a) Indique claramente estructura, composición y función de: envoltura nuclear,
lámina nuclear y poros nucleares.
b) Describa el mecanismo de transporte de iones, moléculas pequeñas y
macromoléculas a través del complejo del poro.
3.
a) Dé una definición clara y completa de cada uno de los siguientes términos:
cromatina, cromosoma, genoma, gen, intrones y exones.
b)
Para la formación de un cromosoma eucariótico funcional es necesaria la
presencia de tres secuencias especiales en el ADN cromosómico: orígenes de
replicación, centrómeros y telómeros. Explique el porqué de esta necesidad y
describa la función de cada una de estas secuencias.
c)
En el genoma humano ¿qué porcentaje del ADN cromosómico corresponde a
secuencias singulares (copias únicas) y cuál a secuencias de nucleótidos
altamente repetidas? ¿En cuál de estos dos grupos de secuencias ubicaría a los
genes? Indique localización y función de los ADN satélite, ADN minisatélites y
microsatélites.
4.
a) ¿A qué se debe la imperiosa necesidad de las células eucarióticas de
empaquetar eficientemente su ADN nuclear?
b)
El grado de empaquetamiento de la cromatina ¿se mantiene constante a lo
largo del ciclo celular?
c)
¿Existe relación entre el grado de empaquetamiento y la actividad
transcripcional de la cromatina? Justifique.
5.
Las proteínas de eucariotas que se unen al ADN se clasifican en dos grupos:
histonas y proteínas cromosómicas no-histonas.
a)
Mencione ejemplos de proteínas pertenecientes a cada uno de estos grupos.
b)
¿Cuáles están involucradas en el empaquetamiento del ADN cromosómico?
c)
¿Qué característica estructural de las histonas permite a estas proteínas unirse
firmemente al ADN? ¿Se unen a secuencias específicas de ADN?
6.
a) ¿Qué son los nucleosomas y cómo están constituidos? ¿A qué se denomina
collar de cuentas?
b)
¿A qué se llama ADN espaciador y a través de qué tratamiento puede
degradarse selectivamente?
c)
Existen regiones del ADN de miles de nucleótidos de longitud que carecen de
nucleosomas, al respecto responda: ¿Cómo pueden detectarse
experimentalmente? ¿Cómo se denominan y qué función se cree que tienen estas
regiones de la cromatina celular?
d)
¿Qué son los complejos remodeladores de cromatina? ¿Cuál es su función?
3
e)
¿Qué modificaciones sufren las colas N terminales de las histonas
nucleosómicas? ¿Cuál es su función?
f)
Los nucleosomas se empaquetan adoptando disposiciones regulares que dan
por resultado la fibra cromatínica de 30 nm. ¿Qué histonas son responsables de
este empaquetamiento?
g)
Describa los empaquetamientos de orden superior a la fibra cromatínica de 30
nm.
7.
Durante la interfase el grado de enrollamiento de la cromatina es mayor en
algunos sectores que en otros. Al respecto indique: a) ¿A qué se denomina
eucromatina y heterocromatina?
b)
Distinga claramente heterocromatina constitutiva de heterocromatina facultativa
y mencione ejemplos de cada una de ellas.
c)
Explique los procesos que intervienen en la regulación del empaquetamiento del
ADN (acetilación, metilación y fosforilación).
8.
Durante la metafase la cromatina se encuentra en su máximo grado de
compactación lo cual hace posible que los cromosomas lleguen a verse como
estructuras individuales que presentan una morfología característica. Al respecto
indique:
a)
¿Qué es el cariotipo y cómo está constituido el cariotipo humano?
b)
¿A qué se denomina cromátide, constricción primaria, brazo, constricción
secundaria y satélite cromosómico?
c)
¿Cómo se clasifican los cromosomas según la ubicación del centrómero?
9.
¿En qué consisten las técnicas de bandeo y para qué pueden utilizarse los
mapas cromosómicos con bandeado?
10.
