MAFIA TRANSCRIPTORA BQ
Profesor: Soledad Bollo
Autor: RocioRocío Romero Jiménez
Absorción
FARMACODINAMIA
DIAZ – LAS HERAS – PINTO – REYES – RIVERA – RIVERA – ROMERO
TRANSCRIPCIONES DE CÁTEDRAS
SEMESTRE OTOÑO 2012
1
Absorción | Profesora: Soledad Bollo
Absorción
FARMACODINAMIA
I. INTRODUCCIÓN
Es el proceso de circulación del fármaco inalterado desde el sitio de administración a la circulación
sistémica. La absorción permite determinar si el fármaco logra llegar a la circulación.
Siempre existe una correlación entre la concentración plasmática de un fármaco (indica si el fármaco
es activo) y la respuesta terapéutica (sitio de acción) y por lo tanto, la absorción también puede
definirse como el proceso de circulación del fármaco inalterado desde el sitio de administración para
el sitio de medición, es decir, el plasma.
La farmacología define en una curva la concentración
plasmática relacionada con el efecto y el tiempo (cinética
del medicamento que permanece en la sangre o en el
organismo). Hay un proceso de concentración
dependiendo de la vía de administración, por ejemplo si es
intravenoso comienza 100% en el plasma y tiene un
decaimiento, si hay proceso de absorción en que el
fármaco llegue al cuerpo y luego a la circulación, pero lo
que importa en que llegue un mínimo de fármaco a
circulación que asegure efectos farmacológicos, pero que
no supere los efectos tóxicos del Fármaco. Lo importante
es definir bien esta concentración ya que puede ser que
haya una concentración alta del fármaco que no produzca
mejor efecto, pero si llegue a los límites de toxicidad.
En los procesos de absorción, no solo importa cuanto
fármaco se esta ingresando al organismo sino que la
cinética del fármaco también es importante. Esto porque,
si tenemos una concentración mínima efectiva y el
fármaco sufre una absorción rápida, hace que
alcancemos o superemos esa concentración, haciendo
que se permanezca en una concentración efectiva por un
tiempo. ¿Qué pasa si esos procesos de absorción son
lentos o no están favorecidos? ¿Y la vía de administración
no es buena o el efecto primer paso es muy grande?, se
va a tener una concentración plasmática con una cinética
lenta que no alcanza el mínimo, o sea, que no permite
conseguir la concentración efectiva terapéutica. Por lo
tanto, hay que hacer un cambio, la formulación de esa
vía de administración o ese proceso de absorción esta siendo dificultado, por lo tanto, hay que
intervenir de algún punto de vista, y para eso hay que conocer el proceso de absorción y de ahí
mejorarlo.
Hay distintas consideraciones en el proceso de absorción: desde el individuo, sus vías de
administración y las características morfológicas y pH de estas. Por ejemplo: las características del
2
Absorción | Profesor: Soledad Bollo
estómago, intestino y duodeno a nivel morfológico y
de pH no son las mismas. Las moléculas
administradas por lo general son heterociclos (con
funciones ácidas o básicas), al haber distintos pH en
estos compartimentos, generan distintas ionizaciones
en estas moléculas, pudiendo estar el mismo
fármaco, a pH 1 en el estómago y a pH 7 en el
intestino. Esto cambia completamente los procesos
de difusión.
Entonces, el objetivo es tener al fármaco donde debe producir el efecto, pero en un primer momento
se debe llevar al plasma y luego de debe
estudiar su distribución (que le pasa al fármaco
en el plasma).
La primera barrera a superar es la plasmática a
partir de donde se coloque el fármaco. Se
depende de factores como: la penetración a
través del tracto gastrointestinal (GI), barrera
hematoencefálica, barrera placentaria, o si se
quiere que el fármaco solo actúe en la piel o a
través de ella pase a la circulación. También se
debe conocer la fisiología GI (ver cuadro a la
derecha). Por lo tanto, es necesario conocer las
características, funciones y patologías de esos
lugares en donde debe pasar el medicamento.
En esta clase lo que más se estudiará será el
tracto GI.
