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Teorico: Lipidos complejos
Metabolismo de lipidos complejos
Estos se pueden clasificar en lipidos no polares como los TG y esteres de colesterol, y los
polares que son anfipaticos, como los fosfolipidos y esfingolipidos, que se encuentran en
membranas las cuales contienen 40% de peso seco en lipidos. Los glicoesfingolipidos complejos
estan involucrados en el reconocimiento altamente especifico de membranas celula-celula,
fagocitosis, rechazo de tejidos transplantados, etc.
Fosfolipidos
La dos clases de acilgliceroles son los TG y los glicerofosfolipidos, que comparten parte de
su estructura con los TG pero difieren en propiedades fisicas y funcionales.
Son lipidos polares, ionicos formados por 1,2 diacilglicerol y un puente fosfodiester que une
el esqueleto de glicerol a grupos OH de alcoholes (inositol, serina, colina o etanolamina). Tiene
como estructura basica al glicerol-3-fosfato que se une a dos AG formando acido fosfatidico.
Funciones:
Son componentes estructurales de las membranas, las cabezas polares se proyectan hacia el
agua donde pueden interactuar con moleculas de proteinas.
Activan ciertas enzimas como la beta-hidroxibutirato DH, enzima mitocondrial que requiere
de fosfatidilcolina.
Para la funcion normal del pulmon se secreta dipalmitoilecitina (DPL), formando el 80% de
los fosfolipidos del factor surfactante, S' en el neumonocito II. Este factor disminuye la tension
superficial de la capa acuosa del pulmon.
En la bilis, la propiedad detergente, especialmente de la fosfatidilcolina (PC) solulibilan al
colesterol. Una falla en la S' de fosfolipidos puede provocar calculos de colesterol y pigmentos
biliares.
El fosfatidilinositol (PI) y la PC son dadores de acido araquidonico para la S' de PG,
tromboxanos, leucotrienos y compuestos relacionados.
Biosintesis de fosfolipidos
Sintesis de acido fosfatidico:
El acido fosfatidico y el 1,2 diacilglicerido son intermediarios comunes en la S' tanto de TG como
de fosfolipidos.
En la mayoria de los tejidos, la via comienza con G3P proveniente de dos fuentes: una, mas
general y particular del tejido adiposo, es la reduccion de la DHA-P:
DHA-P + NADH + H <---glicerolfosfato DH---> G3P + NAD
+
La otra es en tejidos especializados como higado, riñon e intestino:
Glicerol + ATP ---Mg
2+
glicerol quinasa---> G3P + ADP
A partir del G3P sucede:
• Actiltransferasa I une AG saturados y acido oleico a la posicion 1 para formar 1-acilglicerol
fosfato.
• Aciltransferasa II cataliza la acilacion en posicion 2 con AG no saturados. El dador de
energia es el tioester de la CoA con AG de cadena larga.
• La fosfatasa de acido fosfatidico citoplasmatica hidroliza el acido fosfatidico generado en el
RE, produciendo 1,2 DAG, que constituye el punto de ramificacion en la S' de TG y
fosfolipidos.
Biosintesis de fosfolipidos especificos
La via principal para la S' de PC involucra la conversion secuencial de colina a fosfocolina,
CDP-colina y fosfatidilcolina.
El grupo polar se activa utilizando CTP:
• Colina se fosforila por ATP por la colina quinasa
• La fosfocolina forma CDP-colina por la fosfocolina citidiltransferasa usando CTP.
ESTE ES EL PASO LIMITANTE DE LA VELOCIDAD PARA LA S' DE PC: La
citidiltransferasa se regula por intercambio de la enzima entre el citosol y el RE. En el citosol es
inactiva y funciona como reservorio de enzima, y cuando se une a la membrana se activa. La
traslocacion al RE se regula por AMPc y AG (acil-coa la activan promoviendo su union al RE). La
fosforilacion de la enzima por PKA la separa de la membrana y la inactiva, y viseversa.
En higado se puede formar PC por metilacion repetitiva de fosfatidiletanolamina (PE). La
via principal de S' de PE en higado y cerebro involucra la enzima microsomal etanolamina
fosfotransferasa que forma CDP-etanolamina:
Etanolamina + ATP ---Mg
2+
etanolamina quinasa---> Fosfoetanolamina + ADP
Fosfoetanolamina + CTP ---Mg
2+
fosfoetanolamina citidiltransferasa---> CDP-etanolamina + Ppi
La fuente principal de fosfatidilserina (PS) es la reaccion de intercambio de bases en la cual
el grupo polar de la PE se intercambia por el aminoacido serina. Es una reaccion reversible y no
requiere ATP.