Respecto a la replicación del material genético en células eucarióticas durante
la fase S del ciclo celular:
a)
Describa brevemente el modelo especulativo propuesto para explicar cómo los
nucleosomas permiten el paso de la horquilla de replicación sin disociarse
totalmente del ADN las histonas nucleosómicas.
b)
Usted sabe que las regiones correspondientes a heterocromatina se replican
tardíamente en la fase S: ¿esto se debe a que los primosomas se desplazan más
lentamente en esta región o a que las unidades de replicación de estas regiones
se activan más tarde que las de eucromatina?
11.a) ¿Qué función tiene el nucléolo? ¿cómo está constituido? ¿en qué etapa del
ciclo celular es visible?
b)
¿Qué regiones pueden observarse en él en una electromicrografía del núcleo?
c)
¿Qué relación existe entre su tamaño y la actividad biosintética de la célula?
12.
¿Qué entiende por un proceso regulable?
13.
a) ¿A qué se denomina expresión génica y cuáles son sus etapas?
b)
¿Cuáles de esas etapas son susceptibles de ser reguladas?
c)
¿Cuál es la más importante y por qué?
d)
¿Qué diferencias existen entre genes constitutivos y genes regulables?
14.
Describa en términos generales la regulación de la transcripción en eucariotas
a)
¿Qué son los enhancers?
b)
Se sabe que sólo puede expresarse el 7% de la información almacenada en el
ADN eucariota. ¿Cree usted que se debe a un control mediado por proteínas
reguladoras? Explique por qué no se expresa en su totalidad.
4
c)
¿Cómo afecta cada uno de los distintos niveles de empaquetamiento de la
cromatina a la expresión génica?
15.
Explique en qué consiste la diferenciación celular. Para lograrlo ¿es necesario
que se incorporen nuevos genes o se pierdan los existentes?
16.
¿A qué se denomina control combinatorio? ¿Cuál es su relación con la
diferenciación celular en eucariotas?
17.
¿En qué consiste el control de transporte del ARN del núcleo al citoplasma?
EJERCICIOS DE APLICACIÓN
1-a) Complete el esquema de la estructura del núcleo utilizando los siguientes
términos: espacio perinuclear – nucléolo - lámina nuclear - poro nuclear –
cromatina - retículo endoplásmico rugoso – ribosomas - membrana nuclear interna
-
membrana nuclear externa - envoltura nuclear
5
En esta sección, hemos incluido problemas que relacionan los temas
estudiados en este TP con problemáticas de importancia médica, identificados
con el símbolo:
Al final de algunos de estos problemas encontrará un texto breve identificado
como “Lectura complementaria” que brinda una breve explicación sobre el
tema biomédico que se desarrolla en el mismo. Su lectura no resulta
indispensable para la resolución del problema, pero brinda información útil para
su futura formación como médico tanto generalista como especialista.
b)
¿Cuáles de ellas espera observar al microscopio óptico (Indique al lado del
recuadro con una MO) y cuáles al microscopio electrónico (indique al lado del
recuadro con una ME)?
c)
Dado el siguiente listado de componentes celulares, coloque una “X” en los
recuadros correspondientes a los que, luego de ser sintetizados en el citoplasma,
entran al núcleo de la célula. Para cada uno de ellos, explique la función que
cumplen en el núcleo y cuál fue el mecanismo utilizado para ingresar.
aminoácidos
histonas
ADN polimerasas y
glucosa
desoxirribonucleótidos
ácidos grasos
ARN polimerasas I, II y III
oxígeno
ribonucleótidos
Transcripto primario del ARNm
ARNm
ARNt
ARNr 45S
subunidades ribosomales
agua
proteínas ribosomales
ribosomas funcionales
d)
En el listado del punto anterior, coloque un ⚫ en los recuadros que corresponden a
elementos que deben salir del núcleo. Para cada uno de ellos, explique la función que
cumplen en el citosol y cuál fue el mecanismo utilizado para salir del núcleo.