II. TRACTO GASTROINTESTINAL (GI)
a) Penetración de los fármacos a través de
tracto GI
El tracto GI esta constituido por órganos
independientes. Se encarga de cortar las
macromoléculas y obtener los nutrientes necesarios
para el organismo. Las fármacos administrados son
macromoléculas más pequeñas que no sufren el
proceso de hidrolisis para evitar se degradadas por
la acidez del estómago o por acción enzimática, y
posteriormente son absorbidas como los nutrientes.
DIAZ – LAS HERAS – PINTO – REYES – RIVERA – RIVERA – ROMERO
TRANSCRIPCIONES DE CÁTEDRAS
SEMESTRE OTOÑO 2012
3
Absorción | Profesora: Soledad Bollo
La barrera tracto GI separa el lumen del
estómago y el intestino de la circulación
sistémica y está compuesta de lípidos,
proteínas y polisacáridos. La mucosa
tracto GI es una membrana
semipermeable a través del cual los
diversos nutrientes como los
carbohidratos, aminoácidos, vitaminas y
sustancias extrañas se transportan y se
absorbe en la sangre por diferentes
mecanismos como:
1. Difusión Pasiva
2. Transporte por poros
3. Transporte Facilitatdo
4. Transporte Activo
5. Pinocitosis
b) Difusión pasiva:
La más favorecida es la distribución pasiva (de
más concentración a menos concentración,
siempre que la fisicoquímica favorezca a la
molécula. En el tracto GI la mayor difusión, tanto
en el estómago como en el intestino, es por
difusión pasiva. Por lo tanto, la velocidad de
difusión será proporcional al gradiente de
concentración en la membrana. Se supone una
dosis inicial, no hay fármaco en el organismo y
por lo tanto, la difusión esta facilitada. El
torrente sanguíneo lo saca del sitio de absorción
y lo retira del lugar inicial de administración por
lo que se sigue favoreciendo la circulación.
Cuando el fármaco se distribuye en toda la
sangre, ahí se equilibran las concentraciones del
fármaco en el sitio de absorción y el otro lado de
la membrana. Lo ideal es buscar este tipo de
absorción.
El Coeficiente de absorción del fármaco:
relacionado con su liposolubilidad y su peso
molecular (que no sea excesivamente grande no
mayor a 600 Da).
Polaridad y tamaño, a mayor liposolubilidad
mayor velocidad de difusión. En el hígado la
moléculas muy liposolubles son
biotransformadas muy rápidamente para
hacerlas más hidrosolubles para sacarlas de ese
4
Absorción | Profesor: Soledad Bollo
compartimento. Por lo tanto, la cantidad de molécula en la sangre no necesariamente será óptima.
Para la absorción la liposolubilidad será un buen factor, pero en el contexto general.
En cuanto a la permeabilidad, las moléculas más pequeñas serán más permeables. Los compuestos
polares y de gran tamaño son menos permeables, y por lo general, necesitan un transporte que
requiera de energía.
c) Transporte a través de los poros
Depende de la separación de las células,
espacios intracelulares o poros de las
células. Los poros tienen un corte de bajo
PM alrededor de 100 Da, muy bajo tamaño
para el general de los fármacos. Por lo
general son heterociclos, entonces por
tamaño, no es tan real el transporte de
fármacos a través de poro. Este no es uno
de los transportes mas empleados.
d) Difusión facilitada
Es para iones y sustancias disueltas en agua.
e) Transporte activo
El transporte activo permite la absorción de fármaco a nivel GI o el acceso de éste al SNC. El estudio
de los transportadores es cada vez más importante, por lo tanto a La molécula farmacológicamente
DIAZ – LAS HERAS – PINTO – REYES – RIVERA – RIVERA – ROMERO
TRANSCRIPCIONES DE CÁTEDRAS
SEMESTRE OTOÑO 2012
5
Absorción | Profesora: Soledad Bollo
activa (farmacóforo) se le adosa otra molécula que es reconocida por los transportadores del
organismo, el transportador lo reconoce y lo lleva al otro lado de la membrana. Es un proceso más
eficiente y directo que intentar con la difusión pasiva.