El fosfatidilinositol (PI) se forma por las reacciones:
Acido fosfatidico + CTP ------> CDP-DAG + Ppi
CDP-DAG + INOSITOL ---fosfatidilinositol sintetasa---> CMP + FOSFATIDILINOSITOL
Reacciones de remodelado: Rol de fosfolipasas (FL) en la S' de fosfolipidos
Las FL A1 y A2 remueven el resto acilo de la posicion 1 y 2 respectivamente de los
fosfogliceridos y sus productos se llaman lisofosfatidos. Ej: se remueve un AG saturado de la
posicion 2 de la PC y se reemplaza por uno insaturado por la FL A2 y luego se produce acilacion.
Degradacion de fosfogliceridos
Sirve para permitir el recambio de fosfolipidos de membrana. Participan las FL A1 y A2, y
la fosfolipasa C que libera DAG y una base fosfato.
Esfingolipidos
Estructura y biosintesis de esfingosina y ceramida
Son lipidos complejos cuya estructura central es el esfingol (aminoalcohol). Entre C4 y C5
hay un doble enlace en configuracion trans. El alcohol del C1 forma enlaces covalentes con
azucares o bases fosforiladas y forma glicolipidos o la esfingomielina. El C2 lleva un AG de cadena
larga y el C3 tiene un OH siempre libre.
La mayor [esfingolipidos] esta en la sustancia blanca del SNC, tambien son componentes de
MP y circulan en sangre.
La esfingosina se S' a partir de L-serina y palmitoil-CoA por la serina palmitoiltransferasa y
usa piridoxal fosfato:
Palmitoil-CoA + L-serina--------> 3-ceto- dihidroesfingosina + CO
2
+CoA
El proximo paso es reducir el grupo carbonilo en la 3-ceodihidroesfingosina con NADPH y produce
esfinganina. Luego se inserta un doble enlace. El bloque fundamental de los esfingolipidos
naturales es la ceramida.
La ceramida se S' a partir de dihidroesfingosina y un acil-CoA y se forma dihidroceramida y
que por oxidacion forma ceramida. Esta es un intermediario en la biosintesis y catabolismo de
glicoesfingolipidos y esfingomielina.
Esfingomielina
Es uno de los lipidos estructurales principales de las membranas del tejido nervioso. Es el
unico esfingolipido que es un fosfolipido. Es una ceramida fosfocolina. Es neutro a pH fisiologico.
Sintesis de esfingomielina
Transferencia del grupo fosfocolina de la CDP-colina al OH del C1 de la ceramida por la
CDP-colina:ceramida colinafosfotransferasa.
Esfingolipidos que contienen carbohidratos
Las clases principales son los cerebrosidos, sulfatidos, globosidos y gangliosidos. La cabeza
polar esta unida a la esfingosina via union glicosidica de un azucar.
Cerebrosidos: son monohexosidos de ceramida. Los mas comunes son el galactocerebrosido y el
glucocerebrosido. Se le llama cerebrosido, a menos que se especifique, al galactocerebrosido. Se
encuentran en su mayor parte en cerebro. Se pueden acumular ante un deficiencia de la
galactocerebrosidasa lisosomal. No es un componente estructural de membranas. Es intermediario
de S' y D' de glicoesfingolipidos mas complejos.
Se S' a partir ceramida + UDP-glucosa o UDP-galactosa, respectivamente, mediante enzimas
asociadas al RE.
Sulfatidos: Son esteres sufurico de los galactocerebrosidos. Se S' a partir de galactocerebrosido y
sufato activado o PAPS por la sufotransferasa microsomal.
Globosidos: Cerebrosidos con dos o mas residuos de azucar. Ej: ceramida trihexosido, cuyo residuo
galactosa tiene configuracion anomerica alfa.
Gangliosidos: Son una clase de glicoesfingolipidos que tienen acido sialico y estan concentrados en
celulas ganglionares de SNC.
Casi todos se originan de la glucosilceramida, y se cree que son receptores agentes toxicos
como la toxina del tetanos y de ciertos virus, como el de la influenza.
Esfingolipidosis: via catabolica y enfermedades relacionada a su almacenamiento
Los esfingolipidos se D' en lisosomas de celulas fagociticas, pricipalmente en higado, bazo y
medula osea. Caracteristicas del proceso catabolico:
• Ocurre dentro del lisosoma
• Las enzimas son hidrolazas de naturaleza glicoproteica, generalmente unidas a la membrana
del lisosoma
• El pH optimo es 3,5-5,5
Cuando la actividad de una enzima se reduce por error genetico, el sustrato de la enzima deficiente
o faltante se acumula y se deposita dentro de los lisosomas del tejido responsable del catabolismo
lipidico. Estas enfermedades se llaman esfingolipidosis y se caracterizan por:
1. Se acumula solo un esfingolipido en los organos involucrados
2. La velocidad de S' del lipido que se almacena es normal
3. Una enzima catabolica falta en cada uno de estos desordenes
4. La extension de la deficiencia enzimatica es la misma en todos los tejidos
Se puede diagnosticar mediante una biopsia del organo involucrado.