2.
a) Complete el esquema,
correspondiente al primer
nivel de empaquetamiento del
ADN en eucariotas, usando
los términos del recuadro:
6
ADN espaciador - H3 -
vueltas de ADN - H2A -
cuenta nucleosómica -
tratamiento con solución
salina de elevada
concentración - collar de
cuentas - H4 - digestión
corta con nucleasa
micrococal - octámero de
histonas - ADN dúplex de
146 pares de bases -
nucleosoma - H2B
b)
¿A través de qué tipo de enlaces se mantienen unidas las histonas al ADN? En
función de su respuesta, ¿por qué cree que el tratamiento con soluciones salinas de
elevada concentración permite la disociación de estas proteínas del ADN?
c)
Existe una histona no nucleosómica que interviene en el empaquetamiento del ADN,
¿cómo se denomina? ¿qué características estructurales presenta? ¿qué función cumple
en la formación de la fibra cromatínica de 30 nm?
d)
Describa brevemente los empaquetamientos de orden superior a los mencionados en
los incisos anteriores que dan por resultado el cromosoma metafásico.
3.
a) Coloque los nombres de las distintas partes de un cromosoma metafásico.
¿Qué consecuencias trae esto?
b)
¿Qué relación existe
entre cromatina y
cromosoma?
c)
¿Por qué sólo es
posible observar los
cromosomas durante la
mitosis?
d)
¿Cuál es la función del
centrómero?
e)
¿A qué se llama
telómero?
f)
Por acción de los rayos
X los cromosomas
pueden fragmentarse,
perdiendo los telómeros.
4.
Los cromosomas se clasifican según la posición del centrómero. Observe los dibujos
y coloque los nombres correspondientes a cada tipo de cromosoma. Indique el número
de cromátides, el número de brazos y el número de moléculas de ADN que presentan.
Nombre:
N° cromátidas:
N° brazos:
N° moléc. ADN:
5.
En la siguiente lista se describen distintas propiedades de la cromatina. Marque con
una E las que correspondan a la Eucromatina, Ht a la heterocromatina, con Hc a las de
la Heterocromatina constitutiva y con Hf a las de la Heterocromatina facultativa.
-
Permanece condensada durante la interfase.
-
Es de replicación tardía.
-
Se encuentra descondensada durante la fase G2.
-
En general, está localizada en la cercanía de los centrómeros y en los telómeros.
-
Nunca se transcribe.
-
Se transcribe sólo durante algunas etapas del desarrollo.
6.
Una célula de hembra de mamífero tiene dos cromosomas x, uno formado por
eucromatina y el otro por heterocromatina facultativa. ¿Qué diferencias existen entre
estos dos cromosomas en cuanto a su morfología, tiempo de replicación y expresión de
los genes que se encuentran en cada uno de ellos?
7.
El nucléolo contiene grandes bucles de ADN provenientes de varios cromosomas:
a)
¿Qué genes contienen estos bucles? ¿Por qué se requieren múltiples copias de
estos genes dispuestas en tándem?
b)
¿Qué enzima cataliza la transcripción de dichos genes? ¿Cuál es el producto
resultante y qué modificaciones post-transcripcionales sufre?
c)
¿Cuáles son y qué característica particular presentan los cromosomas humanos que
aportan un bucle para la constitución del nucléolo?
d)
Ordene en forma decreciente por tamaño de nucléolo las siguientes células: célula
muscular, neurona y célula secretora. Justifique su respuesta.
8.
La figura
representa la vía de
activación y respuesta del
factor de transcripción
nuclear kappa B (NF-κB).
La correcta actividad de
esta vía está involucrada
en la respuesta celular al
estrés y en la respuesta
inmune e inflamatoria,
mientras que una
alteración en su regulación
se relaciona con el
desarrollo de ciertos tipos
de cáncer, enfermedades
inflamatorias y metabólicas
(como asma, diabetes, gastritis asociada a Helicobacter pilory, aterosclerosis, artritis
reumatoide, esclerosis sistémica y enfermedad inflamatoria intestinal).