Este sistema además es saturable y es inhibible. Al inhibir los transportadores de eflujo (sacan a la
molécula en contra de la gradiente). Se ha visto que los procesos de absorción se ven desfavorecidos
por el transporte de eflujo ya que los fármacos se vuelven sustrato de este sistema. Entonces al
inhibir este transporte podemos trabajar por difusión pasiva ya que se usa el transporte, pero luego
se inhibe para evitar efectos adversos.
f) Pinocitosis
g) Fisiología GI
En el tracto GI ocurren los principales proceso de
absorción. En el intestino el pH se mantiene en
neutralidad. En el estómago el pH es ácido. En el
esófago solo pasan los fármacos y no hay tiempo
de absorción de las moléculas. En la boca, en la vía
sublingual hay absorción rápida. En el estómago
hay 30 a 40 min para absorber el fármaco, por lo
tanto, la solución del fármaco debe der de
disolución rápida; el área es pequeña y la irrigación
es buena. El duodeno e intestino delgado es el
principal lugar de absorción del fármaco, dado que
el área es grande, hay alrededor de 3 horas de
absorción. En intestino
delgado tiene una gran
superficie de absorción
(0,33 m
2
como tubo y con
pliegue alcanza 1 m
2
y con
el área de los pliegues,
vellos y microvellosidades
llegan do a 200m
2
de
absorción en el intestino),
el movimiento peristáltico
es lento, en definitiva una
zona de alta permeabilidad.
6
Absorción | Profesor: Soledad Bollo
h) Influencia del pKa del fármaco y el pH del GI sobre la absorción de fármacos
Si la molécula es ácida o básica
estará ionizada o no ionizada.
No ionizado ionizado
R-COO
-
H
+
RCOO
-
+ H
+
RNH
2
H
+
RNH
2
+ H
+
ionizado no ionizado
pka: valor de pH en donde la
reacción ácido base esta en
equilibrio.
Si en el intestino hay un pKa sobre 8
(lo normal del intestino es 7) los
ácidos estarán protonadas pero neutros y las bases, están protonadas pero cargadas. Entonces para
pH bajo el pKa de la molécula, si es ácido tenemos una molécula neutra y si es base tendremos una
molécula ionizada. Así, dependiendo de la función orgánica que se este protonando la molécula
quedara con carga o no.
Loas ácidos débiles con pKa mayor de 8, a todos los pH del tracto GI, la molécula no estará ionizada y
se absorberá en todo el tracto GI por difusión pasiva (si la molécula esta ionizada, la difusión
facilitada no estará favorecida). Para ver que pasa en cada caso, ver la tabla de la parte superior
derecha.
Es fundamental conocer la molécula, sus
posibilidades de ionizarse y ver si se absorbe o no
en el GI, y de ser así como debe modificarse la
molécula, para ser absorbida.
En la imagen de la derecha se ve la variación del
pH de adultos sanos después de ingerir comida. El
pH en el estómago en condiciones de ayuno, es
alrededor de 1 o 2 y después de comida ese pH
llega a 4,9, por lo tanto, se podría jugar con la
absorción en el GI con una molécula administrada
después de comida, dado que ahí cambian las
ionizaciones.
En el intestino tiende a caer el pH pero no es tan drástico.
Si el pH es igual al pKa hay 50% de cada especie, dos
moléculas distintas, que pueden afectar o favorecer la
absorción dependiendo de la velocidad de absorción
que se quiera para el fármaco.
i) Flujo sanguíneo
El flujo sanguíneo aumenta la gradiente de
concentración, permite que se favorezca el flujo del
DIAZ – LAS HERAS – PINTO – REYES – RIVERA – RIVERA – ROMERO
TRANSCRIPCIONES DE CÁTEDRAS
SEMESTRE OTOÑO 2012
7
Absorción | Profesora: Soledad Bollo
fármaco (importante para moléculas liposolubles, no así para las polares en donde el flujo no es
relevante).
j) Vaciamiento gástrico:
Proceso por el cual los alimentos salen hacia el
duodeno. Es importante el vaciamiento para la
absorción, por ejemplo cuando se necesita
rápido inicio de acción, como en el caso de los
sedantes o para cuando se quiere que la
disolución ocurra en el intestino, para
medicamentos recubiertos entéricos (para
moléculas irritantes o inestables en el
estomago).