Prostaglandinas (pg) y tromboxanos (tx)
Las Pg son capaces de promover la contraccion de musculo intestina y uterino y la
disminucion de la presion sanguinea. Son S' y liberados inmediatamente (no se almacenan) por casi
todas las celulas (exepto eritrocitos). Derivan del acido prostanoico de 20C y estructura ciclica. Las
PG difieren entre si por la ubicación de sus dobles enlaces y grupos OH y cetona de su nucleo
ciclopentano. Las tres clases de PG primarias son A, E y F. El subindice (1,2,3) indica el numero de
dobles enlaces en las cadenas laterales ej: PGE2. El subindice alfa indica la configuracion del grupo
OH del C9 (hacia abajo).
El precursor mas importante de las PG es el acido linolenico (esencial), los demas son los
AG poliinsaturados de 20C. El dihomo-gama-linoleico es precursor de PGE1 y PGF1 alfa; el acido
araquidonico de la PGE2 y PGF2 alfa (estas son las principales PG en el hombre); y el acido
eicosopentaenoico precursor de la PGE3 y PGF3 alfa.
El complejo prostaglandina sintetasa cataliza la ciclizacion oxidativa de los AG
poliinsaturados. El acido araquidonico proviene de la accion de la fosfolipasa A2 sobre fosfolipidos
de membrana. ESTE PASO REGULA LA S' DE PG, ya que ciertos agentes estimulan la actividad
de las fosfolipasa A2.
• El primer paso es la ciclizacion del acido araquidonico por la cicloxigenasa microsomal
formando PGG2 y necesita 2 moleculas de oxigeno.
• El PGG2 se convierte en PGH2 por una peroxidasa dependiente de glutation reducido.
El resto de la S' se desconose. La ciclizacion de los AG poliinsaturados se da en las membranas del
RE.
La formacion de PG primarias D, E y F y de Tx (prostaciclinas, PGI2) se da por enzimas
especificas que varian dependiendo el tipo celular. Las PG tienen vida media muy corta.
La enzima microsomal tromboxano A sintasa es abundante en pulmon y plaquetas, convierte
el endoperoxido H2 a TXA2 que tiene vida media de 1 minuto y se transforma en TXB2 que es
inactivo.
Inhibidores de la ciclooxigenasa:
Drogas que afectan el metabolismo de las PG:
− Agentes antiinflamatorios no esteroides, como la aspirina (AAS), indometacina y
fenilbutazona que bloquean la ciclooxigenasa por inhibicion irreversible.
− Esteroides como la hidrocortisona, prednisona y betametasona bloquean la liberacion de
acido araquidonico por la fosfolipasa A2.
EFECTOS FISIOLOGICOS:
Inflamacion: Son mediadores naturales de la inflamacion, cuyo tratamiento se suele tratar con
corticoesteroides que inhiben la S' de PG.
Dolor y fiebre: PGE2 aumenta intesidad y dolor. La aspirina, droga antipiretica, inhibe la
ciclooxigenasa.
Reproduccion: PGE2 y PGF2 se usan para inducir partos y abortos.
Secrecion gastrica y ulcera peptica: PG sinteticas inhiben secrecion acida por inhibicion de la
formacion de AMPc en celulas de la mucosa gastrica.
Regulacion de la presion sanguinea: Controlarian el tono de los vasos. Las vasodilatantes E, A y I2
bajan la presion sistemica, aumentan el flujo local y disminuyen la resistencia periferica.
Agregacion plaquetaria y trombosis: PGI2 inhibe agregacion, mientras que la E2 y TXA2
promueven este proceso. El TXA2 se forma en las plaquetas.
La lipooxigenasa y acidos oxi-eicosatetraenoicos
La lipooxigensa oxigena al acido araquidonico por adicion de grupos hidroperoxidos
formando HPETEs (acidos hidroperoxidoeicosatetraenoicos).
Los leucotrienos derivan del precursor inestable 5-HPETE que forma un epoxido llamato
leucotrieno A4 (LTA4), a partir del cual se forman LT B4, C4, D4 y E4.
El 5-HETE y LT B4 estan involucrados en la regulacion de la funcion neutrofila y
eosinofila. Los LTC4 y D4 son agentes humorales que producen la contraccion del musculo liso,
constriccion de vias aereas e intestino y producen cambios en la permeabilidad capilar (edema).
Los compuestos que comprende el camino de la lipooxigenasa son potentes mediadores de
procesos involucrados en la alergia e inflamacion. Al unirse el anticuerpo IgE a la superficie de los
mastocitos, estos liberan sustancias entre las cuales estan los leucotrienos.
TP 18 radiocompetencia proteica.doc
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