Analice el esquema y discuta:
a)
¿Por qué cree que la activación de factores de transcripción como el NF-κB pueden
desencadenar procesos tan diversos y se lo vincula a las enfermedades mencionadas?
b)
Evalúe su rol como un regulador de la expresión génica. ¿Qué tipo de genes
modularía?
c)
¿Qué diferencias existen entre los factores de transcripción y los coactivadores?
d)
¿Se anima a proponer alguna función que pudiese ser desempeñada por una de las
proteínas cuyo gen se encuentran bajo la regulación de este factor de transcripción?
LECTURA COMPLEMENTARIA:
NF-kB. Conceptos generales
NF-κB es un factor de transcripción descripto por David Baltimore en 1986 que interactúa con sitios
enhancers en diversos tipos celulares. Su nombre se debe a que originalmente fue identificado como el
“Factor Nuclear activador de la expresión del gen de la cadena kappa de inmunoglobulinas” en las células
B, indispensables en la producción de anticuerpos que median la respuesta inmune humoral.
NF-kB es un complejo heterodimérico compuesto por dos miembros de una amplia familia de proteínas,
lo que le permite activar diferentes respuestas celulares dependiendo de las proteínas que forman el
dímero, del estímulo recibido y de la célula en que fue activado. Es un FT de acción rápida ya que se
encuentra previamente sintetizado e inactivo en el citosol, unido a su proteína inhibitoria IkB. Una vez que
la célula recibió el estímulo derivado del estrés celular, el estrés oxidativo, las radiaciones UV, las
citoquinas o la presencia de antígenos bacterianos y virales, NF-kB es rápidamente liberado e importado
al núcleo a través del poro nuclear. En el núcleo, se une a la región enhancer del gen diana y luego de
asociarse con algún coactivador, ejerce su acción activadora de la transcripción.
Hoy se conoce que su acción no se limita a la activación del gen de la cadena ligera de inmunoglobulinas,
sino que interviene en el control de toda la respuesta inmune e inflamatoria, permitiendo tanto la
expresión de citoquinas como la de sus receptores, los mediadores de la respuesta inflamatoria y
moléculas de adhesión que lo convierten en el principal responsable de la respuesta inflamatoria y
mediador clave en el shock séptico (antiinflamatorios como los glucocorticoides y la propia aspirina
actúan inhibiendo su acción). También se ha descripto su acción activadora sobre la expresión de genes
moduladores de la apoptosis (tanto pro- como anti-apoptóticos, dependiendo del tipo celular) y de genes
involucrados en el control de la proliferación, diferenciación y migración celular.
En consecuencia, la desregulación del NF-kB está fuertemente asociada tanto con el desarrollo de
patologías derivadas de procesos inflamatorios como con la aparición de ciertos cánceres:
• cáncer (por desregulación de los procesos proliferativos y de muerte celular por apoptosis),
• trastornos neurodegenerativos (como la esclerosis sistémica en la que promueve apoptosis de
neuronas),
• enfermedades inflamatorias: intestinales, de las vías aéreas (asma), sistémica (artritis
reumatoidea), ateroesclerosis y complicaciones macrovasculares de la diabetes.
• desarrollo de una respuesta inmune inadecuada y propensión a infecciones (la infección por
Helicobacter pilory produciría gastritis por activación del proceso apoptótico de las células intestinales,
aunque es un tema de controversia actual).
Bibliografía:
-
Baeuerle PA, Baltimore D Activation of DNA-binding activity in an apparently cytoplasmic precurso
of the NFkappa B transcription factor 1988 Cell53:211-217
-
Costas MA, Micenmacher S, Rubio MF, Fernández L. PN. Mecanismos moleculares involucrados
en el control de la expresión génica y el desarrollo tumoral. 2010. Oncología Clínica -15:158-163
-
Olivares D, Gisbert JP, Pajares JM. Infección por Helicobacter pylori y apoptosis de las células
epiteliales de la mucosa gástrica. 2005. Rev. esp. enferm. dig. vol.97 no.7
-
Lopez-Bojorquez LN. La regulación del factor de transcripción NF-κB. Un mediador molecular en
el proceso inflamatorio. 2004. Rev Invest Clin 56(1):83-92
-
Escárcega, R. O El factor de transcripción nuclear kappa en las enfermedades humanas. 2010.