Se sabe que el vaciamiento gástrico es un
factor importante para la absorción de los
medicamentos.
Hay alimentos que facilitan la disolución del fármaco, tal es el caso
de los alimentos grasos.
En la imagen de la derecha se ve el resultado de un estudio en donde
relaciona el peak de paracetamol en el plasma en función del tiempo
del vaciamiento gástrico. Cuando el vaciamiento gástrico fue rápido,
la concentración plasmática fue muy alta, y cuando el vaciamiento
gástrico fue muy lento, el peak disminuyó a la mitad del peak
original.
En el caso del propanolol se estudió, la absorción y decaimiento en
condiciones de alimento e inanición. Tener el estómago vacío
perjudica la concentración plasmática que se alcanza. Esto indica
que cada fármaco tiene un perfil farmacocinética particular y no se
puede generalizar su comportamiento.
k) Factores que afectan el vaciamiento gástrico
La velocidad del vaciamiento
gástrico disminuye a medida que
aumenta las grasas.
La temperatura de la comida
aumenta el vaciamiento gástrico.
El volumen inicial de alimento
aumenta el vaciamiento gástrico
pero luego lo disminuye.
8
Absorción | Profesor: Soledad Bollo
l) Enfermedades
Falla cardiaca congestiva disminuye el flujo sanguíneo a la tracto GI, el pH altera las
indicaciones geográficas, las secreciones y la flora microbiana (los alimentos pasan
directo a excreción). Todo esto altera el vaciamiento gástrico.
Cirrosis influye en la biodisponibilidad principalmente de fármacos que sufren efecto
primer paso. Por ejemplo: Propranolol.
Infecciones del tracto GI como: el cólera y la intoxicación alimentaria también dan lugar a
mala absorción, porque el tránsito es muy rápido.
III. PENETRACIÓN DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE LA PIEL
a) Composición de la piel
La piel está compuesta por tres niveles:
la epidermis, que proporciona impermeabilidad y sirve como una barrera a la infección;
la dermis , que sirve como una ubicación de los apéndices de la piel; y
La hipodermis (capa subcutanea adiposa), contiene casi el 50% de la grasa corporal. Esto
permite la absorción sistémica de fármaco, principalmente fármacos liposolubles. Ahora si
se quiere que el medicamento se distribuya lentamente se deben hacer modificaciones para
que se retenga en esta zona.
El estrato córneo es la capa más externa de la epidermis y se compone principalmente de
células muertas queratinizadas (falta de oxígeno y nutrientes). La córnea debe estar intacta
para que se distribuya el medicamento.
Tiene un espesor de entre 10 a 40 micras.
La dermis es la capa de piel debajo de la epidermis. Contiene los folículos pilosos, glándulas
sudoríparas, las glándulas sebáceas, glándulas apocrinas, vasos linfáticos y los vasos
sanguíneos.
Hipodermis ‐ Su propósito es unir la piel al hueso y músculo, así como suministro de los vasos
sanguíneos y nervios. Los principales tipos de células son los fibroblastos, los macrófagos y
los adipocitos (contiene un 50% de la grasa corporal).
b) Vías de penetración
A través de la región folicular
A través de los conductos del sudor
A través de estrato córneo intacto
DIAZ – LAS HERAS – PINTO – REYES – RIVERA – RIVERA – ROMERO
TRANSCRIPCIONES DE CÁTEDRAS
SEMESTRE OTOÑO 2012
9
Absorción | Profesora: Soledad Bollo
c) Factores importantes en la permeabilidad de la piel
El espesor de la capa de piel:(La más gruesa en las palmas y las plantas, más finas y en la
Cara).
Estado de la piel: la permeabilidad de la piel se ve afectada por una enfermedad, la edad, o
una lesión.