Revista Médica del Instituto Mexicano del Seguro Social, 48(1), 55-60
19. El término epigenética hace referencia al conjunto de elementos que regulan la
expresión de los genes sin modificar la secuencia del ADN, permitiendo que los
diferentes tipos de células y tejidos expresen, en el momento adecuado, determinados
genes y no otros.
Como los mecanismos epigenéticos participan en diversos procesos, como el desarrollo
y el envejecimiento, una alteración en el patrón de modificaciones epigenéticas puede
estar relacionada con la aparición de enfermedades humanas como la obesidad, el
cáncer y enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares.
Discuta:
a)
¿Según la definición de epigenética, sobre qué componentes nucleares considera
que podrá haber modificaciones que afecten la expresión de los genes sin alterar la
secuencia del ADN?
b)
Mencione alguno de los mecanismos epigenéticos conocidos.
c)
¿Cómo surgen estas modificaciones en la cromatina? ¿Intervienen enzimas en la
generación de dichas modificaciones? ¿Cuáles conoce?
c)
¿Según lo discutido en los incisos anteriores, ¿considera que las modificaciones
epigenéticas son heredables? Fundamente y señale las diferencias con la herencia de
mutaciones génicas.
d)
¿Las modificaciones epigenéticas son reversibles? Fundamente.
d) ¿Qué asociación cree que existe entre longevidad, cáncer, enfermedades
cardiovasculares y neurodegenerativas en el contexto de la epigenética?
LECTURA COMPLEMENTARIA:
EPIGENÉTICA. Conceptos generales.
Actualmente, se considera que al menos tres sistemas inician y sostienen el cambio epigenético: la
metilación del ADN, la modificación de histonas (acetilación, metilación y fosforilación) y mecanismos de
remodelación de cromatina, como su silenciamiento génico asociado a ARN no codificantes.
Los mecanismos epigenéticos transducen la herencia de los patrones de expresión génica sin alterar la
secuencia del ADN, pero adaptando la cromatina. Los mecanismos epigenéticos funcionan además sobre
el molde de ADN para estabilizar patrones de expresión génica y por lo tanto determinar identidades de
tipo celular.
La metilación del ADN es el mecanismo epigenético más estudiado. Es un proceso mediante el cual se
agregan grupos metilo a la molécula de ADN que puede cambiar la actividad de un segmento de ADN sin
cambiar la secuencia. Cuando se encuentra en un promotor de genes, la metilación del ADN
generalmente actúa para reprimir la transcripción de genes. Tanto la Citosina como la Adenina pueden
ser metiladas siendo la metilación de la primera el fenómeno más frecuente. Las metiltransferasas y
acetiltransferasas son enzimas que promueven la transferencia de grupos metilos y acetilos a regiones
específicas del ADN.
En contraste con las alteraciones "duras" de la secuencia de ADN (mutaciones), las adaptaciones
"blandas" del templado de cromatina (modificaciones) son potencialmente reversibles. Esta distinción
representa una de las principales características del control epigenético, proporcionando una base para
‘Terapias epigenéticas’. Se ha demostrado que los tratamientos con inhibidores epigenéticos mejoran la
enfermedad en algunos entornos clínicos, algunos todavía están en una etapa exploratoria.
Tradicionalmente, se considera que únicamente aquellos cambios ocurridos en la secuencia del ADN son
transmitidos a la descendencia. Sin embargo, existen evidencias de que algunas marcas epigenéticas
escapan a la reprogramación del epigenoma que se produce al inicio del desarrollo y se mantienen
generación tras generación. A continuación, se desarrollan algunos aspectos referidos al tema.
La epigenética puede explicar la herencia mitótica y meiótica de un fenotipo sin requerir un cambio
subyacente en la genética. La epigenética desempeña papeles vitales en el desarrollo normal, así como
en la etiología de las enfermedades humanas, al participar funcionalmente en el control del programa de
expresión génica celular (por ejemplo, en respuesta a condiciones ambientales dadas). Es ampliamente
aceptado que la reprogramación epigenética ocurre tanto durante la gametogénesis como
inmediatamente después de la fertilización. Sin embargo, existe evidencia de que las marcas
epigenéticas en posiciones específicas del genoma pueden escapar a tal reprogramación y, por lo tanto,
respaldan la noción de que los cambios epigenéticos pueden transferirse entre generaciones.