Temperatura: la permeabilidad se incrementa con la temperatura. Un ejemplo es la
penicilina inyectable intravenosa, la cual debe ponerse algo caliente para que difunda el
líquido inyectado.
Estado de Hidratación. A falta de un medio de transporte la distribución del fármaco se
dificulta.
d) Criterios para mejorar la penetración en la piel
Iontoforesis
Sonoforesis
Magnetoforesis
e) Penetración a través de la membrana de mucosa de la nariz, garganta, tráquea, cavidad
bucal, los pulmones, vaginal y rectal
La barrera para la absorción del fármaco es la membrana endotelial capilar que es lipídica y
consta de los poros.
Así, los fármacos lipofílicos pueden penetrar fácilmente por difusión y pequeñas moléculas
de fármaco puede penetrar por el transporte de los poros.
IV. ABSORCIÓN; FACTORES FÍSICOS Y FISICOQUÍMICOS DEL FÁRMACO
Los factores físicos son importantes ´para la tecnología farmacéutica.
a) Tamaño de partícula
Tamaño de partículas pequeño, mayor
área superficial, por lo tanto, mayor
será la velocidad de disolución, ya que
la disolución tiene lugar en la superficie
del soluto (Fármaco). (Ver imagen de la
derecha un cubo esta compuesto por
muchos cubos más pequeños, un
medicamento se compone de muchas
partículas más pequeñas).
Este punto es importante (tamaño de
partículas) para los medicamentos que
tienen una solubilidad acuosa media, en
este caso se debe disminuir aun más el
tamaño de la molécula es decir llegar a
la nanoparticulación. Para que se inicie
el proceso de absorción se debe tener el fármaco disuelto.
10
Absorción | Profesor: Soledad Bollo
La absorción de tales fármacos se puede aumentar mediante el cambio del tamaño de
partícula por micronización. ej. Griseofulvina, activo por vía intravenosa, pero no es eficaz
cuando se administra por vía oral.
Para fármaco ligeramente solubles se agregan agentes de desintegración y agentes
tensioactivos. ej. La biodisponibilidad de fenacetina se incrementa tween80.
Micronización también reduce la dosis de algunos fármacos ej. la dosis de griseofulvina se
reduce a la mitad, mientras que la dosis de espironolactona se reduce 20 veces.
Fármaco ligeramente soluble (esto no es aleatorio sino que está estandarizado): significa que
el fármaco que se disuelve en agua, concretamente a 20ºC, a razón de 5 mg/ml o menos y
que es insuficientemente absorbido en el tracto GI cuando es administrado como una
formulación sólida convencional.
Un menor tamaño de partícula no es siempre es útil Ej. La micronización de la Aspirina,
fenobarbital, genera menor área superficial efectiva y, por lo tanto, una menor tasa de
disolución razones:
- En su superficie, fármacos hidrofóbicos absorben aire, en su estructura cristalina, y lo que
reduce su humectabilidad, o la mojabilidad que tiene el soluto con respecto al solvente, si el
solvente no entra en contacto con el soluto, no lo puede disolver.
- Partículas con un tamaño inferior a 0,1 micras se reagregan para formar partículas grandes.
- Partículas con un tamaño micrométrico se pueden cargar eléctricamente lo que previene el
contacto con los agentes humectantes(se repelen).
La reducción del tamaño y el concomitante aumento de la superficie y la velocidad de
disolución no siempre es útil. Ej. penicilina G y eritromicina. Estos fármacos son inestables y
se degradan rápidamente en la solución. La reducción en tamaño de las partículas de
nitrofurantoína y piroxicam aumentar la irritación gástrica. Estos problemas pueden
superarse mediante microencapsulación (para evitar que pasen por el estómago).
b) Forma cristalina
Una sustancia puede existir ya sea en una forma cristalina o amorfa (estas dos formas
pueden existir para un mismo tipo de molécula).
Cuando existe en más de una forma cristalina, las formas diferentes se denominan
polimorfos y los fenómenos como polimorfismo.