Está bien establecido que la exposición ambiental de la madre puede afectar el riesgo de enfermedad de
la descendencia. Sin embargo, ha quedado claro que el riesgo de enfermedad de la descendencia
también está influenciado por las exposiciones paternas ilustradas por la herencia epigenética de, por ej.
enfermedades metabólicas. Al interpretar los resultados relacionados con la herencia epigenética, deben
tenerse en cuenta varias preguntas críticas: el tamaño del efecto de la herencia epigenética inducida por
el medio ambiente; la evidencia de que los cambios epigenéticos se transmiten de hecho a través de la
línea germinal y no representan marcas epigenéticas borradas y restablecidas, y la evidencia de que los
cambios epigenéticos más que genéticos han surgido de una exposición ambiental dada. Por definición,
la transmisión de cambios en la epigenética puede ser intergeneracional o transgeneracional. Cuando un
individuo (la generación F0) se expone a un factor ambiental, la línea germinal (que representa el futuro
F1) también se expone. La herencia de un cambio epigenético inducido y el fenotipo asociado a F1 se
define como intergeneracional. Solo si el cambio epigenético y el fenotipo asociado también están
presentes en F2, y eventuales generaciones posteriores sin requerir mayor exposición, la herencia
epigenética se define como transgeneracional. Una excepción a esta definición general es cuando las
mujeres están expuestas durante el embarazo; entonces el feto, así como la línea germinal del feto (el
futuro F2), se exponen simultáneamente. En este caso, la herencia del cambio epigenético y el fenotipo
asociado a F1 y F2 se considera intergeneracional. Solo si el cambio epigenético y el fenotipo asociado
están presentes en F3, y eventuales generaciones posteriores sin requerir mayor exposición, la herencia
epigenética se considera transgeneracional.
Se han hecho grandes progresos en la descripción de modificaciones epigenéticas en tejidos normales y
enfermos. Hasta ahora, la investigación se ha centrado principalmente en el cáncer, pero a medida que el
campo ha crecido, se han proporcionado nuevos conocimientos sobre otros tipos de enfermedades,
particularmente enfermedades neurológicas y autoinmunes. Es probable que las alteraciones
epigenéticas sean encontrados en otros trastornos; de hecho, ya se han descrito en enfermedades
cardiovasculares, enfermedades metabólicas, miopatías y niños nacidos de tratamientos de reproducción
asistida.
Estudios en varios modelos han revelado que las diferencias genéticas y las mutaciones somáticas
subyacen a la longevidad, pero las contribuciones no genéticas también juegan un papel importante.
Restricción calórica, disminución de la tasa metabólica basal, respuesta al estrés regulada, restauración
del equilibrio de proteínas mitonucleares. Se ha demostrado que la reducción de la fertilidad se
correlaciona con la extensión de la vida útil. Estas observaciones iluminan el papel de los mecanismos
genéticos "epi" en la modulación de las vías de longevidad.
BibliografÍa
-
Enfermedades epigenéticas: desde el cáncer hasta la sordera. Revista de la Real Academia de
Ciencias Exactas, Físicas y Naturales, 103(1), 79-96.
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The molecular hallmarks of epigenetic control. Allis CD, Jenuwein T. Nat Rev Genet. 2016 17:487-500.
doi: 10.1038/nrg.2016.59.
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Transgenerational epigenetic inheritance in health and disease. Whitelaw NC, Whitelaw E. Curr Opin
Genet Dev. 2008
Jun;18(3):273-9. doi: 10.1016/j.gde.2008.07.001.
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Epigenetic modifications and human disease. Portela A, Esteller M. Nat Biotechnol. 2010 28:1057-68.
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Epigenetic Mechanisms of Longevity and Aging. Sen P, et al. Cell. 2017. Doi:
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.07.050.
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