Dos tipos de polimorfismo:
- Polimorfo enantiotrópico ej. Azufre
- Polimorfo monotrópico ej. estearatos de glicerol
Polimorfos tienen la misma estructura química pero diferentes propiedades físicas tales
como solubilidad, densidad, dureza. ej. Cloramfenicol tiene varias formas cristalinas, y
cuando se administra por vía oral como una suspensión, se encontró que la concentración
del fármaco en el cuerpo era dependiente sobre el porcentaje de polimorfo β en la
suspensión. Esta forma es más soluble y se absorbe mejor. Los estudios de biodisponibilidad
DIAZ – LAS HERAS – PINTO – REYES – RIVERA – RIVERA – ROMERO
TRANSCRIPCIONES DE CÁTEDRAS
SEMESTRE OTOÑO 2012
11
Absorción | Profesora: Soledad Bollo
quieren demostrar la bioequivalencia y para eso los análisis de estructura cristalina,
principalmente por rayos X, es muy importante.
Una de la formas polimórficas es más estable que las otras.
Tal forma estable que tiene estado de baja energía y alto punto de fusión y por lo menos
solubilidad acuosa.
Los restantes polimorfos se denominan formas metaestables y tienen estados de alta
energía, bajo punto de fusión y alta solubilidad acuosa.
Alrededor del 40% de todos los compuestos orgánicos presentan polimorfismos.
Algunos fármacos existen en forma amorfa, es decir, no tienen estructura cristalina interna.
Estos fármacos tienen los estados de alta energía que los cristales por lo tanto tienen una
mayor solubilidad en agua. Ej. Novobiocina, acetato de cortisona.
c) Solvatos e hidratos
Se llama solvatos cuando la molécula se genera con disolventes e hidratos cuando el solvente es
agua.
El sólido cristalino puede retener moléculas de disolvente por absorción, pasando a formar
parte integrante del cristal.
La formación de hidratos (disolvente agua) o solvatos (en otro disolvente) se conoce como
pseudopolimorfismo, afectando a las propiedades del sólido de forma similar al
polimorfismo. Ej. Forma anhidra de la cafeína y la teofilina se disuelven más rápidamente
que forma hidratada de estos fármacos.
Solvato de fármacos con disolvente orgánicos se pueden disolver mas rápidamente en agua
que la forma no solvatada. Ej. Fluorocortisone.
d) Complejación
Esta propiedad puede influir en la concentración de fármaco eficaz en los fluidos GI. La
complejación de drogas y fluidos GI puede alterar la velocidad y el grado de absorción, por
ejemplo. La mucina intestinal forma complejos con estreptomicina y Dihidro estreptomicina.
En algunos casos, los fármacos poco solubles en agua pueden ser administrados en forma de
complejos solubles en agua. Por ejemplo. La hidroquinona con digoxina.
e) Adsorción
Es un fenómeno físico y superficial donde las moléculas de fármaco se mantiene en la
superficie de una substancia inerte por interacciones de Van Der Wall ej. Carbón vegetal
utilizado como un antídoto, o si es co‐administrado con promazina, reduce la velocidad y el
grado de absorción. La colestiramina reduce la absorción de la warfarina.
12
Absorción | Profesor: Soledad Bollo
f) Estabilidad química e hidrólisis en tracto GI
Los fármacos sufren diversas reacciones debido al amplio espectro de pH y la actividad
enzimática de fluido gastrointestinal. Principalmente la hidrólisis ácida y enzimática. Ej. T½ de
Penicillin G = 1 min at pH 1 T½ de Penicillin G = 9 min at pH2. Eritromicina y sus esteres son
inestables en fluidos gástricos (T½ < 2 min.)
g) Formación de sales
Sales de Na o K con ácidos débiles se disuelven mas rápidamente que el acido libre.
Sal sódica de Novobiocina mejora la biodisponibilidad.
Otras sales tienen baja solubilidad y velocidad de disolución.
Sales de Al de ácidos débiles y los pamoato de bases débiles.
h) Presencia de surfactante
El uso de un agente humectante y agente solubilizante mejorar la velocidad de disolución y
absorción de fármacos. Ex. Tween 80
incrementa la velocidad y extensión de la
absorción de fenacetina.
i) Disolución
La desintegración es la formación de
gránulos dispersos de una forma de
dosificación sólida intacta mientras que la
disolución es la formación de moléculas de
fármaco solvatados de la droga.
Todos estos procesos y modificaciones debe pasar el
fármaco para poder llegar a la circulación sistémica.
V. FACTORES FISICOQUÍMICOS
a) Teoría de partición por ph. (brodie) :
Para que un fármaco cruce la membrana debe ser soluble en el material lipídico de la membrana y
también tiene que ser soluble en la fase acuosa para poder salir de ella. Muchos fármacos tienen
características polares y no polares o son ácidos o bases débiles. Para los fármacos que son ácidos o
bases débiles el pKa del fármaco y el pH del fluido del tracto gastrointestinal y el pH de la corriente
de la sangre controlan la solubilidad del fármaco y por lo tanto la tasa de absorción a través de las
membranas, que recubre el tracto gastrointestinal. Brodie et al. (en 1957) propuso al teoría de
partición por pH para explicar la influencia de pH TGI y el pKa del fármaco sobre el alcance de la
transferencia del fármaco o su absorción. Brodie razonó que cuando un fármaco se ioniza no será
capaz de atravesar la membrana lipídica, y sólo cuando no está ionizados tiene una mayor solubilidad
en lípidos.
DIAZ – LAS HERAS – PINTO – REYES – RIVERA – RIVERA – ROMERO
TRANSCRIPCIONES DE CÁTEDRAS
SEMESTRE OTOÑO 2012
13
Absorción | Profesora: Soledad Bollo
Para fármacos de mas de >100 daltons de PM el
transporte por difusión pasiva dependerá de:
pKa del fármaco
pH en el sitio de absorción
Liposolubilidad K o/w
La mayoría de los fármacos son ácidos débiles o bases
débiles cuyo grado de ionización es dependen del pH
de fluido biológico. Varios profármacos se han
desarrollado haciéndolos solubles en lípidos para
superar la mala absorción oral de los compuestos
farmacológicamente activo.
La molécula ionizada (desde el estómago al plasma) permanece retenida en el plasma y puede ser
transportado a circulación sistémica.
b) Determinación de la lipofilicidad de un fármaco
Partición líquido / líquido: partición octanol/agua. A mayor LogP hay mas fármaco en
octanol/agua, es decir, más liposolubilidad del fármaco. Al variar el pH se puede cambiar la
distribución del fármaco. Entonces para determinar LogP se necesitan los dos disolventes,
llegar a la condición de equilibrio y determinar analíticamente los constituyentes de las dos
fases. Se emplea HPLC, a más liposoluble quedará retenido en la fase sólida.
Partición líquido / sólido:
14
Absorción | Profesor: Soledad Bollo
Cálculos computacionales:
- Métodos de Fragmentación: considera la contribución de cada átomo, grupo funcional o
fragmento contenido en la molécula. Presentan problemas en incorporar las contribuciones
eléctricas y de resonancia y presenta una subestimación de los puentes de hidrógeno e
ionizaciones. Por lo tanto los logP calculados generalmente son mayores que los
experimentales Clog P, Chemicalc, SMILOGP, XLOGP, ACD/LogP, f‐SYBYL, KlogP, y ACD/ILAB
Log D.
- Métodos de Molécula entera: incluyen las interacciones electrónicas, contribuciones por
resonancia y estructura 3D. CLIP, HINT, MLOGP, VLOGP, BLOGP, QLOGP, y Sci‐LogP ULTRA.
c) Sistema de clasificación Bioinformática
No es lo mismo lipofilia o hidrofobicidad porque su permeabilidad es distinta en la membrana.
02 ABSORCIÓN DE FÁRMACOS.pdf
Estamos procesando este archivo...
Lamentablemente la previsualización de este archivo no está disponible. De todas maneras puedes descargarlo y ver si te es útil.
Descargar
Estamos procesando este archivo...
Lamentablemente la previsualización de este archivo no está disponible. De todas maneras puedes descargarlo y ver si te es útil.